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1、本章重点,掌握抗高血压药的分类、代表药及其作用机制 掌握抗高血压药的应用原则,高血压病是最常见的心血管疾病,据全国卫生部门统计资料显示，我国现有高血压病患者已超过2亿人，每年新增1000万人以上,我国高血压的控制率还不足 ,造成心血管病上升和年轻化趋势的主要原因是经济发展生活改善所导致的不健康生活方式。 1998年，卫生部将每年的月日定为“全国高血压日”。,高血压并发症,高血压的主要并发症是引起心、脑、肾等主要靶器官损害，而使之成为危害人民健康最主要的危害因素 我国高血压患者的主要并发症是脑卒中,SBP每降低10-14mmHg和DBP每降低5- 6mmHg，脑卒中减少40%，冠心病减少17%，
2、人群总的主要心血管事件减少33%,收缩压160mmHg者,脑卒中发生率的相对危险性是收缩压160mmHg者的 2.26倍,使心血管病死率约增加倍,预期寿命约减少15年,高血压中除少数为继发性(10 %)外，绝大部分属原发性高血压，由于发病原因不清，因而降压药物治疗仍属对症治疗,高血压标准,1978年WHO诊断标准： 正常血压: 160/95mmHg 1999年WHO-国际高血压学会诊断标准： 高血压140/90mmHg（18.7/12.0kPa),血压形成的条件,1.形成 心输出量（每搏输出量，心率）+外周 血管阻力+循环血量 2.调节 压力感受器（颈动脉窦、主动脉弓） 化学感受器（颈动脉体、
3、主动脉体） 交感神经-肾上腺素系统 肾素-血管紧张素-醛固酮系统 血管缓激肽-激肽-前列腺素系统 内皮素 内皮细胞舒张因子 心钠素,血压的调节,血压形成的条件,心血管系统的中枢调节,颈动脉窦和主动脉弓压力感受器反射,第一节 抗高血压药的分类,第二节 常用抗高血压药,一、利尿药,初期降压机制 排钠利尿 长期用药 细胞内低钙；血管舒张 可升高肾素活性，合用受体阻断剂可避免 长期大量应用可引起低血钾、高血糖，并升高血脂。,临床治疗高血压以噻嗪类利尿药为主,氢氯噻嗪( hydrochlorothiazide，双氢氯噻嗪),二、抑制肾素-血管紧张素系统的药物,循环RAS 对血流动力学起着重要调节作用;
4、局部RAS 则对局部血流、相应器官的功能和结构有着重要影响.,RAS: 肾素、血管紧张素原、ACE、AT及其受体,ACE作用： 转化ATI为ATII,AT作用：,作用于ATII受体, 使阻力血管和容量血管强烈收缩, 血压升高; 刺激肾上腺皮质球状带, 醛固酮合成和释放增加, 造成钠水潴留, 血容量增多, 血压升高.,抑制血浆中ACE, 减少ATII形成，扩张血管，并能使醛固酮生成减少; 抑制激肽酶II，使激肽水解减少，血管扩张;也能促进前列腺素合成，增强扩血管效应,血管紧张素转化酶抑制剂 ( angiotensin converting enzyme inhibitor， ACEI),降压机理
5、,药物 卡托普利(captopril) 依那普利(enalapril) 赖诺普利(lisinopril) 西拉普利(cilazapril) 苯那普利(benazepril) 地拉普利(delapril）, 降压作用与血浆肾素水平有密切关系，对血浆肾素活性高者降压效果更好。对严重高血压可与利尿剂、 受体阻断药合用有协同作用。 降压时不伴有反射性心率加快, 长期用药不引起脂质代谢紊乱和电解质紊乱, 在减少高血压病人的心脏与肾脏继发性病变方面优于其它降压药。 能够逆转血管肥厚和心脏功能异常, 具有明显的抗动脉粥样硬化作用, 改善高血压病人生活质量。 由于降低 A II和醛固酮水平，减轻心脏前、后负荷
6、，有改善心功能的作用，可用于心衰的治疗。,临床应用 临床上最为常用、最为重要的抗高血压药物。,不良反应 常见的有药热、皮疹和瘙痒，偶见味觉障碍，粒细胞减少和咳嗽。,血管紧张素受体拮抗剂 洛沙坦、缬沙坦 与AT1受体结合, 阻断ATII的血管收缩和醛固酮分泌等作用。,三、 钙拮抗剂,钙拮抗剂能够阻滞钙通道, 抑制细胞外Ca2+的跨膜内流, 降低血管平滑肌细胞内游离Ca2+而使血管平滑肌松弛。其抗高血压作用主要是由于扩张小动脉, 降低外周血管阻力所致。同时也减弱血管收缩物质如去甲肾上腺素及血管紧张素II的升压反应, 以及增加大血管的顺应性。,通过抑制细胞外 Ca2+内流而引起降压作用。 其降压作用
7、与剂量相关，不减少心输出量，不引起体位性低血压和水钠潴留。 对轻、中度高血压作用较明显，对正常血压则无明显影响。 伴有反射性心率加快，增加肾素活性。 与受体阻断药或利尿药合用可增强降压效果，并减少不良反应。,硝苯地平nifedipine(硝苯吡啶、心痛定),氨氯地平 （amlodipine，洛活喜) 、非洛地平( felodipine) 、尼群地平( nitrendipine)、尼卡地平( nicardipine)、维拉帕米等。,三、 钙拮抗剂,（1）中度高血压及并发肾功能障碍患者。 （2）CHF：舒张血管，减轻心脏负荷，改善泵血功能。,降压作用中等偏强 阻断外周血管突触后膜的1受体， 对突触
8、前膜的 2受体不增加递质释放，不引起心率加快，不影响肾血流量、肾小球滤过率和肾素活性。,首剂现象,一般为眩晕、疲乏、口干、鼻塞等。部分病人首次用药后可出现体位性低血压、心悸、晕厥等，称为“首剂效应”,药理作用,不良反应,临床应用,同类药物还有特拉唑嗪（terazosin）、多沙唑嗪( doxagosin)，曲马唑嗪( trimagosin)等。,四、肾上腺素能受体阻断药,（一）1受体阻断药 哌唑嗪（prazosin， 脉宁平 ）,（二） 受体阻断药,普萘洛尔：口服给药起效慢，用药23周始出现降压作用，收缩压、舒张压均降低。静注给药可使心率减慢，心输出量减少，血压略降或不变。这是反射性交感神经兴
9、奋，外周血管阻力增加的结果。,普萘洛尔（ propranolol）,(l) 阻断心脏 1受体，使心率减慢，心收缩力减弱，心输出量减少，血压下降。 (2) 抑制肾脏1受体，减少肾素分泌，阻断肾素-血管紧张素-醛固酮( RAA)系统，导致血管张力降低，血容量减少，血压下降。 (3) 阻断交感神经末梢突触前膜2受体，抑制其正反馈作用，减少NA释放。 (4) 阻断血管运动中枢受体，抑制中枢兴奋性神经元，外周交感神经功能减弱而降压,抗高血压作用及机理,用于轻、中度高血压，与利尿药或血管扩张药合用效果更明显。 对伴有心输出量及肾素活性偏高的患者或伴心绞痛、心律失常的高血压患者尤其适用。 临床剂量个体差异大
10、，注意用药个体化。 长期用药者不可骤然停药，以避免停药综合征。,临床应用,其他受体阻断药美托洛尔、噻吗洛尔、 吲哚洛尔、纳多洛尔等也可用于高血压治疗。,（三） 、 受体阻断剂,拉贝洛尔1abetolol(柳胺苄心定) 阻断1、受体，。 降压作用温和，适用于各型高血压。不良反应较轻，为神经和消化系统反应，一般不影响继续用药。,激动中枢抑制性神经元上的2受体，导致外周交感神经功能降低，心率减慢，血管舒张，血压下降。 激动外周交感神经突触前膜的2受体，通过负反馈机制，使交感神经末梢释放 NA 减少而降压。 激动中枢兰斑核中的2受体，抑制神经细胞放电，具有中枢镇静作用。 激动脑干红核区咪唑啉受体，抑制
11、 NA释放而发挥降压作用。,2受体激动剂，,作用,降压作用中等偏强,可乐定的降压作用中等偏强，口服给药后，可降低外周血管阻力，减少心输出量而使血压下降，并伴有心率减慢。静脉给药时，先出现短暂的血压升高，这是药物激动外周血管1受体所致（选择性2 1 ），继而出现持久的血压下降，是可乐定激动中枢突触后膜2受体所致。此外，可乐定还可抑制胃肠道蠕动和分泌，因此适用于高血压兼患溃疡病患者,五、交感神经抑制药-中枢性降压药,可乐定 clonidine (可乐宁、氯压定),禁用于抑郁病人,适用于中度高血压，长期单独应用，由于水钠潴留而出现耐药现象，与利尿剂合用能增强降压效果。对伴有溃疡病的高血压患者更为适宜
12、。,口干、嗜睡、乏力等中枢镇静作用 偶见体位性低血压。 停药综合征 部分患者，可能与短暂的交感神经功能亢进有关，表现为焦虑不安、出汗、震颤、头疼、心悸和血压骤升，恢复给药或用 受体阻断药可取消,不良反应,临床应用,莫索尼定 特点：对咪唑啉受体亲和力高 -甲基多巴（ -methyldopa） 在脑内转化为-甲基去甲肾上腺素，激动2受体，减低外周交感神经功能降低。 减少肾素的释放，也有利于其降压作用。 作用较温和持久。用于中度高血压。因对肾血流、肾小球滤过率影响不大，适用于肾性高血压或伴有肾功能不良的高血压患者。,五、交感神经抑制药-神经节阻断药,美加明( mecamylunine) 咪噻芬 (
13、trimethaphan camphorsulfonate) 强大的降压作用；副交感神经节也被阻断，引起广泛而严重的不良反应。加之又易引起耐受性。仅用于其他药物无效的重度高血压或“高血压危象”的迅速降压。,五、交感神经末梢抑制药,利舍平（reserpine，利血平),1.降压作用：缓慢、温和而持久。口服用药 l周才起效，23周作用达高峰，停药后尚能持续34周。静注l h后出现降压作用。 2. 利舍平尚有镇静、安定及抗精神病作用，与氯丙嗪相似而作用较弱。,利血平停药后，囊泡内递质的恢复需要一定的时间，故其降压作用持续较久。利舍平降压时伴有心率减慢，阿托品可对抗之，但不影响降压作用。,药理作用,耗
14、竭递质 与囊泡膜上的胺泵(依赖于 Mg2+-ATP的胺类主动转运系统)结合，抑制胺类递质的再摄取而被胞浆内的单胺氧化酶( MAO)所破坏。多巴胺亦不能进入囊泡，使 NA合成（原料）减少， 加快囊泡内递质的耗竭。,作用原理,（1）利舍平降压作用弱，主要用于治疗轻、中度高血压，常与利尿药和肼苯哒嗪合用，可以提高疗效，减少不良反应。 （2）对燥狂型精神病有一定效果，但因用量大，易出现抑郁及锥体外系症状，现已不用。,临床应用,一般较轻。常见的有： 中枢抑制：镇静、嗜睡、乏力、 震颤麻痹，严重者可出现抑郁症，应立即停药。有抑郁病史者禁用。 副交感神经占优势的表现：常见鼻塞、心率减慢、胃酸分泌过多、胃肠运
15、动增加及腹泻等，溃疡病患者应慎用或禁用。,不良反应,膜稳定作用 被交感神经末梢摄取，浓集于突触前膜，阻止递质释放； 耗竭递质 抑制胺泵功能，阻止递质再摄取 大量静注引起的短暂升压作用是胍乙啶被大量摄入囊泡，将 NA排挤释放之故。,作用机制,胍乙啶（guanethidine）,降压作用强而持久，服后24h起效，23天作用达高峰，停药后作用持续 l 2周。降压时易引起水钠潴留，出现耐受性，与利尿剂合用可部分纠正。,常见眩晕、乏力、 呕吐、腹泻、心动过缓，射精困难等，是副交感神经占优势的表现。 最严重者为体位性低血压，40%。 禁用于心、脑、肾供血不足的患者及嗜铬细胞瘤病人。,临床上主要用于治疗重度
16、高血压。,作用与用途,不良反应,直接扩张小动脉平滑肌，对舒张压的作用强于收缩压。 扩张血管的机制可能是干预血管平滑肌细胞的 Ca 2+内流或胞内储存Ca 2+的释放。 对肾、脑血流量影响不大，但可反射性兴奋交感神经，引起心率加快，心输出量和心肌耗氧量增加，还可引起水钠潴留。这些作用既减弱其降压作用，又有诱发心绞痛和心力衰竭的危险。,药理作用,六、血管扩张药,肼屈嗪 hydralazine(肼苯哒嗪，肼酞嗪),临床应用 中度高血压，与利尿药或 受体阻断药合用可增强疗效，减少不良反应。 不良反应 较多，常见头痛、头晕、乏力、恶心、 呕吐、心悸和外周神经炎 代偿性水钠潴留 偶有药热和皮疹等过敏反应
17、红斑狼疮样综合征 长期用药,硝普钠sodium nitroprusside (亚硝基铁氰化钠),速效、强效、短效 直接松弛血管平滑肌 口服不吸收，需静脉滴注给药 主要用于高血压危象 呕吐、头痛、心悸、出汗等。长时、大量滴注可使血中硫氰化物蓄积，导致中毒，可引起谵妄、呼吸困难甚至惊厥致死。孕妇禁用，肝、肾功能不全及甲状腺功能低下者慎用。,作用及用途,促进血管平滑肌细胞膜上ATP敏感的K+通道开放，K+ 外流增加，导致细胞膜超极化，膜兴奋性降低，致使电压依赖性Ca2+通道难以激活，从而阻止细胞外Ca2+ 内流。,药理作用,六、血管扩张药,钾通道开放药 (米诺地尔等),临床应用,严重的原发性或肾性高
18、血压及其他降压药无效的患者。,1978年世界卫生组织（WHO）专家组提出抗高血压药物的阶梯治疗方案 20世纪90年代抗高血压药物治疗方针已从阶梯治疗方案转为个体化治疗方案（individualized therapy），即根据病人的具体情况，如年龄、性别、种族、血压升高和重要器官损伤的程度及有无其它合并症等，选用药物,第三节 抗高血压药物的应用原则,改变生活方式: 减轻体重,减少乙醇摄入 限制氯化钠,戒烟 有规律地轻度活动 未能有效控制血压升高(160/90mmHg) 药物治疗: 首选药:利尿药,受体阻断药 钙拮抗剂、转化酶抑制剂 未达抗高血压疗效 或 或 仍未达抗高血压疗效 加上第二个或第三个 抗高血压药物,增加药物剂量,更换另一抗高血压药,加上第二个作用机制和部位不同的抗高血压药,联合用药,不宜将同类药物联合应用。 可乐定与-甲基多巴都能使血容量增加，合用降压作用减弱； 利舍平、胍乙啶都能使心率减慢，合用将导致心动过缓,常用的联合用药方案 “利尿药 受体阻断药” 或 “ACEI 钙通道阻滞药”,抗高血压药物治疗的应用原则,有效治疗与终生治疗 保护靶器官 平稳降压 个体化治疗 联合用药,思考题,普萘洛尔为何不宜用于支气管哮喘的高血压病人？,Thank you!,