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1、提 要,HVHF 研究背景 HVHF 治疗MODS的理论依据 HVHF 实验研究 HVHF 的临床应用 结语,1960年 Scribner等人提出CBP 1977年 Kramer等人将CAVH应用于临床 1983年 Lauer等人描述CBP理论,CBP的理论发展史,Kramer首次描述的CAVH (1977),CBP的技术发展史（1）,CAVH Kramer(1977) CVVH Bambauer-Bischoff(1981) CAVHD Geronemus(1984) CVVHD Uldall(1987) CAVHDF Ronco(1985) CVVHDF Ronco(1994) SCUF
2、Paganini(1980),CBP的发展史（2）,1982年 美国FDA批准CAVH在ICU应用 1979年 Bischoff和Doehr应用CVVH治疗 心脏手术后ARF患者（Colgne） 1982年 Bischoff将这一疗法命名 为CVVH， 标志CAVH系统更加复杂化 1984年 Kramer去世,CBP的发展史（3）,1984年 召开国际CRRT学术会议，CRRT 被全世界大多数学者认可 1995年 第一届国际性CRRT学术会议在圣地 亚哥召开（命名） 1998年 Critical Care Nephrology (kidney Int) 1999年 Hemofiltration
3、 in Multiple Organ Failure (kidney Int) 2000年 器官支持（第五届国际会议） 2001年 Evidence-based medicine Guidline,CBP的技术发展史,CRRT 2003 Pathophysiology of critical illness Emerging strategies in the management of sepsis, Multi-organ failure and acute renal failure,CRRT 2004 MOST,连续性血液净化命名的发展,连续性动静脉血液滤过 CAVH 连续性肾脏替代治
4、疗 CRRT 连续性血液净化 CBP,连续性血液净化新技术,连续性高通量透析 (CHFD) 高容量血液滤过 (HVHF) 连续性血浆滤过吸附 (CPFA) 日间连续性肾脏替代治疗 (DCRRT),提 要,HVHF 研究背景 HVHF 治疗MODS的理论依据 HVHF 实验研究 HVHF 的临床应用 结语,各种严重应激,Homeostasis is restored,Homeostasis is restored,Overwhelming or persistent release of pro-inflammatory mediators,Overwhelming or persistent
5、release of antiinflammatory mediators,Massive amounts of both types of mediators are released ,but balance cannot be resrored,炎症反应,抗炎反应,Stage 1: Local Response,Stage 2: Systemic Spillover,Stage 3: SIRS,Stage 4:Sepsis (CARS),Stage 5: Immunologic Dissonance (MARS),SIRS,菌血症,其它,创伤,烧伤,胰腺炎,病毒,SIRS、全身性感染和感
6、染的关系,全身性感染,真菌,支原体,其它,感染,针对致病介质进行治疗,拮抗致病介质的作用,脓毒症休克病人接受抗炎症介质治疗临床实验结果,Schock 2002; 17:1-8,Clinical trials,针对致病介质进行治疗,从机体内清除致病介质,脓毒血症与尿毒症,器官功能障碍 机体广泛损伤 作用的介质仍不清楚 体外循环清除疗效好 使用体外循环治疗,器官功能障碍 机体广泛损伤 作用的介质仍不清楚 体外循环清除疗效可能好 使用体外循环治疗?,Sepsis体液治疗和体外循环治疗的理论基础,尿毒症,脓毒血症,内毒素,TNF,IL-1 IL-6,IL-8,NO, 白三烯,前列腺素,IL-4, IL
7、-10, IL-11 IL-13,PGE2, 等,创伤 胰腺炎 感染 烧伤,炎症反应,抗炎反应,SIRS,微循环异常 缺血/再灌注 毒性介质,MODS,Bone 1998,CBP,CBP,CBP清除细胞因子,CBP通过对流和吸附清除在SIRS和MODS病程中起作用的炎症介质 扩散：对细胞因子的清除无效 吸附：短时间内吸附作用饱和 对流：起主要作用（高流量）,临床和实验研究思路（Bellomo）,内脏器官易受中分子毒素的损伤 BP最大限度清除中分子物质 寻找一种对小、中分子物质的清除优于现行的RRT HVHF应运而生,提 要,HVHF 研究背景 HVHF 治疗MODS的理论依据 HVHF 实验研
8、究 HVHF 的临床应用 结语,动物实验研究,Freeman CAVH治疗SIRS试验模型，时间6h，未见生存率提高 Grootendorst CVVH治疗小肠缺血再灌注SIRS猪模型，显著改善生存率 Lee等 四组动物接受致死剂量金葡菌注射后即行HF，超滤率分别为 0%、5.5%、16.6%和33.4%，存活率随超滤率上升而提高,高容量血液滤过(HVHF)-实验研究,CBP治疗急性胰腺炎 （动物实验，Yekebas EF,Ann Surg,1999,229）,急性胰腺炎动物分组： 未治疗组 CVVH治疗1组（MAP下降20%后开始） CVVH治疗2组（模型建立后即开始）,结果 CVVH治疗显
9、著延长动物生存时间 CVVH开始越早，生存时间越长 CVVH不影响TGF水平 CVVH可显著降低TNF、磷酯酶、激肽水平 血浆TNF、磷酯酶水平与其筛选系数呈显著负相关,CBP治疗急性胰腺炎 （动物实验，Yekebas EF,Ann Surg,1999,229）,（零平衡，AN69S，前稀释） 动物平均分为4组 1组 对照组，不进行任何治疗 2组 低流量CVVH（20 ml/kg )，不换滤器 3组 低流量CVVH，每12h更换滤器 4组 高流量（100 ml/kg），每12h更换滤器,Crit Care Med 2001 Vol.29,No.7,CVVH模式,Crit Care Med 20
10、01 Vol.29,No.7,长期存活率（60 h） 1组 0 2组 0 3组 33% 4组 67% HVHF明显优于其它组长期存活率 HVHF能逆转模型中免疫抑制状态 前瞻性临床中应能得以证实,Crit Care Med 2001 Vol.29,No.7,结 果,提 要,HVHF 研究背景 HVHF 治疗MODS的理论依据 HVHF 实验研究 HVHF 的临床应用 结语,Bommel等 CVVH通过对流或吸咐可以 清 除细胞和细胞抑制因子 CVVH (12L/d) 血浆细胞因子水平、血流动 力学和血气不变 HVHF (75 L/d) 降低血浆细胞因子和细胞抑 制因子,HVHF的临床应用 (1
11、),Lange等 HVHF增加溶质清除率 丁 峰 等 HVHF 12h后血浆IL-1、TNF 水平显著降低 季大玺等 HVHF能清除大量细胞因子，改 善血液动力学参数,HVHF的临床应用 (2),(J Am Soc Nephrol 1999,10:845),细胞因子的分子量、筛选系数与吸附量,Craph presenting the changes in C3a concentration in the blood of 8 septic patients treated with either HVHFor CVVH in a crossover desing.Both therapies
12、lower the concentration of C3a,but HVHF does so to a greater extent. Bellomo at al. Kidney Int 98; 53 (s66):182,*p=0.017,*,*,高容量血液滤过与标准血液滤过对C5a的影响 Cole et al, Intensive Care Med 2001,Time in Hours,pg.ml-1,HVHF + washout,CWH + washout,高容量血液滤过治疗急性胰腺炎 Honglang et al, Blood Purif 2002,* P 0.05 vs pre-HF
13、 * P 0.01 vs pre-HF # P 0.05 vs 72 hr after HF initiation,HVHF对升压药剂量的影响,Bellomo et al. Kidney Int, 98.53(s66):182,高容量血液滤过及标准血液滤过对升压药剂量的影响 Cole et al, Intensive Care Med 2001,Time in Hours,pg.min-1,HVHF + washout,CWH + washout,HVHF与CVVH治疗期间对去甲肾上腺素需求的变化,变化率 （g/mim),P0.02,Bellomo et al.Int Care Med 200
14、1,Diagram illustrating the effect of 8 h of HVHF or CVVH on vasopressor requirements in a cohort of patients with septic shock and ARF. CVVH has a minimal effect, while HVHF results in a decrease in noradrenaline requirements for patients. Bellomo at al. Kidney Int 98; 53 (s66):182,P0.02,Change(g/mi
15、n) over 8 h of therapy,HVHF与CVVH相比,显著改善血流动力学稳定性，升压药的用量明显减少 增加炎症介质的清除量 在SIRS及MODS的治疗中有很大的潜力,零平衡HVHF前及后稀释对溶质清除率的影响#,* Li et al, ASN 2001,#: QP = 200 mL/min; QF = 67 mL/min *: POST FF = 0.33; PRE Dilution factor = 0.25 a: P0.05 vs PRE,高容量血液滤过对临床症状的影响,* R: responder; NR: non-responder #: P 0.05 vs balan
16、ce and vs NR group,P Value,高容量血液滤过对预后的影响 Honore et al, Crit Care Med 2000,*: Baseline values,CBP对SIRS/Sepsis病人免疫系统功能的影响,观察对象：12例急性重症胰腺炎 （SIRS=7例； Sepsis =5例） 女性：6例；男性：6例 年龄：33-61岁 CBP方法：HVHF；AN69膜；4升/小时 每24小时更换滤器一次，连续 治疗72小时,余晨等，J Nephrol Dlaly Transplant：2003;12(5):401,单核细胞功能,单核细胞抗原提呈功能: 分离患者外周血单核细
17、胞,检测HLA-DR表达 (流式细胞仪) 单核细胞分泌功能 分离患者外周单核细胞,培养,LPS刺激12小时, 检测上清液中TNF-,IL-6和IL-10水平(ELISA) 检测点: 治疗0h,2h,6h,24h,48h,72h.,外周血炎症/抗炎因子检测,炎症因子：TNF-，IL-6 抑炎因子：IL-10 方 法：取外周血，ELISA方法检测 检 测 点：治疗0h,2h,6h,24h,48h,72h,SIRS和Sepsis病人病情及预后的比较,SIRS (N=6) Sepsis (N=5) 起病至接受治疗时间(天) 1.4 0.8 14.8 13.5 APACHE II评分 10 2.12 1
18、6.2 6.57 ARDS 1 4 休克 0 3 急性肾功能衰竭 0 2 胃肠道出血 0 3 急性左心衰 0 1 胰腺脑病 2 2 住院开数(天) 40.1 12.2 124.6 68.4,SIRS和Sepsis病人单核细胞功能的变化,正常人 SIRS Sepsis 抗原提呈 HLA-DR表达(%) 94.384.15 28.03 12.72 17.28 10.31 分泌功能 TNF-(pg/ml) 1095.43 253.19 1231.16 192.8 307.32 192.0 IL-6(pg/ml) 2184.11 508.02 2406.2 390.27 1161.18 499.07,
19、SIRS和Sepsis病人血清中炎症/抗炎因子水平的变化,正常人 SIRS Sepsis 炎症因子 IL-6(pg/ml) 10.0 289.32 127.42 307.98 159.79 TNF-(pg/ml) 33.17 19.52 124.41 29.36 74.11 48.49 抗炎因子 IL-10(pg/ml) 6.32 57.42 21.89 68.75 17.59 IL-10/TNF-a 0.19 0.46 0.93,SIRS和Sepsis病人免疫抑制表现形式不同。 SIRS仅表现出单核细胞抗原提呈功能低下。 Sepsis病人不仅抗原提呈功能严重受损，而且分泌功能也被明显抑制。,
20、SIRS和Sepsis病人单核细胞功能状态,SIRS 抗原提呈功能减低 分泌功能相对亢进 Sepsis 抗原提呈功能严重损伤 分泌功能明显受抑制,单核细胞功能低下 单核细胞功能麻痹,余晨等，J Nephrol Dlaly Transplant：2003;12(5):401,无论是SIRS还是Sepsis，病人血清中炎症因子和抗炎因子均明显增高，其增高程度在两组病人中存在差异。Sepsis病人抗炎因子(Th2反应)水平更高。,CBP治疗对SIRS/Sepsis病人的疗效,*p0.05, *p0.01 vs oh,*p0.05 , *P0.01 vs oh; P0.05 vs sepsis gro
21、up,CBP治疗对SIRS/Sepsis病人单核细胞HLA-DR表达的影响,余晨等，J Nephrol Dlaly Transplant：2003;12(5):401,*p0.05 vs oh,CBP治疗对SIRS/Sepsis病人单核细胞TNF-a分泌的影响,*p0.05, *p0.01 vs oh; p0.05, p0.01 vs sepsis,CBP治疗对SIRS/Sepsis病人单核细胞IL-6分泌的影响,*p0.05 , *P0.01 vs oh,CBP治疗对SIRS/Sepsis病人单核细胞IL-10分泌的影响,CBP治疗对SIRS/Sepsis病人外周血单核细胞的影响,p0.05
22、, p0.01 vs 0h,CBP治疗对SIRS病人免疫功能的影响,恢复单核细胞抗原提呈功能 逆转单核细胞炎症因子分泌亢进状态 重建机体免疫内稳状态,CBP治疗对Sepsis病人免疫功能的影响,改善单核细胞抗原提呈功能 CBP治疗72小时内单核细胞分泌 功能无明显改善 Sepsis病人免疫麻痹状态恢复慢, CBP治疗 时间应相应延长,*p0.05, *P0.01 vs oh,CBP治疗对SIRS/Sepsis病人血清TNF-水平的影响,*p0.05, *P0.01 vs oh; P0.05 VS sepsis group,CBP治疗对SIRS/Sepsis病人血清IL-6水平的影响,*p0.0
23、5, *P0.01 vs oh; P0.05, P0.01 VS sepsis group,CBP治疗对SIRS/Sepsis病人血清IL-10水平的影响,SIRS group Sepsis group,*p0.05, *P0.01 vs oh; P0.05, P0.01 VS SIRS group,*,* *,* *,* *, , ,CBP治疗对SIRS/Sepsis病人血清IL-10水平的影响,SIRS和 Sepsis病人IL-10/TNF- (Th2/Th1)比值变化,CBP治疗对SIRS和Sepsis病人血清炎症因子的影响,CBP治疗能明显降低SIRS病人血清中 TNF-,IL-6和I
24、L-10水平。 Sepsis病人处于免疫麻痹状态,在72小 时的治疗过程中炎病因子水平持续低 水平，但致炎因子(IL-10)始终维持在 一个较高水平。,CBP治疗对血清炎症因子的影响,血清IL-10水平能较好地反应机体免疫状态的恢复。IL-10持续升高者预后差。 IL-10/TNF （Th2/Th1）比值在判断 机体免疫状态和预后上具有重要意义。,CBP治疗对内皮细胞功能的影响,内皮细胞的屏障功能 内皮细胞通透性 内皮细胞表达的细胞因子与粘附分子 E-selectin, IL-6 内皮细胞表达的抗/促凝血因子 血栓调节蛋白(Thrombomodulin) 内皮细胞急性损伤 细胞内钙离子浓度测定
25、 循环内皮细胞计数检查,内皮细胞功能的评价,A.测定内皮单层通透性的二室弥散系统,B.内皮细胞通透性检测实景图,A,B,利用共聚焦实时扫描技术动态观察 内皮细胞钙离子浓度,* p 0.05 vs control , *p0.01 vs control p0.01 vs SIRS, p0.05,SIRS/sepsis病人内皮细胞功能变化,陈朝红等，J Nephrol Dlaly Transplant：2003;12(4):352,*P0.05 vs SIRS without ARDS * P0.01 vs SIRS without ARDS,SIRS 病人内皮细胞功能改变与病情的关系,P0.01
26、 vs SIRS without shock,SIRS 病人内皮细胞功能改变与病情的关系,SIRS和Sepsis病血管内皮细胞功能变化,SIRS和Sepsis病人血管内皮细胞功能明显异常，表现为E-selectin, Thrombomodulin 的明显升高和内皮细胞通透性的增加。其变化程度与病情相关，以伴休克和ARDS患者改变尤为显著。,*p0.05, *p0.01 vs oh,CBP治疗对SIRS/Sepsis病人内皮细胞功能的影响,CBP治疗对SIRS/Sepsis病人内皮细胞功能的影响,*p0.05 vs oh,CBP治疗对SIRS/Sepsis病人内皮细胞功能的影响,*p0.05,
27、*p0.01 vs oh,*p0.05, *p0.01 vs oh,CBP治疗对SIRS/Sepsis病人内皮细胞功能的影响,CBP治疗对SIRS/Sepsis病人内皮细胞功能的影响,内皮细胞通透性恢复正常 血清中粘附分子(E-selectin)水平明显降低 血清中凝血因子(thrombomodulin)水平明显降低 内皮细胞内钙离子浓度恢复正常 CBP治疗内皮细胞功能恢复较免疫系统功能为快,恢复单核细胞功能 抗原提呈能力 分泌功能 逆转抗炎反应（Th2）过度活化状态 IL-10/TNF- （Th2/Th1平衡) 恢复内皮细胞功能 内皮细胞通透性 粘附分子 凝血因子,CBP治疗重建机体免疫内稳
28、机制,Sepsis and CRRT:The Concentration Hypothesis （Peak Concentration Hypothesis）,CRRT,CRRT,SIRS,TIME,SIRS/CARS,CARS,TIME,IL-1,TNF,PAF,IL-10,Pro-inflammatory Mediators,Anti-inflammatory Mediators,Immunohomeostasis,Pro/Antiinflammatory Mediators,SIRS,CARS,“ 那些强行进入我们身体的微生物变成更像一个旁观者。我们与这些入侵者进行战斗的武器是如此之强大
29、，致使我们遭受这些武器的危险远远超过了入侵者带给我们的危险。” Lewis Thomas,提 要,HVHF 研究背景 HVHF 治疗MODS的理论依据 HVHF 实验研究 HVHF 的临床应用 结语,CBP的主要功能,部份替代肾脏功能（清除多余的水、盐、离子及氮质代谢产物）。 调节内环境平衡（温度、酸碱、水、电解质、血流动力学) 。 清除炎症介质有害的生物活性分子，毒素，变性蛋白等、重建免疫内稳状态。,HVHF治疗MODS的研究方向,疗效评估 严重全身性感染和感染性休克时炎症介质的代谢动力学 CBP的时机 CBP的治疗量的选择 不同生物膜的影响 滤器复用 不同CBP方式的联合应用,Prisma
30、,BM25,Equa Smart,HF400,Diapact,BELLCO,Fresenius ADM08,ACCURA,谢谢!,谢谢,谢 谢,部份替代肾脏功能（清除多余的水、盐、离子及氮质代谢产物）。 调节内环境平衡（温度、酸碱、水、电解质、血流动力学) 。 清除炎症介质有害的生物活性分子，毒素，变性蛋白等、重建免疫内稳状态。,CBP的主要功能,Sepsis病人发生免疫抑制的机制,1.巨噬细胞表达II型主要组织相容复合物和 协同刺激分子的能力衰减 2.免疫活性细胞（CD4细胞，B细胞和树突 状细胞）因凋亡而消失 3. 从炎症反应（Th1）到抗炎反应（ Th2） 的 转变,CRRT,注 射 内
31、毒素,LPS,TNF,IL-1,IL-10,IL-6,IL-8,血浆 浓度,时间,动物注射内毒素后，血浆中促炎和抗炎症浓度的峰值交替出现，而连续有效的血液净化治疗（包括CRRT、CPFA等）能削弱各峰的高度，降低炎症反应和细胞抑制的程度，减轻病情，改善体液和细胞免疫反应。,峰值浓度假说,Ronco C et al. Curr Opin Nephrol Hypertens, 2001,10:755,不同剂量肾脏替代治疗患者存活率,Ronco C et al: Lancet; 2000;356:26,ARDS,ALI,血液净化技术的联合应用,HVHF治疗MODS作用机制,清除炎症介质，通过血浆滤过
32、吸咐清除内毒素 清除肺间质水肿，降低ARDS的死亡率 持续，稳定调控氮质血症和水电解质及酸碱平衡 营养及代谢支持,高容量血液滤过 (HVHF),实施高容量血液滤过的必要条件 高流量血管通路和体外循环 常规的用于急性透析的血管通路的血流量是不够的,应该能达到300ml-400ml/min的血流量 放置导管的位置通常是颈静脉和股静脉 适当的抗凝剂 高通量、大面积的血滤器 置换液 碳酸氢盐置换液 能满足高流速置换液的加热要求,CBP及IHD治疗MODS（N167） （Bellomo）,*P025 *P0.01,CBP和IHD对重症ARF和MODS预后的影响 (Ji Daxi),两组相比 * P0.05 * P0.01,CBP治疗急性胰腺炎 （动物实验，Yekebas EF,Ann Surg,1999,229）,生存时间（分）,生存率(),