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1、1,心功能衰竭(续),浙江大学 金中初,(pp.323341),2,心衰临床表现的病生基础,血流动力学改变特点: 心输出量。 肺循环淤血。 体循环淤血。,其它血流动力学改变： 动脉血压变化：急性心 衰可降低，慢心衰正常。 淤血和静脉压 。 血容量及血流缓慢。,3,肺循环淤血-呼吸困难 、肺水肿 (静脉淤血综合征),呼吸困难 ： 左心衰出现早。 基础 ：肺淤血，肺水肿。 呼吸困难机制： 肺顺应性下降。 J 感受器受刺激。 通气/血流比例失调。 呼吸道阻力增加。 肺水肿机制： 肺静脉和肺毛细血管压， 毛细血管通透性。 肺泡表面活性物质。,4,呼吸困难的类型,劳力性呼吸困难：伴随体力活动而出现的呼吸
2、困难。 机制：回心血量；心率快,左室充盈期缩短； PaO2,PaCO2,刺激呼吸中枢 ,需O2。 端坐呼吸：平卧时加重的呼吸困难，患者被迫采取 端坐位/半卧位，以减轻呼吸困难。 机制：身体下半身静脉回流；水肿液吸收入血 横膈上移限制呼吸运动 。 夜间阵发性呼吸困难：夜间入睡后因气闷而被迫突然惊醒 出现的呼吸困难。“心性哮喘”。 机制：平卧位时胸腔容积； 迷走神经兴奋性； 入睡后神经反射较敏感。,5,体循环淤血-静脉淤血综合征,体循环淤血-静脉淤血综合征：右心衰/全心衰出现。 发病基础：静脉淤血和静脉压，全身性水肿。 临床表现： 静脉淤血和静脉压： 颈静脉怒张、肝颈静脉返流(+)。 水肿： 心性
3、下垂水肿。 肝功能变化： 肝大压痛、肝功能异常、心源性肝硬化。 胃肠功能变化： 消化不良、食欲不振。,6,心输出量不足(低排出量综合征),心输出量不足表现： 皮肤苍白或发绀。 尿量减少。(肾功能) 心源性休克。(急心衰) 血压：慢性心衰血压正常 无力、失眠/嗜睡。(脑功能),心输出量不足和循环淤血对水电解质、酸硷平衡影响： 低钠、低钾、低镁血症。 酸中毒。,7,防治心衰的病生基础(自习),病因、诱因的防治； 改善心肌舒缩功能和减轻心脏负荷； 控制水肿等。 从几个重要环节入手，联系其理论 依据，进行防治思考。,8,缺血-再灌注损伤,(pp.341352),9,缺血-再灌注损伤:概念与原因,概念：
4、 缺血基础上恢复血流后，组织、器官功能障碍和 结构损伤反加重的反常现象,称缺血-再灌注损伤。 原因：凡缺血后恢复血流反而加重组织器官损伤的 各种因素。如， 严重缺血后恢复血供：休克/DIC时疏通微循环、 心脏骤停后心肺脑复苏等。 血管阻塞后再通及断流后复流：血管再通术(动 脉旁路移植、冠脉重建；溶栓疗法等)。 心脏手术后撤除体外循环后复流。 组织器官移植术及断肢再植术后复流等。,10,影响缺血-再灌注损伤发生的因素,影响因素： 缺血时间：缺血可逆性损伤某时段可出现再灌注 损伤，过短/过长缺血(不可逆损伤阶段)不出现 再灌注损伤。(见后图) 侧枝循环：侧枝循环难建立的组织器官易发生再 灌注损伤。
5、 需氧程度：氧需求高的组织器官易发生再灌注损 伤。 再灌注条件：低压、低温(250C)、低pH、低钠、 低钙液灌注可减轻再灌注损伤。反之,可诱发/ 加重损伤。,11,缺血-再灌注损伤的发生机制,目前认为与以下作用有关： 自由基的作用。 钙超载的作用。 微血管损伤和白细胞的作用。 高能磷酸化合物的缺乏。,12,自由基和活性氧概念,自由基：外层电子轨道上含有单个不配对电子 的原子、原子团或分子的总称。 如OH、 O-2 。 活性氧：氧化还原过程中产生的较基态氧活泼 的含氧中间产物。如OFR、H2O2 、 1O2,13,自由基类型： 氧自由基：由氧诱发的自由基。 种类：超氧阴离子自由基（ O-2 ）
6、 羟自由基（OH） 脂性自由基：氧自由基与多价不饱和脂肪酸 作用后生成的中间产物。 种类：烷自由基（L ）、烷氧自由基（LO ）、 烷过氧自由基（LOO ） 活性氧类型：氧自由基、 H2O2和单线态氧（1O2） 。,自由基和活性氧的类型,14,缺血再灌注时OFR增多的机制,黄嘌呤氧化酶(XO)生成增多： 次黄嘌呤/黄嘌呤+2O2 2 O-2 +2H2O2+尿酸 中性粒细胞呼吸爆发(NAD(P)H氧化酶生成)： NAD(P)H+2O2 2O-2 + NAD(P)+ + H+ 线粒体受损：电子传递中电子渗漏致氧单电子 还原生成OFR。 物质自身氧化：儿茶酚胺(肾上腺素)等自氧化。,15,血管内皮细
7、胞中的黄嘌呤酶形式,16,缺血:,图 缺血-再灌注损伤血管内皮 细胞中的ORF生成,17,中性粒细胞途经 - 呼吸爆发,18,线粒体功能障碍-氧自由基泄漏,19,儿茶酚胺(肾上腺素)等自氧化增多,20,氧自由基的损伤机制,生物膜受损：膜脂质过氧化。 细胞膜受损： 脂质微环境改变- 结构破坏 ； 膜功能障碍。 线粒体膜受损：ATP生成障碍。 蛋白质功能抑制： 蛋白质 ： 蛋白质交联、聚体； 二硫键形成(-SH-SH-) ； 氨基酸残基化(CH3-S-O) ； 肽链断裂等。 酶活性。 细胞结构及功能改变。 核酸和染色体破坏：主要OH的损伤作用(80%)。 碱基修饰-羟化：如 8-OH-dG-DNA
8、 加合物形成 ； 二酯键骨架断裂-DNA链断裂； DNA-DNA和DNA-蛋白质交联； 染色体突变/畸变； 细胞死亡。 其它： 诱导炎症介质生成-致炎 ；引起无复流现象： 细胞内Ca 2+超载。,21,图. 细胞成分-蛋白质受损,22,概念：各种原因引起细胞内钙含量异常增多,并导致细胞 结构损伤和功能障碍的现象,称为钙超载。 钙超载是缺血-再灌注损伤细胞死亡必经之路。 正常胞内钙稳态调节 - Ca+2梯度维持： 依赖膜对钙不通透性、 钙泵等Ca+2转运系统。 正常钙跨膜转运机制和钙流 Ca+2入胞内液通道钙通道： 质膜钙通道(VDC、ROC )；钙库钙释放通道(IP3R 、 RYR)。 Ca+
9、2出胞内液途径： 钙泵（耗能）； 钠-钙交换（间接耗能）； 钙-氢交换 (线粒体)。,钙超载与缺血-再灌注损伤,23, Na+/Ca2+ 交换增加： 胞内Na+增加直接激活Na+/Ca2+ 交换蛋白。 胞内H+增加间接激活Na+/Ca2+ 交换蛋白。 胞内PKC活化间接激活Na+/Ca2+ 交换蛋白。 受体依赖L型钙通道开放： 内源性儿茶酚胺释放增多，受体兴奋所致。 细胞膜通透性增高： 自由基致膜结构破坏 ； Ca2+致磷脂酶激活膜磷脂(PLA2)降解。 钙泵失活： 自由基致肌浆网膜受损； 线粒体膜受损。,钙超载发生机制,24,缺血缺氧 酸中毒,形成细胞内外pH差,Na+-泵, 胞内Na+,图
10、 Na+-Ca2+ 交换增加,再灌注,Na+泵恢复,25,图 钙超载 胞钙自稳态紊乱-胞内钙积聚,26,线粒体功能障碍：ATP生成。 激活磷脂酶：生物膜损害 。 促进氧自由基生成：黄嘌呤氧化酶氧自由基。 影响细胞电生理特性：一过性内向电子流， 迟后除极，引起心律失常 。 心肌肌原纤维挛缩、断裂、甚至坏死。,钙超载引起损伤(后果)的机制,27,血管内皮细胞与白细胞相互作用的损伤(自习),28,图 缺血-再灌注损伤与微血管损伤 和白细胞的作用(自习),再灌注时血管内皮细胞与白细胞激活,29,小结:缺血-再灌注损伤的基本机制,氧自由基作用和钙超载。 氧自由基的作用和其它 所有学说都有关系；钙超载是细
11、胞不可逆死亡的 共同通路。,氧自由基,钙超载,血管内皮- 白细胞作用,能量代谢改变,30,心脏再灌注损伤,心功能变化-心肌舒缩功能下降 缺血-再灌注性心律失常 (室性为主) 心肌能量代谢变化 心肌超微结构变化 * 心功能变化-心肌舒缩功能下降 指标： CO/CI； dP/dt max； LVEDP 。,31,特点：室性为主, 如室阵速、室颤等。 (发生率50- 80%) 机制：自由基、钙超载心肌损伤； ATPATP敏感Ca+2通道激活。 电生理改变：早期后除极和延迟后除极 心律失常与机制： 传导性、不应期不均兴奋折返。 儿茶酚胺受体自律性。 受体纤颤阈值。,再灌注性心律失常,32,心肌能量代谢
12、变化 ATP、CP。 轻度短时可缓慢恢复;重度长时加重能。 机理: 再灌注线粒体损伤加重。 再灌注时合成ATP底物被冲洗致不足。 心肌超微结构变化 胞膜破坏。 线粒体肿胀- 溶解。 肌原纤维断裂、出现收缩带。 心肌出血、坏死。,再灌注损伤心肌能量和超微结构变化,33,脑再灌注损伤(自习),脑细胞代谢变化： 能量代谢障碍、酸中毒、游离脂 肪酸、兴奋递质、抑制递质 脑组织结构变化： 脑水肿 、神经细胞坏死 脑电波异常： 低幅慢波,34,多器官再灌注损伤： 心、脑、 肠、肾等。 细胞凋亡： 机制:氧化应激。 ROS、钙超载激活核内切酶和冬胱酶, 抑制bcl-2(下调)/促凋亡基因激活 (上调)DNA片断化、蛋白质降解 凋亡小体形成,细胞凋亡。,多器官再灌注损伤和细胞凋亡(自习参考),35,减轻缺血性损伤，控制再灌注条件。 改善缺血组织的代谢。 清除自由基：应用低分子清除剂；酶 性清除剂。 减轻钙超载。 其它。,防治缺血-再灌注损伤的病生基础(自习),36,END,Tanks !,