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1、第一部分 恶性肿瘤概述 1 一、恶心肿瘤的严重性 恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病 、多发病，已经成为人类死亡的第二位 原因，每年全世界约有700万人死于癌症 ，约占总死亡人数的四分之一。 恶性肿瘤的治疗，是临床医学急迫要求 解决的问题，也是生物科学领域内主要 研究的课题之一。 2 二、肿瘤的分类及对机体的影响 1、良性肿瘤： 因其分化较成熟，生长缓慢，停留于 局部，不浸润，不转移，故一般对机 体的影响相对较小，主要表现为局部 压迫和阻塞症状。其影响的发生主要 与其发生部位和继发变化有关： 1）体表良性瘤除少数可发生的局部症状 外，一般对机体无重要影响； 3 2）若发生在腔道或重要器官，也可

2、引 起较为严重的后果： n如消化道良性肿瘤（如突入肠腔的平滑 肌瘤），有时引起肠梗阻或肠套叠； n颅内的良性瘤（如脑膜瘤、星形胶质细 胞瘤）可压迫脑组织阻塞脑室系统而引 起颅内压升高和相应的神经系统症状。 4 3）良性肿瘤发生继发性改变，亦可对机体 带来影响： n肠的腺瘤性息肉、膀胱的乳头状瘤等表 面可发生溃疡而引起出血和感染。 4）内分泌腺良性肿瘤常产生全身影响： n垂体前叶的嗜酸性腺瘤可引起巨人症或 肢端肥大症； n胰岛细胞瘤，分泌过多胰岛素引起低血 糖等。 5 2、恶性肿瘤 恶性肿瘤由于分泌不成熟、生长较快，浸 润破坏器官的结构和功能，并可发生转移 ，因而对机体影响严重。除引起相似的局

3、部压迫和阻塞症状外： n发生于消化道者，易并发溃疡、出血、甚至穿孔 ，导致腹膜炎； n有时肿瘤产物或合并感染可引起发热； n浸润、压迫神经还可引起顽固性疼痛等症状； n晚期患者，往往发生恶病质，可致死亡。 6 指机体严重消瘦、无力、贫血和全身衰竭的状 态。其发生机制尚未完全阐明，可能： n由于缺乏食欲，进食减少、出血、感染、发热 或肿瘤组织坏死产生的毒物等引起机体代谢紊 乱所致； n恶性肿瘤迅速生长，消耗大量营养物质； n晚期癌症的疼痛，影响患者进食及睡眠等； n巨噬细胞产生的TNF，可降低食欲和增加分解 代谢，也与恶病质的发生有关。 恶病质 7 恶性肿瘤细胞的特点 增殖失控 侵略性生长 转移

4、 8 恶性肿瘤分类：三种细胞 分裂增殖的细胞（大部分药物作用对 象） n增殖细胞群 n生长比率 处于G0期的细胞：复发根源 无分裂增殖能力的细胞：无害 9 增殖细胞群：按指数进行分裂增殖的细胞群 。 生长比率growth fraction：GF，处于按指 数进行分裂增殖的细胞，占肿瘤全部细胞群 中的比率。GF值越大，对药物的反应越敏 感。一般早期肿瘤F值大。 大部分药是作用抗增殖药，也将影响快速分 裂的正常细胞，如骨髓、损伤修复系统，抑 制生长，导致不育，脱发，或致畸。 10 DNA synthesis Synthesis of components for Mitosis Mitosis S

5、ynthesis of components for DNA synthesis Cells in this phase are not dividing but can re- enter the cell cycle The cell cycle 11 三、肿瘤的病因 1)外源性因素: v来自外界环境，包括化学因素、物理因 素、致瘤性病毒、霉菌因素等； 2)内源性因素: v包括机体的免疫状态、遗传素质、激素 水平以及DNA损伤修复能力等。 12 恶性肿瘤发病机制涉及到多种因 素多个步骤的病理过程，与一般的 感染性疾病不同； 肿瘤的恶性表型是多种因素相互作 用导致正常细胞恶变的结果。 四、恶

6、性肿瘤的发病机制 13 目前恶性肿瘤尚无满意的防治措施，其治 疗仍为手术切除、放射治疗和化学治疗等 方法相结合的综合治疗; 手术切除和放射治疗都是属于局部治疗措 施，目的在于清除或摧毁恶性肿瘤病灶; 药物治疗是主要的系统治疗方法. 第二部分 恶性肿瘤的治疗 14 一、抗恶性肿瘤药对肿瘤细胞增殖的影响 根据各期肿瘤细胞对药物的敏感性不同 ，将抗肿瘤药物分为两大类： q周期非特异性药物（cell cycle non- specific drugs）; q周期特异性药物（cell cycle specific drugs）. 15 1、周期非特异性药物 直接破坏DNA结构以及影响其复制或转录 功能的

7、药物，如烷化剂、抗生素及铂类配 合物,能杀灭各时相的细胞，甚至包括G0期 细胞； 对恶性肿瘤细胞的作用较强，能迅速杀死 肿瘤细胞； 量效曲线接近直线,在机体能耐受的毒性 限度内，杀伤力随剂量增加而成倍增加。 16 2、周期特异性药物 仅对某些时相敏感、对G0期细胞不敏感的 药。如作用于S期的抗代谢药、作用于M 期的长春碱类药等。 对肿瘤细胞的作用较弱，需一定时间才能 发挥杀伤作用。 量效曲线是渐进线：在小剂量时类似于直 线，达一定剂量后效应不再增加。 17 第三部分 常用抗肿瘤药的作用与应用特点 18 一、干扰核酸代谢的药物：S期 n抗叶酸类：甲氨喋呤； n抗嘌呤类：6-MP； n抗嘧啶类：5

8、-FU； n核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲； n DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷； 19 甲氨蝶呤（ MTX ） q作用特点（氨甲蝶呤）： 化学结构与叶酸相似，抑制二氢叶酸还原 酶，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸。 细胞周期主要作用于S期。 不易通过血脑屏障；血药浓度与骨髓毒性 密切相关，可据其监测毒性。 20 急性白血病：0.1mg/kg/d，po、im或iv; 绒癌、恶性葡萄胎：10-30mg/d5d，po 或im; 头颈部肿瘤：3-15g/m2,iv，q6h3d; 骨肉瘤、软组织肉瘤、肺癌、乳腺癌、 卵巢癌等。 q临床应用： 21 是腺嘌呤6位上的-NH2被-SH所取代的 衍生物，抗嘌呤药: 在

9、体内次黄嘌呤鸟苷酸转移酶作用下转 变为硫代肌苷酸，阻止肌苷酸转变为腺 苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍 DNA合成。 对S期有效。 6-巯嘌呤（6-MP） 22 对儿童急淋白血病疗效好，因起效慢， 多作维持用药; 大剂量用于治疗绒毛膜上皮癌有一定疗 效。 不良反应多见胃肠道反应和骨髓抑制； 少数病人可出现黄疸和肝功能障碍。 23 q药理作用： S期 在细胞内转化为 5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸 ， 抑制脱氧胸苷酸合成酶的作用，阻止脱氧 尿苷酸甲基化生成脱氧胸苷酸，从而影响 DNA合成，造成细胞死亡； 转化为5-氟尿嘧啶核苷后，也能掺入RNA ，干扰蛋白质合成，对其它各期也有抑制 。 5-氟尿嘧啶（5

10、-FU） 24 q应用及不良反应： 对多种肿瘤有效，特别是对消化道和乳腺 癌疗效较好；对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜 上皮癌、膀胱癌等也有效。 不良反应主要为胃肠道反应，重者血性下 泻而死。骨髓抑制、脱发、共济失调等。 因刺激性可致静脉炎或动脉内膜炎。 25 羟基脲（HU） 抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱 氧胞苷酸，从而抑制DNA的合成。 它能选择性地作用于S期细胞。 对慢性粒细胞白血病有确效，也可用于其 急变; 对转移性黑色素瘤也有暂时缓解作用。 26 常作为同步化疗药物以提高肿瘤 对化疗或放疗的敏感性。 不良反应主要为骨髓抑制。也可 有胃肠道反应。可致畸胎，孕妇 忌用。肾功能不良者慎用。

11、27 阿糖胞苷（AraC） 抑制DNA多聚酶，阻止DNA合 成；或掺入DNA中，干扰复制； 还可掺入RNA中，干扰其功能 作用于S期，还可延缓G1期细胞 进入S期。 28 主要在肝中被胞苷酸脱氨酶催化为无活 性的阿糖尿苷，迅速由尿排出。 治疗成人急性粒细胞或单核细胞白血病 。对实体瘤单独应用疗效不满意。 不良反应：骨髓抑制、胃肠道反应 29 几种药物阻断DNA 合成作用环节 30 二、直接影响和破坏DNA结构和功能 的药物 n烷化剂：氮芥；环磷酰胺；噻替 哌；白消安； n顺铂 n抗生素类：丝裂霉素；博来霉素 ； n喜树碱类：31 q药理作用： 体外无活性，在体内经肝氧化、裂环生成 醛磷酰胺；在

12、肿瘤细胞内分解出有强效的 磷酰胺氮芥，才与DNA发生烷化，形成交 叉联结，抑制肿瘤细胞的生长繁殖； 还有免疫抑制作用。 属于周期非特异性药物。 环磷酰胺（CTX） 32 q药动学特点： po好，1h后血药达峰浓度，1731% 的药物以原形由粪排出。 30%以活性型由尿排出，对肾和膀胱 有刺激性。 Iv,68mg/kg后，血浆t1/2约为6.5h。 33 临床应用： 对恶性淋巴瘤疗效显著。 对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血 病、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、多发性 骨髓瘤和神经母细胞瘤等有一定疗效 。 34 顺铂（DDP） 与DNA双链上的碱基形成交叉联结，抑制 DNA功能;为周期非特异性药物。 对睾丸

13、肿瘤,与BLM及长春碱联合可根治; 对卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌 等也有效。 主要不良反应有肾毒，恶心、呕吐。听力减 退及神经症状。 35 丝裂霉素C（ MMC ） 能与DNA的双链交叉联结，可抑制DNA 复制，也能使部分DNA断裂;属周期非特 异性药物。 可用于胃、肺、乳癌、慢性粒细胞白血 病、恶性淋巴瘤等。 不良反应：骨髓抑制、消化道反应。 36 博来霉素（平阳霉素，BLM） 与铜或铁离子络合，使氧分子转成自由 基，使DNA单链断裂 ，阻止DNA复制， 干扰细胞分裂繁殖；属周期非特异性药 ； 主要用于鳞状上皮癌（头、颈、口腔、 食管、阴茎、外阴、宫颈等）；与顺铂 及长春碱合用治疗

14、睾丸癌，可达根治效 果。也用于淋巴瘤的联合治疗。 37 喜树碱类 喜树碱和羟喜树碱。 是从珙桐科乔木喜树的根皮、果实提取的 生物碱。两药能干扰DNA拓扑异构酶， 破坏DNA结构，并抑制DNA的合成。 为周期特异性药物，主要作用于S期，并 延缓G2期向M期转变。 38 喜树碱用于治疗胃癌、肠癌、绒毛膜 上皮癌和急、慢性粒细胞白血病等； 羟喜树碱用于原发性肝癌、头颈部癌 和白血病等。 不良反应主要有胃肠道反应、骨髓抑 制和血尿 ，少数有脱发。羟喜树碱不 良反应较轻。 39 三、抑制蛋白质合成的药物 干扰氨基酸供应的药：L-门冬酰胺酶 ； 干扰核蛋白体功能的药：三尖杉酯碱 ； 影响转录的药：阿霉素等

15、 40 L-门冬酰胺酶（ASP） L-门冬酰胺是重要氨基酸，某些肿瘤细 胞不能自行合成，需从细胞外摄取。 L-门冬酰胺酶可将血清门冬酰胺水解而 使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应，生长受 抑。 正常细胞能合成门冬酰胺，受影响较少 。 41 主要用于急性淋巴细胞白血病。 常见的不良反应有胃肠道反应及 精神症状。也可引起血浆蛋白低 下及出血。偶见过敏反应，应作 皮试。 42 从三尖杉属植物的枝、叶和树皮中提 取而得。 其作用机制是抑制蛋白质合成的起步 阶段，并使核蛋白体分解，释出新生 肽链，但对mRNA或tRNA与核蛋白 体的结合并无阻抑作用。 三尖杉酯碱 43 对急性粒细胞白血病疗效较好，对 急性单核细

16、胞白血病也有效。只作 缓慢静脉滴注用。 不良反应有白细胞减少及胃肠道反 应，也有心率加快、心肌缺血等。 44 能嵌入DNA碱基对之间，阻止转录过 程，抑制RNA合成，也阻止DNA复制 。属周期非特异性药物。 抗瘤谱广，疗效高，可用于多种肿瘤 的联合化疗，如淋巴瘤、乳癌、卵巢 癌、胃癌类。 阿霉素（多柔比星, ADM ） 45 不良反应有骨髓抑制及口腔炎，尤应注 意其心脏毒性：早期心律失常；积累 量大心肌损害或心力衰竭。 按体表面积积一次6090mg/m2，联联合化疗疗 时时，每次5060mg/m2静脉注射。 应将总量限制在550800mg/m2以下。 46 四、影响微管蛋白质装配 和纺锤丝形成

17、的药物： 长春碱类； 鬼臼毒素类 47 长春碱类 长春碱（VLB）及长春新碱（VCR）,为夹 竹桃科长春花所含生物碱。 作用于M期，作用机制在于药与纺锤丝微 管蛋白结合，使其变性，影响微管装配和 纺锤丝形成，使细胞有丝分裂停止于中期 。 VLB抑制作用较VCR强，但后者不可逆。48 VLB主要用于急性白血病、何杰金病及绒 毛膜上皮癌。 VCR对小儿急性淋巴细胞白血病疗效较 好，起效较快，常与强的松合用作诱导缓 解药。对淋巴瘤类也有效，并常与其他类 型抗癌药合用于多种癌瘤的治疗。 49 VLB可引起骨髓抑制、白细胞及血小板 减少。也有脱发、恶心等。偶有外周神 经症状。iv因刺激导致血栓性静脉炎。

18、 VCR对骨髓抑制不明显，主要引起神经 症状，表现为指、趾麻木、腱反射迟钝 或消失、外周神经炎等。 50 鬼臼毒素类 鬼臼毒素是植物西藏鬼臼的有效成分 ，经改造半合成又得依托泊甙（鬼臼 乙叉甙，足草乙甙, VP-16）。 鬼臼毒素能与微管蛋白相结合而破坏 纺锤丝的形成。但VP-16则不同，它 能干扰DNA拓朴异构酶，阻止DNA 复制。 51 VP-16单用虽也有效，但临床上常与 顺铂联合用于治疗肺癌及睾丸肿瘤 ，有良好效果。同类药鬼臼噻吩甙 （VM-26）治疗脑瘤有效。 不良反应有骨髓抑制及胃肠道反应 。 52 嘌呤合成嘧啶合成 核糖核苷酸 脱氧核糖核苷酸 DNA RNA tRNA, mRNA

19、, rRNA 蛋白质 酶微管 6-MP： 抑制嘌呤合成； 抑制核苷酸转化 MTX: 抑制嘌呤合成； 抑制dTMP合成 Ara-C： 抑制DNA多聚酶； 抑制RNA功能 门冬酰胺酶： 门冬酰胺脱氨基； 抑制蛋白质合成 5-FU： 抑制dTMP合成 博来霉素：破坏 DNA，阻止修复 烷化剂、丝裂霉 素、顺铂： 与DNA交叉联结 长春碱： 抑制微管的功能 放线菌素-D： 插入DNA； 抑制RNA合成 阿霉素、依托泊苷 ： 抑制DNA拓朴酶II ； 抑制RNA合成 53 目前，化疗药的应用使恶性肿瘤患者的 生活质量得到了明显提高，延缓或减少 了死亡，但仍存在选择性差及不良反应 多而严重、耐药性等缺点。

20、 近年，在分子、细胞生物学指导下采用 联合用药方法，恶性肿瘤治疗取得了显 著的提高。 五、肿瘤生物治疗 54 1、肿瘤生物治疗主要策略 增强机体抗肿瘤免疫； 诱导肿瘤细胞凋亡； 抑制肿瘤血管的形成； 提高宿主对肿瘤常规治疗的 耐受力或加速损伤的恢复。 55 以单抗介导的靶向性抗肿瘤药物正成为 肿瘤生物治疗产业化开发的热点。 1997年美国上市的利妥昔单抗为重组嵌 合抗CD20单克隆抗体，用于治疗淋巴瘤 ，标志着单抗已进入临床应用阶段。 2、单克隆抗体 56 2003年治疗用单抗的销售总额已超过52亿美元 57 3、肿瘤治疗性疫苗 上市产品：黑色素疫苗（Corixa公司）； 临床期：IMCBEC

21、2（Imclone公司）， 用于肺癌； 临床期： vHER/Neu基因蛋白疫苗（ Corixa公司）用于乳 腺癌（2003年6月）； v质粒DNA疫苗（ Corixa公司），用于肺癌。 58 4、新的肿瘤靶基因 生存素是近年新发现的凋亡蛋白抑制因子； 阻断生存素的活化，可导致肿瘤细胞的凋亡 。 2002年美国科学家发现一种大量存在于细胞 核的特殊蛋白质nucleostemin及其基因， 该基因位于人类3号染色体，表达550个氨基 酸；科学家一致认为该基因亦是某些肿瘤治 疗的又一靶基因。 59 第四部分 抗肿瘤药物的应用原则 60 q联合用药可提高疗效，延缓耐药性，而毒 性增加不多;有先后使用的

22、序贯疗法，也 有同时应用的联合疗法; q大剂量更有效，要求采用最大耐受剂量、 最小时间间隔给药; q药物和局部治疗联合，如手术和放疗。 决定恶性肿瘤化疗方案的3个原则 61 按药物机制和细胞增 殖特性有如下原则： 1、增长缓慢的实体瘤，其G0期细胞较多 ： v一般先用周期非特异性药物，杀灭增殖 期及部分G0期细胞，使瘤体缩小而驱动 G0期细胞进入增殖周期； v继而用周期特异性药物杀死之。 62 2、对生长快的肿瘤（急性白血病）: v先用杀灭S期或M期的周期特异性药物； v以后再用周期非特异性药物杀灭其他各 期细胞； v待G0期细胞进入增殖周期时，可重复上 述疗程。 63 3、瘤细胞群中的细胞往

23、往处于不同时期， 若将作用于不同时期的药物联合应用， 还可收到各药分别打击各期细胞的效果; 4、从抗肿瘤药物的作用机制考虑，不同作 用机制的抗肿瘤药物合用可能增加疗效 ，如甲氨蝶呤和巯嘌呤的合用。 64 5、从毒性考虑，多数抗肿瘤药均可抑制骨 髓，而泼尼松、长春新碱、博来霉素的 骨髓抑制作用较少，可合用以降低毒性 并提高疗效。 6、从抗肿瘤谱考虑，胃肠道腺癌宜用氟尿 嘧啶、塞替派、环磷酰胺、丝裂霉素等; 鳞癌可用博来霉素、甲氨蝶呤等;肉瘤可 用环磷酰胺、顺铂、多柔比星等。 65 附：单单克隆抗体（Monoclonal Antibody，McAb） n即单个B淋巴细胞克隆所分泌的抗体； n抗体主

24、要由B淋巴细胞合成，每个B淋巴细胞有合 成一种抗体的遗传基因： n当机体受抗原刺激时，抗原分子上的许多决定簇 分别激活各个具有不同基因的B细胞被激活的B 细胞分裂增殖形成该细胞的子孙，即克隆选出 一个合成一种抗体的细胞进行培养，得到由单细 胞经增殖而成细胞群，即单克隆单克隆细胞所 合成的抗体即为单克隆抗体。 66 n1975年Kohler和Milstein首先报道，用细 胞杂交技术，使经绵 羊红细 胞(SRBC) 免疫的小鼠脾细胞，与小鼠骨髓瘤细胞 融合，创建了第一个B细胞杂交瘤细胞 株，获得了抗SRBC的单克隆抗体。 n这是免疫学乃至医学史上的一个里程碑 。 67 单单克隆抗体的特点是 ： n理化性状高度均一、生物活性单一 、与抗原结合的特异性强、便于人 为处 理和质量控制，并且来源容易 。 n这些优点使它一问世就受到高度重 视，并成为解决生物学和医学等许 多重大问题 的重要手段。 68