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1、 图图1 1 细胞增殖周期及药物作用示意图细胞增殖周期及药物作用示意图 细胞周期细胞周期是指细胞从亲代细胞有丝分裂结束到下一代有丝分是指细胞从亲代细胞有丝分裂结束到下一代有丝分 裂结束的时间。历经裂结束的时间。历经4 4个时相：个时相：DNADNA合成前期合成前期( (GG 1 1 期期) )、DNADNA 合成期合成期( (S S期期) )、DNADNA合成后期合成后期( (GG 2 2 期期) )和有丝分裂期和有丝分裂期( (MM期期) ) 博来霉素博来霉素 长春碱、紫杉碱长春碱、紫杉碱 拓扑异构酶拓扑异构酶 抑制药抑制药 40% 39% 19% 2% 对药物敏感 对药物不敏感 对细胞增殖
2、动力学的影响及药物分类 (一)两类细胞群 1.增殖细胞群：按指数分裂繁殖 增殖期细胞群 生长比率 ( GF) = 全部肿瘤细胞群 GF大：早期。急白病、何杰金病、绒癌， 对药物敏感 GF小：晚期。慢白病、多数实体瘤，对药物敏感 2.非增殖细胞群（静止细胞群）： 对药物不太敏感，是复发根源(G0期) (二)药物分类 根据抗肿瘤药物对各期肿瘤细胞的杀灭作用不同划分 1. 周期特异药物(CCSA)： 仅对增殖期某一期细胞有杀灭作用。 （1）抗代谢药、拓扑异构酶抑制药：S期 （2）长春碱类、紫杉碱类：M期 （3）博来霉素：G2期 2. 周期非特异性药物(CCNSA)： 杀灭增殖周期各期细胞及部分G0期
3、细胞。 （1）氮芥、丝裂霉素C：选择性低，对瘤与骨髓细胞杀 灭曲线斜率接近，毒性大。 （2）多数烷化剂、多数抗癌抗生素、铂类化合物：选 择性较高，对瘤与骨髓细胞杀灭曲线斜率差异较大。 干扰核酸生物合成干扰核酸生物合成 影响影响DNADNA结构与功能结构与功能 嵌入嵌入DNADNA干扰转录过程干扰转录过程 干扰蛋白质合成与功能干扰蛋白质合成与功能 影响激素平衡影响激素平衡 影响特定靶分子功能影响特定靶分子功能 抗肿瘤药物作用的生化机制抗肿瘤药物作用的生化机制 蛋白质蛋白质 酶酶 等等 微微 管管 脱氧核苷酸脱氧核苷酸 DNADNA RNARNA 核苷酸核苷酸 嘌呤合成嘌呤合成 嘧啶合成嘧啶合成
4、第二节 常用的抗恶性肿瘤药物 v干扰核酸生物合成的药物 v嵌入DNA干扰转录过程的药物 v影响DNA结构与功能的药物 v干扰蛋白质合成与功能的药物 v影响激素平衡的药物 v肿瘤生物治疗药物 1. 1.二氢叶酸还原酶抑制药二氢叶酸还原酶抑制药：甲氨蝶呤：甲氨蝶呤( (MTX)MTX) 一、影响核酸生物合成的药物一、影响核酸生物合成的药物( (抗代谢药抗代谢药) ) 2. 2.胸苷酸合成酶抑制药胸苷酸合成酶抑制药：氟尿嘧啶：氟尿嘧啶(5-(5-FU)FU) 4. 4.嘌呤核苷酸合成抑制药嘌呤核苷酸合成抑制药：巯嘌呤、硫鸟嘌呤：巯嘌呤、硫鸟嘌呤 氟达拉滨氟达拉滨 5. 5.核糖核苷酸还原酶抑制药核糖
5、核苷酸还原酶抑制药：羟基脲：羟基脲( (HU)HU) 3.DNA3.DNA多聚酶抑制药多聚酶抑制药：阿糖胞苷、吉西他滨：阿糖胞苷、吉西他滨 作用于S期、是细胞周期特异性药物(CCSA) 1.起效慢； 2.机制： 化学结构与叶酸、嘌呤、嘧啶、核苷酸相似 (1)与代谢物竞争 (2)以伪代谢物参与代谢，抑制 DNA、RNA合成 3.大多数对白血病有效(5-FU除外)； 4.长期应用可产生耐药性； 5.选择性不高、不良反应常见。 影响核酸生物合成药物的共性影响核酸生物合成药物的共性（抗代谢药）（抗代谢药） 长春碱类：长春碱和长春新碱长春碱类：长春碱和长春新碱 二、干扰蛋白质合成与功能的药物二、干扰蛋白
6、质合成与功能的药物 2. 2. 干扰核糖体功能的药物干扰核糖体功能的药物：三尖杉酯类：三尖杉酯类 1. 1. 微管蛋白抑制药微管蛋白抑制药 紫杉碱类：紫杉醇、紫杉特尔紫杉碱类：紫杉醇、紫杉特尔 3. 3. 影响氨基酸供应的药物影响氨基酸供应的药物：L-L-门冬酰胺酶门冬酰胺酶 影响微管装配和纺锤丝形成影响微管装配和纺锤丝形成 有丝分裂停止有丝分裂停止(M(M期期) ) 雌莫司汀雌莫司汀 三、嵌入DNA干扰转录过程的药物 放线菌素D（Dactinomycin D） 蒽环类药（Anthracyclines） 柔红比星（柔红霉素, DNR） 多柔比星（DOX）即阿霉素（ADM） 表柔比星（epiru
7、bicin, EPI） 伊达柔比星（ 去甲氧柔红霉素, IDA） 人工合成的米托蒽醌（mitoxatrone） 四、影响四、影响DNADNA结构与功能的药物结构与功能的药物 1. 1.烷化剂烷化剂： 氮氮芥类芥类：氮芥、环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥氮芥、环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥 亚硝脲类亚硝脲类：卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀：卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀 乙烯亚胺类和烷基磺酸酯类乙烯亚胺类和烷基磺酸酯类：塞替派、白消安、：塞替派、白消安、 达卡巴嗪、甲基苄肼达卡巴嗪、甲基苄肼 2. 2. 铂类化合物铂类化合物：顺铂、卡铂、奥沙利铂：顺铂、卡铂、奥沙利铂 3. 3. 破坏破坏DNADNA的抗
8、生素的抗生素：博来霉素、丝裂霉素：博来霉素、丝裂霉素C C 4. 4. 拓扑异构酶抑制药拓扑异构酶抑制药 拓扑异构酶拓扑异构酶I I抑制药抑制药：喜树碱类：喜树碱类( (喜树碱喜树碱) ) 拓扑异构酶拓扑异构酶IIII抑制药抑制药：鬼臼毒素类：鬼臼毒素类( (依托泊苷依托泊苷) ) 【共性】【共性】 1. 1.属属CCNSACCNSA类类 2. 2.广谱广谱 【缺点缺点】 选择性低，毒性大：对骨髓、胃肠、选择性低，毒性大：对骨髓、胃肠、 生殖系统、肝肾产生毒性，致畸。生殖系统、肝肾产生毒性，致畸。 烷化剂 环磷酰胺( Cyclosphosphamide；CTX) 【药理作用】 CTX磷酰胺氮芥
9、与DNA交联 【特点】 1.抗瘤谱广 2.化疗指数较多种烷化剂大 3.大剂量冲击或中剂量间歇优于小量持续给药 4.可po，体外无活性。 环磷酰胺 ( Cyclophosphamide，CTX) 1. 恶性淋巴瘤类：淋巴肉瘤、何杰金氏病、 网织细胞瘤，有效5090 2. 卵巢癌(44)、乳腺癌(32)、多发性骨髓 瘤(29)、精原细胞瘤(40) 3. 急性淋巴细胞性白血病 4. 自身免疫性疾病 【适应症】 1. 骨髓抑制 2. 脱发 3. 出血性膀胱炎 【不良反应】 1. 1. 雌激素类药和雌激素拮抗药雌激素类药和雌激素拮抗药：炔雌醇、己二：炔雌醇、己二 烯雌酚、他莫昔酚、托瑞米芬烯雌酚、他莫昔
10、酚、托瑞米芬 2. 2. 雄激素类药和雄激素拮抗药雄激素类药和雄激素拮抗药：丙酸睾酮、氟：丙酸睾酮、氟 甲睾酮、庚酸睾酮、氟他胺甲睾酮、庚酸睾酮、氟他胺 3. 3. 孕激素类药孕激素类药：甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮：甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮 4. 4. 糖皮质激素类药糖皮质激素类药：氢可、泼尼松、地塞米松：氢可、泼尼松、地塞米松 5. 5. 促性腺激素释放激素抑制药促性腺激素释放激素抑制药：亮丙瑞林、戈：亮丙瑞林、戈 舍瑞林舍瑞林 6. 6. 芳香酶抑制药芳香酶抑制药：氨鲁米特、阿纳曲唑：氨鲁米特、阿纳曲唑 五、影响体内激素平衡的药物五、影响体内激素平衡的药物 六、肿瘤生物治疗药物 细胞因子：干扰素
11、-、IL-2 单克隆抗体类 抗CD20的IgG1免疫球蛋白：利妥昔单抗 人表皮生长因子受体-2细胞外部位：曲 妥珠单抗 EGFR拮抗剂：西妥昔单抗 小分子化合物 酪氨酸激酶抑制剂：甲磺酸 表皮生长因子受体-酪氨酸激酶拮抗剂： 吉非替尼、埃罗替尼 蛋白质 酶 等 微 管 脱氧核苷酸 DNA RNA 核苷酸 嘌呤合成 嘧啶合成 阿糖胞苷 三尖杉酯 碱 L-门冬酰胺 酶 5-氟尿嘧啶 博来霉素 依托泊 苷 放线菌素 D柔红霉 素 长春碱类 紫杉醇 烷化剂、顺 铂丝裂霉素 C FH4合成 6-巯嘌呤 6-硫鸟嘌 呤 甲氨蝶呤 化疗适应症 造血系统恶性肿瘤：白血病、多发性 骨髓瘤、淋巴瘤 某些化疗效果好
12、的实体瘤：皮肤癌、 绒癌、恶葡胎、睾丸癌、小细胞肺癌 实体瘤术后或放疗后的巩固治疗，或 有复发和播散者 实体瘤已有广泛转移，不适于手术或 放疗者 二、影响化疗疗效的因素 剂量强度 单位时间使用化疗药物的总量 常用大剂量化疗 耐药性 多药耐药性（ multidrug resistance, MDR） MDR逆转药：维拉帕米、环孢素A、奎尼丁 、黄体酮、甲地孕酮 肿瘤部位 给药方法和间隔 1. 1.大剂量间隙给药大剂量间隙给药：在最大耐受量下采用大剂：在最大耐受量下采用大剂 量间隙疗法比每日连续小剂量给药法好。量间隙疗法比每日连续小剂量给药法好。 2. 2.短期连续给药短期连续给药：适用体积倍增时
13、间短的肿瘤：适用体积倍增时间短的肿瘤 ，如绒毛上皮癌，泼尼松、，如绒毛上皮癌，泼尼松、6-MP6-MP采用此方法采用此方法 。 3. 3.序贯给药序贯给药 对增长缓慢的肿瘤，先用对增长缓慢的肿瘤，先用CCNSACCNSA，再用，再用 CCSACCSA对增长快的肿瘤，先用对增长快的肿瘤，先用CCSACCSA，再用，再用 CCNSACCNSA。 4. 4.同步化后给药同步化后给药：一种特殊的序贯给药：一种特殊的序贯给药 先用作用先用作用MM期的期的CCSACCSA如长春新碱，再用对如长春新碱，再用对GG 2 2 期敏感的药物如博莱霉素。期敏感的药物如博莱霉素。 抗恶性肿瘤药给药方法抗恶性肿瘤药给药
14、方法 联合用药的一般原则联合用药的一般原则 招募作用：招募作用：CCSACCSA与与CCNSACCNSA序贯用药序贯用药 同步化作用：不同时相药联合用药同步化作用：不同时相药联合用药 从药物毒性考虑从药物毒性考虑 减少毒性的重叠减少毒性的重叠 降低药物的毒性降低药物的毒性 从药动学特点考虑：从药动学特点考虑：药物剂量和间隔考虑药物剂量和间隔考虑 从从细胞增殖动力学细胞增殖动力学考虑考虑 从从药物作用机制药物作用机制考虑考虑 从药物的从药物的抗瘤谱抗瘤谱考虑考虑 近期毒性近期毒性 共有毒性反应共有毒性反应：胃肠道毒性（恶心、：胃肠道毒性（恶心、 呕呕 吐最常见）、骨髓抑制、皮肤毒性（脱吐最常见）
15、、骨髓抑制、皮肤毒性（脱 发）、过敏反应等常见不良反应。发）、过敏反应等常见不良反应。 远期毒性远期毒性（化疗后数月或数年后）（化疗后数月或数年后） 主要见于长期生存的患者主要见于长期生存的患者 化疗后继发肿瘤、不育和致畸化疗后继发肿瘤、不育和致畸 四、抗恶性肿瘤药的毒性反应四、抗恶性肿瘤药的毒性反应 特有毒性反应特有毒性反应：累及神经（中枢和外周神：累及神经（中枢和外周神 经毒性）、心、肾和膀胱、肝、肺等。经毒性）、心、肾和膀胱、肝、肺等。 神经毒性：长春新碱、顺铂、甲氨蝶呤和氟 尿嘧啶引起一些神经毒性。 心脏毒性：以多柔比星最常见，可引起心肌 退行性病变和心肌间质水肿。 肾和膀胱毒性:环磷酰胺可引起出血性膀胱炎 呼吸系统毒性：博莱霉素可引起肺纤维化 肝脏毒性： L-门冬酰胺酶、放线菌素D、环 磷酰胺等可引起肝脏损害。 抗恶性肿瘤药特有毒性反应抗恶性肿瘤药特有毒性反应