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1、常用的药物按其化学结构来分包括：水杨酸类、吡唑酮类、苯胺类以及其它抗炎有机酸类。阿司匹林是这类药物的代表，故又将这类药物称为阿司匹林类药物(aspirin-like drugs)。,【药理作用与机制】 尽管本类药物种类多，化学结构各不相同，但其作用机制相似，都有抑制前列腺素合成的作用。其总的作用包括： 一、解热作用 这类药物解热作用的特点为： 仅能降低发热病人的体温，而对正常体温几无影响。 作用机制：通过抑制前列腺素合成酶（环氧化酶）中枢PG合成，影响下丘脑体温调节中枢，使产热，散热体温,二、镇痛作用 解热镇痛药的镇痛作用不同于吗啡，它久用不成瘾，不抑制呼吸。 其特点是：对慢性钝痛（中等程度的
2、疼痛。如：神经痛、头痛、牙痛、关节痛、痛经等）有良效，对创伤性剧痛和内脏绞痛无效。 机制：抑制前列腺素合成酶（环氧化酶）PG合成,三、抗炎和抗风湿作用苯胺类除外 本类药物除苯胺类外均有较强的抗炎、抗风湿作用。它能使炎症时的红肿热痛症状减轻，明显控制风湿热、风湿性关节炎及类风湿性关节炎的症状。 机制：抑制前列腺素合成酶 （环氧化酶）,四、抑制血小板（pt）的聚集 阿司匹林的作用 机制：抑制血小板中的前列腺素合成酶（环氧化酶）TXA2抑制血小板（pt）的聚集,图-1 花生四烯酸代谢途径、主要代谢物的活性及药物作用环节 (PLA2-磷脂酶A2；NSAIDs-非甾体抗炎药；PAF-血小板活化因子；5-
3、HPETE-5-氢过氧化二十碳四烯酸；12-HETE-12-羟二十碳四烯酸；LX-脂氧素(Lipoxin)；HX-羟基环氧素(hepoxilin)；PGI2-前列腺素；PG-前列腺素；TXA2-血栓素A2；LT-白三烯),近来发现了环氧酶 (COX)的两种同工酶，简称COX-1与COX-2。 COX-1多参与血管紧张度的调节等一些生理反应，而COX-2则参与机体的炎症反应等病理过程。NSAIDs的解热镇痛抗炎作用可能与抑制COX-2有关；而抗血栓作用及多数不良反应则可能与抑制COX-1有关，不同药物对两种COX的选择性不同。而选择性COX-2抑制剂的研制提高了NSAIDs对胃的安全性。临床上还
4、将COX抑制药用于结肠癌和阿茨海默氏病的治疗，这表明COX抑制剂的作用机制可能不只局限于抑制PG系统。然而两种COX的各种作用尚未完全阐明，COX-2抑制剂对肾脏有无毒性尚有争论。,表1 COX-1与COX-2的特性比较,第二节 水杨酸类,水杨酸类（salicylates）药物包括阿司匹林和水杨酸钠（sodium salicylate）等，由于水杨酸本身刺激性强，仅作为抗真菌药和角质溶解药，而阿司匹林则应用广泛。,阿司匹林(aspirin)，又名乙酰水杨酸(acetylsalicylic acid)。 【体内过程】 阿司匹林口服吸收迅速。该药为弱有机酸，胃肠道pH的增高将促使其解离和减少吸收。
5、但临床上阿司匹林与碳酸氢钠并用，其吸收反而较快，刺激性也减轻，这是由于碱性环境促进酸性药物的溶解，以及加速胃排空，有利于它的吸收。阿司匹林本身与血浆蛋白结合较少，但水解后生成的水杨酸盐与血浆蛋白结合率可达80%90%。水杨酸盐主要经肝药酶代谢。当口服小剂量阿司匹林 (0.6g)时，其水解生成的水杨酸的量较少，按一级动力学消除，t1/2为23小时。但当较大剂量 (1g)时，由于水杨酸生成量大，肝脏代谢水杨酸的能力已达饱和，则按零级动力学消除，t1/2显著延长，甚至可达1530小时。临床上治疗风湿或类风湿性关节炎时，由于所需水杨酸的血药浓度较高，故用药剂量大，每日35克，且用药时间长，此时剂量稍有
6、增加就会引起稳态血药浓度的显著增加，导致严重的中毒反应。当水杨酸盐急性中毒时，可用碳酸氢钠碱化尿液，以加速水杨酸的排出，降低其血药浓度。,【药理作用与应用】 l.解热镇痛及抗炎抗风湿作用 阿司匹林的解热镇痛作用较强，常用剂量（0.5g）即有显著的解热镇痛作用，对感冒发热，增强散热过程，使发烧的体温将到正常，而对正常体温一般无明显影响。对轻、中度的体表疼痛尤其是炎性疼痛如头痛、牙痛、神经痛、月经痛和术后创口痛等有明显镇痛作用。阿司匹林的抗炎抗风湿作用也较强，急性风湿热患者用药后2448小时即可退热，关节红肿疼痛症状亦明显缓解。由于它的疗效迅速，确切，故可辅助风湿病的鉴别诊断。,2.抑制血小板聚集
7、，抗血栓形成 血小板产生的血栓素A2 (TXA2)是强大的血小板释放及聚集的诱导物，它可直接诱发血小板释放ADP，进一步加速血小板的聚集过程。阿司匹林可抑制TXA2的合成，影响血小板聚集 (图1) 。临床试验证明，小剂量 (4080mg)阿司匹林即可最大限度地抑制血小板聚集。阿司匹林在较大剂量 (0.3g)时也能抑制血管壁内PGI2合成酶的活性而减少PGI2的合成。PGI2是TXA2的生理对抗物，其合成减少可能促进凝血及血栓形成。小剂量阿司匹林即可显著减少TXA2水平而对PGI2的合成无明显影响。因此每天给予小剂量阿司匹林可防治血栓性疾病如冠状动脉硬化性疾病、心肌梗死和脑血栓形成，及手术后有静
8、脉血栓形成倾向的患者，能减少缺血性心脏病发作和复发的危险，也可使一过性脑缺血发作患者的中风发生率和病死率降低。,3.治疗胆道蛔虫病 po.阿司匹林可在体内分解成水杨酸和醋酸，并可自胆汁排出。由于蛔虫有“得酸则静”的习性，在酸性较强的胆道中能安静下来并退出胆道，同时，胆道酸化亦可使胆道平滑肌松弛，从而使阵发性胆绞痛缓解。再配伍使用驱虫药及泻下药，就可治疗胆道蛔虫病。 4.其它 较大剂量的阿司匹林能抑制尿酸在肾小管的重吸收，促进尿酸的排泄，故可治疗痛风。最近的研究表明，脑内COX-1过表达与老年性痴呆有关，每日服用阿司匹林100mg对老年性痴呆有阻遏作用。,【不良反应和注意事项】 l.胃肠道反应
9、表现为：恶心、呕吐、上腹不适及厌食等，较大量时也易引起胃溃疡、胃出血。胃肠反应是患者不易耐受的主要原因。 产生胃肠道反应的原因是由于药物： 刺激胃粘膜； 兴奋延脑催吐化学感受器； 抑制PG的合成，使胃酸分泌。 预防：饭后服药/同服抗酸药/服用肠溶阿司 匹林可减轻此反应。,2.凝血障碍 出血倾向多见。 产生的原因： 小剂量：抑制pt的聚集； 大剂量：拮抗vitK的作用，使Vit K依赖性 凝血因子的合成 3.水杨酸反应 阿司匹林剂量过大 (每日5g以上)可致中毒反应，表现为头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣，以及视力和听力减退等，总称为水杨酸反应，严重者可致过度换气、酸碱平衡障碍、高热、精神错乱、昏迷
10、，应立即停药，静脉滴注碳酸氢钠以碱化尿液，加速水杨酸盐从尿排出。,4.过敏反应 偶见皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿和过敏性休克。有些哮喘患者服用阿司匹林或某些解热镇痛药后可诱发支气管哮喘，称为“阿司匹林哮喘”。其发病机制尚不十分清楚，可能是阿司匹林类抑制环氧酶，而脂氧酶活性相对增高，使PG合成受阻，而致支气管强烈痉挛的白三烯类（LTs）合成增加，二者失去平衡，因而诱发哮喘。“阿司匹林哮喘”应用肾上腺素治疗无效，可试用PGE2或糖皮质激素。哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹患者禁用阿司匹林。,5.瑞氏综合征 (Reyes syndrome) 对患病毒性感染伴有发热的儿童和青年，服用阿司匹林有发生瑞氏综合征的
11、危险。此症虽少见，但可以致死。其表现为开始有短期发热等类似急性感染症状，继而惊厥、频繁呕吐、颅内压增高与昏迷等。可有一过性肝功能异常。病理检查发现有内脏组织脂肪变性、急性脑水肿等。可能与阿司匹林抑制体内干扰素的形成、机体抗病毒能力下降、肝细胞线粒体损伤、造成一系列代谢紊乱有关。故水痘或流行性感冒等病毒性感染者应慎用阿司匹林，可用对乙酰氨基酚等药代替。,阿司匹林赖氨酸盐 阿司匹林赖氨酸盐 (aspirin-dl-lysine)为阿司匹林与赖氨酸制成的复盐，0.9g相当于0.5g的阿司匹林。其水溶性大，可制成注射剂。不仅起效快，作用强，而且避免了口服给药对胃肠道的直接刺激。静脉注射同等剂量比阿司匹
12、林的镇痛效果强45倍，可用于镇痛和解热。本品肌内注射的生物利用度低于静脉注射给药。,水杨酸镁（magnesium salicylate） 水杨酸镁为水杨酸盐类化合物，通过抑制CNS和前列腺素的合成而起解热、镇痛、抗炎等作用。该药的作用与阿司匹林、水杨酸钠相似，但副作用少，尤其对胃肠道刺激小，长期服用不影响消化功能。因不含有钠离子，适用于伴有高血压或心衰的风湿病患者。同时，因本品对血小板聚集无显著影响，更适合于长期使用。,第三节 苯胺类 非那西丁和对乙酰氨基酚 苯胺类药物包括非那西丁(phenacetin)和对乙酰氨基酚(paracetamol)。对乙酰氨基酚是非那西丁的活性代谢产物，又称扑热息
13、痛。二者作用相似，但对乙酰氨基酚毒性显著低于非那西丁。,图2 非那西丁和对乙酰氨基酚的代谢产物,【药理作用与应用】 本类药物抑制CNS PG合成的作用强度与阿司匹林相似，但对外周PG合成的抑制作用很弱，因此解热镇痛作用较强而抗炎抗风湿作用很弱。用于感冒发热、神经痛、肌肉痛及对阿司匹林不能耐受或过敏的患者。非那西丁毒性较大，已不单独使用。 【不良反应与注意事项】 治疗量的对乙酰氨基酚不良反应较少。大剂量非那西丁可引起高铁血红蛋白血症，也可产生溶血性贫血。长期应用非那西丁可引起肾乳头坏死和间质性肾炎。对乙酰氨基酚过量急性中毒可致严重肝脏损害，有些病人长期服用可引起慢性肝损害。长期应用还能导致机体对
14、药物产生依赖性。 百乐来 将阿司匹林与扑热息痛的分子结构用一根化学键连接起来，即得“百乐来”。该药po进入体内后，通过酶的作用使这根键断裂，释放出阿司匹林和扑热息痛。从而发挥两者的疗效。,第四节 吡唑酮类,吡唑酮类包括氨基比林、安乃近、保泰松和羟布宗等。氨基比林和安乃近可引起致命的粒细胞减少和过敏反应，临床已不用，氨基比林仅作为某些解热镇痛药复方制剂的成分。,保泰松和羟布宗 保泰松 (phenylbutazone)又称布他唑立丁(butazolidin)，别名布他酮(butadion)。羟布宗(oxyphenbutazone)又称羟保泰松，为保泰松的活性代谢产物。 【体内过程】 保泰松口服吸收
15、快而完全，血浆蛋白结合率98%。可穿透滑膜，关节腔内药物浓度可达血药浓度的50%。保泰松主要由肝脏代谢，部分与葡萄糖醛酸结合，部分在其苯环烃化生成羟布宗，仍有显著的抗炎抗风湿活性。其侧链烃化物为-羟布宗，无解热镇痛活性，但有促进尿酸排泄的作用。保泰松及其代谢物由尿排出。由于血浆蛋白结合的保泰松可再缓慢地释出，故其消除缓慢，血浆t1/2长达5065小时。,【药理作用及应用】 保泰松通过抑制体内PG合成而发挥作用，抗炎抗风湿作用强而解热镇痛作用较弱。可用于风湿性和类风湿性关节炎及强直性脊柱炎，尤以急性进展期疗效较好。较大剂量可促进尿酸排出；可用于治疗急性痛风。由于本药的不良反应多且严重，故不作为抗
16、风湿的首选药。如需应用时，剂量不宜过大，疗程不宜过长。羟布宗的作用、用途及不良反应与保泰松相似，但无促进尿酸排出的作用，胃肠道反应也较轻。,第五节 其它抗炎有机酸类,吲哚美辛 吲哚美辛(indomethacin)又称消炎痛，为人工合成的吲哚衍生物。 【药理作用及应用】 吲哚美辛是最强的PG合成酶抑制剂，具有显著的抗炎抗风湿和解热镇痛作用。其抗急性风湿病及类风湿关节炎的疗效与保泰松相似。对强直性关节炎、骨关节炎和急性痛风性关节炎也有效。此外还可用于恶性肿瘤引起的发热及其它难以控制的发热。由于本药不良反应多且严重，仅用于其它药物疗效不显著的病例。,【不良反应与注意事项】 应用治疗量的吲哚美辛后约有
17、35%50%的患者发生不良反应，约20%患者因不能耐受而被迫停药。主要不良反应为： 1. 胃肠道反应：常见。包括恶心、呕吐、腹痛等。 2.中枢神经系统症状：发生率较高的有头痛、眩晕等。偶见精神失常。 3.可引起肝损害：如黄疸、转氨酶升高；抑制造血系统，可见粒细胞减少，血小板减少，偶发再生障碍性贫血。 4.过敏反应：如皮疹、哮喘等，也可发生“阿司匹林哮喘”。与阿司匹林有交叉过敏性，对阿司匹林过敏者不宜使用本品，与氨苯蝶啶合用可引起肾功能损害。 本药禁用于孕妇和儿童，以及哮喘、溃疡病、精神失常、癫痫、帕金森病和肾病等患者。,舒林酸(sulindac) 作用与应用均似吲哚美辛，作用强度约为后者的一半
18、。主要用于风湿性关节炎、骨关节炎，特点是作用较持久，不良反应较少。 萘普生(naproxen) 萘普生 是苯丙酸衍生物，具有较强的抗炎抗风湿和解热镇痛作用，适用于治疗风湿性和类风湿性关节炎、骨关节炎及急性痛风等。对三叉神经痛、头痛也有较好的疗效。胃肠道的不良反应较阿司匹林或保泰松轻，病人较易耐受。其它尚有眩晕、乏力，偶见过敏反应和黄疸，也可诱发哮喘。,布洛芬(ibuprofen, brufen) 布洛芬 又称异丁苯丙酸，为苯丙酸的衍生物。本药可缓慢透过滑膜腔，血药浓度降低后关节腔内仍能保持较高的浓度。该药易透过胎盘和进入乳汁中，血浆蛋白结合率99%，主要经肝脏代谢，代谢物自肾脏排出。 布洛芬有
19、较强的抗炎抗风湿及解热镇痛作用，其效力与阿司匹林相近。主要用于风湿性及类风湿性关节炎和骨关节炎，也可用于一般解热镇痛。 布洛芬的胃肠道反应较阿司匹林为轻，病人较易耐受。但长期服用仍应注意胃肠溃疡和出血。偶见头痛、眩晕和视力模糊。其它不良反应如抑制骨髓造血功能、肾毒性及过敏反应均较少见。孕妇、哺乳期妇女及哮喘患者禁用。,吡罗昔康和美洛昔康 吡罗昔康 (炎痛喜康，piroxicam，feldene)和美洛昔康(meloxicam)为同类药，属苯并噻嗪类的非甾体抗炎药。对PG合成酶有强大的抑制作用。适用于治疗风湿性及类风湿性关节炎、强直性脊柱炎及急性痛风等。 尼美舒利 尼美舒利(nimesulide
20、)是一新型的非甾体抗炎药，具有较高的选择性抑制COX-2作用，抗炎作用强而不良反应较小。,双氯芬酸钠 双氯芬酸钠的化学名为：邻-（2，6二氯苯胺基）苯乙酸钠，其缓释胶囊称诺福丁（novolten） 该药是一种新型非甾体类镇痛抗炎药。通过对环氧化酶和脂氧化酶的双重抑制作用以及调控细胞内外花生四烯酸含量，发挥强力镇痛、抗炎、抗风湿、解热的作用。副作用很小，偶可引起肝功能异常、白细胞减少。 双氯芬酸钠对环氧化酶异构体具有选择性抑制作用，对COX1（此酶在生理状态下对胃肠粘膜、肾功能、血凝机制具保护作用）的作用较弱，而对COX2（此酶在病理状态下产生炎症、疼痛介质）的作用较强，即：IC50 COX2/
21、COX1的比值在目前临床所用的非选择性非甾体类镇痛抗炎药中最高。,【解热镇痛药的配伍应用】 解热镇痛药常配成复方应用，以加强其解热镇痛效果，减少不良反应。复方中除含阿司匹林、对乙酰氨基酚、非那西丁或氨基比林外，还含有苯巴比妥或咖啡因，有的还含有缓解感冒症状的药物如扑尔敏、麻黄碱等。关于咖啡因能否增强解热镇痛药的效果，曾有争议，但经临床大规模对比观察证明，当咖啡因的剂量增加到5060mg时确有增解热镇痛药的作用。但据临床观察，某些复方并不优于单方。并且解热镇痛药复方中常含有非那西丁和氨基比林，久用前者可形成依赖性并损伤肾脏，后者可致粒细胞减少。故目前有推广单独使用阿司匹林或对乙酰氨基酚的趋势。
22、有报道指出，将对乙酰氨基酚与可待因组成氨酚待因片，每片含对乙酰氨基酚500mg、可待因8.4mg，经临床治疗验证，镇痛效果明显，用药3个月未见产生依赖性，可用于癌症止痛，每次12片，23次/日。,第六节 治疗类风湿性关节炎的药物,类风湿性关节炎为慢性进行性炎症，有滑膜、软骨及骨质的破坏，导致关节强直，在发病过程中，有免疫机制参与。NSAIDs对类风湿性关节炎有一定治疗作用，但只能改善症状，称为改善症状的抗风湿病药(symptom modifying antirheumatic drugs，SMARDs)。而另一些药物如金制剂、氯喹、青霉胺、柳氮磺吡啶和免疫抑制剂等对改变关节炎的病理过程有一定作
23、用，有的还可用来治疗其它慢性炎症性疾病，称之为改变病情的抗风湿病(disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs)。但这类药物能否停止关节炎症过程的进展仍有争议，故有人认为应称之为慢作用抗风湿药(slow acting antirheumatic drugs，SAARDs)。,金制剂 金制剂(gold compounds) 对治疗类风湿性关节炎的骨和关节损害有相当疗效，使关节肿胀减轻，类风湿因子浓度减低。其作用发生慢，最大作用需在用药34个月以后。多与NSAIDs并用，作用机制尚不清楚。 常用制剂有硫代马来酸金钠 (sodium aurumthioma
24、late)供肌内注射用，金诺芬 (auranofin)供口服。它们聚集于关节的滑膜组织以及网状内皮系统，停药后仍在组织中停留很长时间。主要由肾脏排出，t1/2约7天，宜间歇给药。 金制剂的不良反应主要为早期皮炎和粘膜损害、蛋白尿等，严重毒性有白细胞减少、血小板减少，以及肝炎、中枢和外周神经损害，这与体内药物蓄积浓度有关。如不发生严重毒性，金制剂可持续用药数年。 金制剂禁用于肾病、肝功能不全或有传染性肝炎病史、血液系病、孕妇和哺乳期妇女等。,青霉胺 青霉胺 (penicillamine) 药用右旋体，为金属解毒剂，用于治疗肝豆状核变性。它有明显的免疫抑制作用，已广泛用于类风湿性关节炎、硬皮病等自
25、身免疫性疾病。对大多数类风湿性关节炎有效。其抗风湿作用机制不清，可能它与铜的复合体起超氧化物歧化酶的作用，防止巨噬细胞产生氧自由基，减少细胞损害；也可能与其影响胶原的交联有关。 服用青霉胺约有40%患者发生不良反应，有厌食、恶心、呕吐 (常在继续用药后消失)，味觉减退 ，皮疹，蛋白尿，肌无力等。严重者为骨髓抑制，需停药。偶见血清转氨酶升高。孕妇大量用药可引起胎儿发育异常。,甲氨蝶呤 甲氨蝶呤 (methotrexate，MTX) 为叶酸拮抗剂。在20世纪50年代曾用于治疗类风湿性关节炎，但末得到广泛重视。近来重新确定其在抗风湿治疗中的地位。用小剂量脉冲疗法既无细胞毒作用，也无免疫抑制作用，确切
26、的作用机制尚待研究。目前一般认为是抗炎作用。由于本品见效快、服用方便、副作用轻、无远期致癌作用，近年应用十分广泛。剂量一般为1015mg/周，顿服或分三次间隔12小时服用。,第七节 抗痛风药 抗痛风药可通过抑制尿酸生成或促进尿酸排泄，以降低血中尿酸水平。对急性痛风发作的炎症反应，NSAIDs有一定的对症疗效，但对慢性痛风的进行性病变无效。常用药物有别嘌醇和丙磺舒，他们均无抗炎或镇痛作用，故只用来治疗慢性痛风。对急性痛风发作，可用秋水仙碱，或用其它止痛抗炎药治疗。 别嘌醇(allopurinol) 别嘌醇为次黄嘌呤的异构体。次黄嘌呤及黄嘌呤可被黄嘌呤氧化酶催化生成尿酸。别嘌醇及其代谢产物别黄嘌呤
27、可抑制黄嘌呤氧化酶，减少尿酸生成。宜从小剂量开始使用。不良反应较少。应定期检查肝功能和血象。,丙磺舒(probenecid) 丙磺舒大部分通过肾近曲小管主动分泌排出，易被肾小管再吸收，此时可竞争性抑制尿酸的再吸收，降低血中尿酸浓度。本品也可在肾小管与青霉素或头孢菌素类竞争同一分泌机制，可减慢后两者的排泄，提高其血药浓度。少数病人可有胃肠道反应、皮疹、发热等。治疗初期可使痛风发作加重。加服碳酸氢钠并大量饮水可防止尿酸在泌尿道沉积。 秋水仙碱(colchicine) 秋水仙碱为抗有丝分裂药，对急性痛风性关节炎有选择性消炎作用，可迅速解除急性痛风发作症状。其作用机制为抑制急性发作时的粒细胞浸润。本品不良反应较多，常见消化道反应。中毒时可有水样便及血便、脱水和休克，对肾和骨髓有损害作用。,