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1、,二 几种常见神经退行性疾病的药物治疗,内容提纲,神经系统退行性疾病(NDD)研究进展 老年性痴呆(AD)的研究进展 帕金森病(PD)的研究进展 亨廷顿病(HD)研究进展 其它神经退行性疾病的研究进展,AD的案例分析及药物治疗 PD的案例分析及药物治疗 神经退行性疾病的其它治疗策略,一、概述,神经系统退行性疾病(NDD)研究进展,神经退行性疾病(Neurodegenerative disease，NDD) 是一类慢性、进行性神经疾病。严重影响人们生活质量，是与老化相关的疾病。 病变部位和病因虽然各不相同，但大脑特定区域的迟发性神经细胞退行性病变、细胞丢失是它们的共同特征，因此统称为神经退行性疾
2、病。,老年性痴呆 (Alzheimers disease,AD),帕金森病 (Parkinsons disease, PD),亨廷顿病 (Huntingtons disease, HD),肌萎缩侧索硬化症 (Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS),神经退行性 疾病主要有,疾病病因及发病机制复杂，迄今尚未阐明，因此这类疾病的治疗一直是个难题。随着我国人口老龄化的日益加剧发病率呈增高趋势，该组疾病发病原因及其机制尚不清晰，但共同点是相关脑区在结构和功能上的神经退行性变性。,神经退行性疾病的研究进展,分子遗传学 遗传因素在神经退行性疾病中发挥着重要作用。近10年，已经
3、阐明多种神经退行性疾病（如AD、PD、HD、ALS等）的突变基因位点及其基因产物。 神经细胞死亡的机制 近年研究发现，引起神经细胞死亡的机理主要有氧化应激机制、线粒体机能障碍机制、兴奋性毒性机制、炎症机制及细胞凋亡机制等。它们之间相互影响，最终导致神经功能失调和细胞死亡。 导致神经病理变化的主要致病原因 近年来采用组织化学方法在人脑中陆续发现不溶性沉积物（包涵体），如Lewy体（Lewy bodies）。进一步研究发现，这些沉积物是由某些蛋白质异常积聚或淀粉样化形成的，是某些神经退行性疾病的主要致病原因。,不同类型神经退行性疾病的研究进展 AD、PD、HD、ALS等,一、概述,老年性痴呆(AD
4、)的研究进展,老年性痴呆症是发生在老年期及老年前期的一种中枢神经系统退行性疾病。出现记忆丧失，进行性智能减退,最终产生严重痴呆。 包括阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD）、血管性痴呆（Vascular Dementia，VD）以及二者同时存在的混合型痴呆，由于AD发病占老年性痴呆的70%，故又将其称为老年痴呆，简称AD。 曾经有一个时期，65岁以前由于神经系统变性造成的痴呆病例称作早老性痴呆（presenile dementia），即Alzheimer病。65岁以后由于神经系统变性造成的痴呆病例称作老年性痴呆（senile dementia）。近年来研究认为早老性痴呆和老
5、年性痴呆两者的病理过程基本上是一致的，总称为Alzheimer型老年性痴呆（Senile dementia of Alzheimers type, SDAT），简称AD。,AD病程迁延，呈进行性加重并伴随有 记忆力严重衰退、性格变化、情绪 倒错，甚至产生错觉和幻觉等精神 病症状.,临床表现,脑组织萎缩,-淀粉样蛋白 （A）,神经纤维缠结,神经元丧失,广泛的神经元丢失,前脑基底、海马和大脑皮层A沉积形成老年斑,大脑皮层 海马区域,病理改变,AD的病因复杂，目前尚未明确，但有以下几种学说与AD发病有关,微管相关蛋白 异常学说,胆碱能学说,淀粉样肽假说,免疫炎症 学说,铝中毒 学说,自由基 学说,钙
6、超载学说 代谢紊乱学说,基因突变学说,发病机制,-淀粉样蛋白(A) 与AD,人们通过脑病理研究发现，老年性痴呆(AD)患者脑组织内-淀粉样蛋白(Amyloid-protein，A)明显增多，并形成大量的老年斑。现有大量的实验结果和临床资料表明，A是各种原因诱发AD的共同通路，是AD形成和发展的关键因素。,1853年德国病理学家Virchow发现，大脑皮层含有一种球状斑，斑的中心是一种细丝样物质，周围是一些不正常的神经突。他认为细丝样物质是一种淀粉样物质，并命名为“Amyloid”。1907年Alzheimer第一次报告了老年斑是进行性痴呆的病理基础。由此，这种以老年斑为病理特点的进行性痴呆称之
7、为Alzheimer病。 到本世纪80年代，对Amyloid的研究有了突破性进展。1984年，Glenner和Wong从AD患者的脑膜血管壁中首次分离出了Amyloid。他们发现这种物质的三维结构呈型折叠，从而称“-Amyloid” (A)。1985年Masters和Beyreuther从老年斑中心分离出来了一种蛋白质，这种蛋白质与A具有相同的分子量和氨基酸序列，并且能与相同的抗体结合，从而证实了老年斑中心也是由A组成 。,1987年Kang等在21号染色体长臂中段发现了一个基因，它含有A的全部密码，这个基因编码的蛋白被称为A前体蛋白(APP)，由695770个氨基酸组成，是一种跨膜糖蛋白。
8、APP有二条代谢途径。原发途径是在-分泌酶(-Secretase)作用下，在APP第16位的赖氨酸上进行裂解并产生可溶性的-APPs，-APPs具有神经营养和促神经细胞发育作用，可通过降低细胞内的Ca2+浓度起到神经细胞保护作用。 另一条途径是在-分泌酶(-Secretase)和-分泌酶(-Secretase)的作用下裂解产生1-40或1-42个氨基酸的A肽，即A40和A42个氨基酸的肽(即40和42)。,Amyloid precursor protein (APP) and its metabolites,NATURE REVIEWS | NEUROSCIENCE,2004,用不同的蛋白酶抑
9、制剂可分别阻断A40和A42的生成，提示-分泌酶可能有二种不同的形式。-40分泌酶是一种半胱氨酸分泌酶；-42分泌酶是一种丝氨酸蛋白分泌酶，二者分别产生A40和A42，它们均是神经细胞的正常代谢产物。 在正常情况下脑组织以生成A40为主，而AD时，A42升高。A42是一种不溶性肽，它比40更容易导致淀粉样物质的生成。 大量的研究证明，A42增加与AD发病密切相关，主要引起脑组织形成不溶性的淀粉样沉积，即AD特有的病理改变。研究也已证明，A42是淀粉样斑块中的主要成份。,目前已证实，A具有神经毒性作用,通过破坏膜的完整性及增加细胞内离子的渗透性导致细胞损伤。A还可阻滞膜的Na+/K+ATP酶的活
10、性, Na+/Ca2+交换增加，并导致细胞内Ca2+浓度增高。另外，A可使细胞膜磷脂超氧化，从而抑制磷酸化过程并减少ATP的形成及降低细胞内的pH值，最终导致细胞损伤和死亡。 A增高可引起斑块沉积，还可能激活小胶质 神经细胞，而触发炎症反应，引起神经退行性变。 但在AD情况下，不溶性A过度产生，可造成A 生成和吸收、降解之间的平衡产生紊乱，从而促进 斑块形成。,A级联效应假说（ The amyloid cascade hypothesis）,(a) After processing of APP by - and -secretase, A is secreted and (b) aggreg
11、ates into fibrils that deposit in senile plaques. Fibrils and plaques can induce neurotoxicity (c) directly or (d) indirectly, e.g. by the formation of NFTs. (e) A possible treatment concept is immunization with A, which can induce an Fc receptor mediated clearance process by phagocytic microglia ce
12、lls.,神经原纤维缠结(NFTs，AD的主要病理改变之一）-神经元退化的主要原因之一，主要成分是异常过度磷酸化的微管相关蛋白(MAP)tau。 微管是神经细胞中参与胞体与轴突营养输送的通道，是细胞骨架的重要成分，由管蛋白和MAP组成，tau是MAP的主要成分。 在AD脑中，异常过度磷酸化的tau蛋白含量显著增高，它聚集成双螺旋丝(PHFs)形式，丧失了促进微管组装的生物活性，导致细胞骨架的结构异常和神经细胞死亡。另外，tau蛋白也是神经纤丝(NT)及老年斑中的营养不良突起的主要成分。,2.1.8 tau蛋白与AD,正常的tau蛋白是一种含磷的蛋白质，主要分布于人类大脑的额叶、颞叶、海马及内嗅
13、区，躯体感觉及运动区的皮质均有分布，外周神经系统含量也较丰富，而小脑中较少。 人tau蛋白主要定位于神经元轴突内。研究证明，海马、内嗅区回路之轴突内的PHF-tau病理变化决定痴呆的临床表现，同时也是老年痴呆中发生各类记忆功能障碍的解剖学基础。近年来，tau在AD病理变化中的作用及其分子机制研究取得了明显进展。,人类tau蛋白基因位于17号染色体长臂上，长度在100kb以上，有16个外显子。Tau蛋白有6种变异体，分子量在4867kD之间，它们是来源于同一单基因的不同mRNA剪辑产物，它们的区别在于C-末端有3或4个微管结合区以及N-末端有0、1或2个插入序列。,已发现的21个异常过度磷酸化位
14、点主要集中在N-末端(Ser-198Thr-217)和C-末端(Ser-396Ser-422)至微管结合重复区。有研究证实，完整的tau蛋白分子包括含有34个微管结合重复区的tau的6种变异体，它们的聚合作用可被外显子e2和e3所促进。,A,A. Schematic representation of the tau protein domains and its phosphorylation sites, indicating the hyperphosphorylated sites (rectangles in red) found in paired helical filament
15、s in AD. Tau hyperphosphorylations block its capacity to modulate cytoskeletal dynamics and promote tau self-aggregation into PHFs and tangles. The microtubule binding repeats are denoted by R1 through R4.,B. Schematic representation of the amyloid precursor protein major domains, indicating the seq
16、uence of the 4-kDa A peptide (in orange) cleaved by secretases.,近10-15年，有关AD的分子遗传学研究取得了明显进展，通过基因连锁技术对家族性AD（FAD）进行研究的结果表明，至少有4种基因与FAD的发病密切相关。 淀粉样蛋白前体蛋白(APP)基因：位于第21染色体(21q21.3-q22.05)，该基因和FAD及Down综合征(21三体)都有关。目前已发现至少有12种错义突变，分别和早发型或晚发型AD相关。 载脂蛋白E(apoE)基因：定位在19号染色体19q12-q13，人类apoE具有多态性(至少已知有2、3、4三种类型)
17、，其中3型可与tau蛋白和微管相关蛋白(MAP)-2相结合，被认为是生成淀粉样斑的分子伴体。apoE-4基因是晚发AD (60岁以上起病)的重要危险因子，有近2/3AD患者至少有一个apoE-4等位基因。,基因学说 AD的分子遗传学研究进展,早老蛋白-1(也叫早老素-1，presenilin，PS-1) 基因：近年来从早发型AD的连锁分析中发现，染色体14q上有与AD相关连锁的PS-1基因(14q243)。现已阐明了PS-1基因组的结构，并已发现至少有35种错义突变与FAD相关。早发型AD起病年龄多在40-50岁之间，但也有部分病人起病于2040岁。 早老蛋白-2（PS-2）基因：近年从PS-
18、1基因克隆研究中，发现1号染色体上的PS-2基因也和AD的发病机制相关，并发现其编码的多肽可读框中，含448个氨基酸，和PS-1基因蛋白相似。该基因的突变与祖先来自德国黑森州VG家族性AD患者有关。 遗传因素是AD发病的重要因素， 但不是唯一因素，其他非遗传因素亦起着重要作用。,70年代初发现胆碱能系统与学习记忆密切相关。 随后经过大量的研究证实AD患者胆碱乙酰化酶 (ChAT)、乙酰胆碱酯酶 (AChE)和乙酰胆碱 (ACh)合成、释放、摄取等功能均有不同程度损害，伴胆碱能神经元缺失和变性，进而提出AD的胆碱能损伤学说。 胆碱能假说被药理学家接受后开发出胆碱酯酶抑制剂，反过来证明了这一假说的
19、正确性。到目前为止，调节胆碱能系统功能仍然是临床治疗AD药物的作用主流。,胆碱能学说,研究表明，遗传、年龄、环境等因素，可使炎性蛋白质和小胶质细胞活化。 在AD患者，神经元的损害大多因机体对病原体的炎症反应所致。炎症反应既对病变区的病原体碎片，也对周围神经元造成损害而产生更多病灶，形成一个不断加强的自身毒性环路，由病变局部的胶质细胞产生并维持。 胶质细胞吞噬外源性A，但不产生分解反应，它们在吞噬后被激活，产生各种炎性介质，如炎性补体C1a、C3 、C4，细胞因子如IL-1、IL-6、IFN-、TNF-等，造成AD的慢性炎症并能促进APP合成，导致 A大量产生而在脑组织中沉积。 通过免疫组织化学
20、、生物化学及分子生物学 等手段对AD及未患AD尸体脑组织进行研究发现， AD脑内炎性反应的中心是A、NFT及神经元 退行性变。,免疫炎症学说,铝中毒学说：流行病学调查表明，长期接触或高铝饮食者，AD的患病率明显提高。其脑中铝含量往往是正常对照组的4倍。铝在脑内以硅酸盐形式存在，能够促进 A的沉积和神经元纤维缠结 (NFT)，阻抑蛋白质的合成。但也有不同的实验结果，一些研究表明，铝所造成的NFT和AD患者大脑内的NFT病理结构不尽相同，也有认为AD患者血清及脑铝并不升高。 自由基学说：由于脑含有高度不饱和脂肪酸、儿茶酚胺，进行着较高水平的氧化代谢。故是自由基最易侵袭的靶器官，而脑内自由基清除形成
21、保护剂的水平相当低。脑老化过程中，神经元细胞膜上不饱和脂肪酸被氧化而产生大量自由基，损伤细胞膜、细胞器。以线粒体的损伤最为严重。但究竟AD脑中自由基增加是引起AD病因抑或是AD发病过程中的结果，虽未有定论，但趋向于“因果同一”的观点。,铝中毒学说和自由基学说,钙超载学说： 生理性钙浓度是维持神经元正常功能所必须的，如葡萄糖代谢降低会引起Ca2+内流增加。A过度产生则会引发细胞内Ca2+浓度升高，导致神经细胞功能紊乱。过高的Ca2+激活一系列与细胞毒性有关的酶，引起细胞结构区破坏，并促进Tau蛋白高度磷酸化，导致细胞进一步受损，为AD神经变性病变提供最后共同通路,钙超载学说和代谢紊乱学说,代谢紊
22、乱学说： 人体衰老、机体能量代谢下降，导致脑功能不足。通常在正常情况下所有组织均可合成APP。在AD患者则易发生A沉积，进而形成老年斑和NFT。另外谷氨酸是脑内兴奋性氨基酸，在学习记忆、突触可塑性等方面有重要作用。若脑内谷氨酸升高使其受体过度激活，Ca2+内流增加，细胞内钙超载致神经元死亡，并可使Tau蛋白产生类神经纤维缠结的聚合物。,钙超载学说和代谢紊乱学说,AD的病因甚为复杂，多因异质是其病因学的基本特点。各种假说虽有其合理的一面，但均有其局限性，不能全面解释AD复杂、广泛的神经系统病理变化。但有两点是值得肯定的，一是AD的发病与机体衰老有关，二是遗传因素在多数AD发病中是重要因素。 A学
23、说已成为研究的热点之一，许多研究表明 A是在机体衰老基础上产生的结果，同时正是由于 A在脑内的大量聚集而导致AD发生。随着分子生物学和相关学科的发展，对AD的病因及发病机制的认识必将更加深入。,一、概述,帕金森病(PD)的研究进展,临床表现,帕金森病（Parkinsons disease，PD）又称震颤麻痹，是一种常发生于中老年人的中枢神经系统变性性疾病，PD的患病率仅次于AD，主要发生于中年以上人群。,震颤,肌强直,进行性 运动徐缓,共济 失调,临床表现,表 PD研究的里程碑,PD的病理学特征是黑质致密区内多巴胺能神经元退行性改变及胞浆中出现球型嗜酸性颗粒-Lewy体，神经细胞（尤其是黑色素
24、细胞）变性或减少，甚至完全消失。但造成这一损害的原发机制尚无定论。PD的病因有遗传因素，也与环境因素有关。,病理改变,神经毒素MTPT的发现及其对PD发病机制的贡献,1983年春，美国圣荷西市地区医院精神科1周内连续收了3位 全身僵硬，活动受限，年龄25岁的年轻人。家属称他们在较短 时间无明显诱因出现面目呆滞、不能说话或说话不清和四肢僵硬、行动不能。当时被诊断为重度抑郁症而收住院。 当时该院神经科主任J. William Langston博士被请去会诊，发现病人形如“僵尸”，但能通过缓慢书写来表达自己的意思和与人沟通。说明这些病人头脑清晰，不是重症抑郁患者。将他们诊断为帕金森综合征，给予左旋多
25、巴制剂后，病人一个一个奇迹般“活”了过来。 令人迷惑的是，一般老人才患帕金森病，但这几位病人才20几岁，又几乎在同一时间和同一地区发病。 Langston博士发现，这些病人有一个共同特点，那就是他们都使用毒品海洛因。,发病机制,经研究发现，他们所购毒品均为人工合成，并因合成过程中温度控制不严而生成了吡啶类化合物1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP），这些化合物注入动物体内可以出现帕金森病的表现。 MPTP首先在脑内星型胶质细胞或神经元中，在单胺氧化酶B的作用下生成活性离子MPP+，然后被DA能神经元膜上的DA转运载体（DAT）选择性地转运入DA能神经元内，并依浓度梯度进入线粒
26、体而抑制呼吸链复合物I，引起ATP合成减少，最终导致细胞死亡。当使用MAO-B或DAT抑制剂后，MPTP引起的神经毒性作用可被完全阻断。,发病机制,虽然MPTP可以引起DA能神经元的选择性破坏而出现类似PD的临床征候群，但自然界并不大量存在MPTP，它必须经过人工合成而产生。因此，MPTP本身应不是导致我们临床所见PD的原因。 但自然界存在许多与MPTP结构相似的毒物，如居住或工作环境中的杀虫剂、杀草剂等，常与这些化学物质接触均可能增加PD发生的危险。此外，与PD有关的有害物质包括某些微量元素、氰化物、油漆稀释剂、有机溶剂、一氧化碳及二硫化碳等。少数调查发现PD病人有与某一特定农药的过多接触史
27、，如有机氯、氨基甲酸酯、百草枯等，也有发现，PD病人死后脑组织中含有较高浓度的农药氧桥氯甲桥萘（Dieldrin）。,发病机制,-突触核蛋白（-synnuclein）与PD Golbe等报告一个家族四代中有60人患有PD，表现为常染色体显性遗传。经家系连锁分析，致病基因被定位于4号染色体长臂的4q21-23，随后该基因被克隆，称为-synnuclein。 -synnuclein基因突变只与少数家族性PD有关。对多数PD患者，不能通过检测该基因突变来诊断PD。但后来发现PD特征性病理表现路易小体以及路易神经轴束中存在大量-synnuclein，但这些患者并不存在该基因突变。 随后，大量证据表明，
28、-synnuclein是多系统萎缩（MSA）特征性小胶质细胞胞浆内包涵体、弥漫性路易小体病、路易小体痴呆和老年性痴呆路易小体型的路易小体中的主要成分。 目前尚不清楚-synnuclein 的确切功能，但有研究显示它可能与神经元的发育、可塑性及突触小泡的转运有关。,发病机制,Parkin基因与PD 1972年Yamamura等首先报道一种少见的以运动迟缓和肌张力增高为主要表现的早发性PD, 发病年龄多在40岁以下。Yokochi等病理检查后发现病人黑质纹状体存在多巴胺能神经元的丧失和胶质细胞的增生，但不存在路易小体。 1997年，Matsumine等利用连锁分析将其基因定位于第6号染色体上，随后
29、, 该基因被Kitada等克隆，命名为Parkin，并发现该基因的外显子缺失和突变是导致疾病的原因。 Parkin基因约500kb大小，共含12个外显子，与泛素(ubiquitin)的结构相似，编码序列为1395bp所编码的蛋白质含有含465个氨基酸残基，其生物活性尚不十分清楚。,发病机制,至今，已在日本、欧美和以色列人中发现十多种不同突变与早发性PD有关。研究表明中国人50岁前发病的PD病人的Parkin基因存在缺失突变，进一步证明该基因突变与早发性PD有密切关系。因此，检测病人的Parkin基因突变可作为早发PD的基因诊断手段。 通过近二百多年不懈的努力，PD的病因和发病机制取得了一定进展
30、，但至今仍未完全阐明。这反映出PD以及其他一些神经系统退行性病的复杂性，以及寻找研究这些多因素疾病新方法的迫切性。在研究这一类疾病时，应同时考虑到遗传易感性和环境毒素暴露等危险因素在发病中所起的作用。,一、概述,亨廷顿病(HD)研究进展,临床表现,亨廷顿病 (Huntingtons disease，HD) 又名遗传性舞蹈病，是一种病变累及纹状体、大脑 皮层为主的中枢神经系统退行性变性疾病，呈常染 色体显性遗传。临床主要表现为舞蹈样不自主动作、 精神障碍和进行性痴呆等。 发病年龄多在40岁左右，但可早至 23岁 ，迟至80岁以后。至今尚无任何有效方法对HD进行治疗，患者多在发病后12-15年间死
31、亡。在欧美等国家中，HD患病率高达 1/10000，且由于其迟发的常染色体显性遗传的特点，患者常在发病前把疾病基因遗传给下一代，因此HD在西方社会被认为是最可怕的疾病之一。,病理学上，HD患者主要在纹状体和大脑皮层内出现大量神经元死亡, 大脑皮层萎缩，脑室系统扩大。 疾病早期主要在纹状体有广泛的神经元缺失，后期在大脑皮层可见大量神经元缺失。,病理改变,一、概述,其它神经退行性疾病的研究进展,运动神经元缺失是一组选择性累及运动神经系统的慢性疾病，其中肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）最常见。 ALS是选择性侵犯上下两级运动神经元的慢性变性疾病
32、。首先由Charcot于 1869年报道，该病多半为散发性，仅1-10%为家族性，但临床上很难区分。 ALS预后差，95%的病人在起病后3-5年死亡。 ALS的病理学特征是运动神经损伤，但运动神经元缺失的机制尚不清楚。近年来的研究提出了多种可能的病因学说，涉及兴奋性氨基酸毒性、遗传基因、自身免疫及神经营养因子等。,二、几种常见神经退行性疾病的案例分析及用药指导,老年痴呆症（AD ）的药物治疗,案例分析,案例一 李大爷于3年前与朋友外出游玩时丢失车子，一人外出寻找 却走失，由警务人员协助找回。而后出现记忆力下降，喜欢出 门坐公交车，但常找不到回家的路，以上情况呈进行性加重， 甚至在小区内也找不到
33、家在哪里。个人生活不知料理，需家人督促。 时感焦虑心烦，自言自语，反复说要回家。曾住院治疗，症状好转后出院。近几周症状反 复，焦虑心烦，坐立不安，自言自语。 诊断结果：老年痴呆 诊疗策略： （1）给予药物调节神经，改善睡眠，营养脑细胞治疗。 （2）虽然患者进食、大小便、穿衣尚能自理，但如何选择恰当的符合季节的服饰，需要家人帮助代理。 （3）建议家人为其安排一个独立稳定、简单安全的生活区，在该范围除放置生活必需品外，绝不放置有可能危及他人或自身安全的物品，电源插座、煤气开关、刀剪、铁棒、火柴、玻璃、有毒药物等。,案例分析,案例二 76岁的郑老太因为头晕、失眠、性格怪僻等，被孙女带到中医医院检查。
34、孙女告诉医生：奶奶早在2003年就被检查诊断为脑动脉硬化、供血不足；从2007年上半年开始出现头晕、头痛、记忆力明显下降、急躁易怒、性格孤僻、时常丢三落四、自私、固执、往往独自走出家门不知道回家；到2009年时，奶奶开始手脚颤抖、走路不稳，很快发展到大小便失禁，生活基本不能自理，既往无特殊病史。 诊疗策略： 治疗予以中药处方。连服2个疗程后，郑老太原有走路不稳、语言不利、流涎、失眠、记忆力减退、丢三落四等症状明显好转。继续坚持服药2个疗程后，郑老太走路平稳，双腿有力，定向力明显恢复，口水不流了，也知道大小便，生活基本上能自理了。虽然情况大有改观，但是医生让郑老太续再2个疗程中药以巩固疗效，现在
35、一年过去了，郑老太的症状没有恶化，各方面尚好。,目前处于临床研究或正在接受FDA审查的与痴呆相关的治疗药物有近100种，其中包括81种AD治疗药物、11种认知性障碍治疗药物、2种痴呆治疗药物和5种痴呆诊断药物。临床上将AD治疗药物分为对症治疗和影响疾病进程药物，但目前FDA批准的5种AD治疗药物均属于对症治疗药物，影响疾病进程的药物仍处于初步研究阶段。,AD的药物治疗,中医药治疗,改善胆碱系统功能的药物 纠正钙稳态失调和抗氧化的药物 抗感染剂 干扰A形成和沉积的药物 神经营养剂 促代谢药物 中医药治疗,AD的药物治疗,研究表明，AD患者胆碱能活性降低是认知记忆功能障碍的主要原因。其关键症状系由
36、胆碱能神经功能障碍所引起。理论上下列 6类药物可用以改善胆碱能缺陷： AChE抑制剂 (AChEI)：通过抑制ACh降解来提高突触ACh效力。 胆碱前体：如磷脂酰胆碱可增加胆碱的生物利用度。 ACh促释剂：可使突触前膜ACh释放增加。 M1和M3受体激动剂：在突触后受体上能模似ACh。 M2 和M4受体拮抗剂：作用于突触前受体，通过负反馈来调节ACh的释放。 烟碱激动剂或烟碱样物质：可促进ACh的释放。,1. AD的西药治疗胆碱能药物（1）,胆碱酯酶抑制剂（AChEI） 在胆碱能药物中，目前改善本病胆碱能缺陷与症状最成功者是AChEI。 他克林 (tacrine), 第一代产品, 商品名cog
37、nex，派可致。于 1993年被FDA批准为治疗AD的第一个药物，具有高度脂溶性，极易透过血脑屏障，其半衰期约为 3.5h。 一个为期 30天剂量 160mg/d的临床研究表明，临床治疗每天需服用 4次才能收到较好疗效。 其主要不良反应为肝毒性和胃肠道反应。肝毒性是影响其治疗的首要原因，因而现今临床上已基本不用。,AD的西药治疗胆碱能药物（2）,第一代AChEI中尚有毒扁豆碱、氨基吖啶、四羟氨基吖啶等。 其中毒扁豆碱虽有改善学习记忆作用，但作用时间短，安全范围窄，口服生物利用度低，药物化学结构稳定性差，治疗剂量个体差异大，且为非选择性AChEI，应用受到限制。 意大利Mediolanum公司已
38、研究出长效缓释制剂庚基毒扁豆碱（eptastigmine，依斯的明), 是毒扁豆碱的一种衍生物，在体实验结果表明，胆碱酯酶的抑制是剂量依赖型的，作用时间长，而且在脑组织中特别明显。已经上市。,AD的药物治疗胆碱能药物（3）,加兰他敏(galanthamine), 第二代ChEI。 50年代开发，一直用来治疗重症肌无力、 肌营养不良和小儿麻痹后遗症。80年代 开始用于治疗AD的研究，1987年美国 率先获得了用加兰他敏治疗AD的专利。 选择性高，对神经元及红细胞中AChE的抑制活性是血浆中丁酰胆碱酯酶（ BuChE ）的50倍，外周胆碱样副作用小。和他克林相比，加兰他敏没有肝毒性。 口服吸收快，
39、1小时左右达峰浓度，与食物同服，吸收速度减慢，但总吸收量不受影响。本品可透过血脑屏障，脑内药物浓度为血浆浓度的3倍，主要由肾脏排出体外。起始剂量为5mg，2次/d，1周后可改为一次10mg，2次/d，餐后服用。治疗过程中保证足够液体摄入。,AD的药物治疗胆碱能药物（4）,多奈哌齐， (安理申Aricept, donepezil, E2020 ), 第二代产品，高特异性、可逆性AChEI。 和其他非特异性AChEI相比，副作用小。 临床提示其能改善轻、中度AD患者智能。 和他克林相比，有许多优点： 药物作用时间长，半衰期达 70h，每日1次。 药效强，是他克林 3倍。 副作用小，无肝毒性。 起始
40、剂量5mg，1次/d，服用4周后可增至l0mg，1次/d，晚上睡前服用。如患者有失眠等睡眠障碍，也可改为早餐前服用。对于肾功能不全的患者，多奈哌齐的清除不受影响，故服用方法与正常人相似。对于轻至中度肝功能不全患者，由于其稳态浓度有增高现象，建议根据个体耐受度适当调整剂量。常见不良反应有腹泻、肌肉痉挛、乏力、恶心、呕吐和失眠。,AD的药物治疗胆碱能药物（5）,卡巴拉汀：又名利凡斯的明、艾斯能 结构与乙酰胆碱类似，可作为AChE的结合底物， 使乙酰胆碱在一定的时间内可不被水解，从而促进 乙酰胆碱能神经的传导。 为AChE和丁酰胆碱酯酶BuChE双重抑制剂，可以改善胆碱能介导的认知功能障碍，并减慢淀
41、粉样前体蛋白（APP）片段的形成，用于轻、中度AD患者的治疗。 卡巴拉汀对AChE的抑制具有剂量依赖性。需要与食物同服，吸收迅速而完全，约1小时达到血浆峰浓度，易于通过血脑屏障。肝肾功能不全患者的药动学变化对不良反应的发生率或严重程度均无影响，故不需要调整剂量。起始剂量为1.5mg，2次/d；服用至少4周对此剂量耐受良好，可增至3mg，2次/d；最大推荐剂量为12mg/日。最常见胃肠道不良反应，包括恶心和呕吐，特别是在加量期。女性患者更易于出现胃肠道反应和体重下降。,AD的药物治疗胆碱能药物（5）,作用于胆碱受体的药物 M胆碱受体激动剂或拮抗剂：通常AChE抑制剂只适用于轻、中度患者，因为其疗
42、效依赖于胆碱能神经元的完整程度。随病情的发展，能释放ACh的神经元越来越少，抗AChE药的疗效也就逐渐降低。但在AD的整个病程过程中，突触后M受体的数目变化不大，因此直接的M受体激动剂应用范围更为广泛。M受体有5种亚型，近年研究表明，具有M1激动作用和M2及M4拮抗作用的药物，在AD治疗中很有前途。 M1胆碱受体激动剂： Xanomeline(占诺美林)、萘必西坦、AF-102B、SR-46559A等。 M2胆碱受体拮抗剂： BIBN-99、AF-DX 11等。 N胆碱受体激动剂：虽然与认知行为有关的胆碱能神经传递过程中，M受体起重要的中介作用，但在AD病人，N胆碱受体的作用也很重要。在研药物
43、有烟碱（nicotine）、ABT-418等。,AD的药物治疗胆碱能药物（6）,Xanomeline(占诺美林) Lilly公司研制, 毒蕈碱M1受体选择性激动剂， 易透过血脑屏障，且皮质和纹状体的摄取率较高， 是目前发现的最有选择性的毒蕈碱M1受体激动剂之一。 采用双盲法和安慰剂对照试验表明，服用高剂量的本品后，AD患者的认知功能和动作行为有明显改善。但因胃肠不适以及心血管方面的不良反应，部分患者中断了治疗。为此，Eli公司已设计了经皮肤给药的方案，这样就避免了高剂量用药引起的胃肠不适，减少了肝脏代谢，排除了本品和代谢产物在血浆中的峰值浓度现象。,AD的药物治疗胆碱能药物（6-link）,改
44、善胆碱系统功能的药物，近年已经取得了很大成就，但随着对AD病因和发病机理的深入认识，越来越清楚胆碱能系统功能低下并不是AD的原发性起因，因此，胆碱酯酶抑制剂类抗AD药物本质上仅是对症治疗，并不能阻止痴呆的进展，难以从根本上阻止乃至彻底根治这种疑难疾病。 胆碱酯酶抑制剂改善症状的效果仅能维持1年左右，认知功能回到用药前基线水平，临床表现恶化，但恶化速度减慢。对于胆碱酯酶抑制剂缺乏长期疗效的问题已引起了人们的注意。从理论上推测，AchE抑制剂与其它作用靶位不同的药物联合应用，可能提高治疗效果。,AD的药物治疗胆碱能药物（7-评述）,根据兴奋性氨基酸（EAA）中毒学说，体内EAA在生理情况下可选择性
45、地激活NMDA (N-methyl-D-aspastate)受体，使钙通道开放，钙离子内流，调节兴奋性突触的传递和发育中的神经突触可塑性，参与学习记忆的形成。但当EAA过度激活NMDA受体时，可引起细胞内钙超载，继而引起神经细胞死亡。因此，应用NMDA受体拮抗剂治疗AD具有良好的前景,AD的药物治疗谷氨酸受体拮抗剂,以美金刚（Memantine）为代表的这类药物在基础和临床研究中均获得了较好的结果。 适应症是：脑器质综合征/痴呆综合征，脑性或脊髓性强直，帕金森综合征。临床试验表明能显著改善AD和血管性痴呆患者认知障碍、精神运动驱动缺乏、抑郁程度、运动障碍，同时还显示日常生活能力和社交活动改善。
46、该药在临床应用抗痴呆治疗已近10年，对AD和血管性痴呆均有明显疗效。 可显著改善中、重度患者的动作能力、认知能力和社会行为 与AchE抑制药合用效果好。,AD的药物治疗谷氨酸受体拮抗剂,正常情况下，细胞膜能将细胞内的Ca2+泵出细胞外以维持内环境的稳定。在AD患者，上述机制严重受损，造成细胞内钙超载，神经元损伤和凋亡。 因此，钙拮抗剂可改善动物和人的学习记忆和认知功能。目前常用的药物有尼莫地平、氟桂嗪等。 尼莫地平对多种化学性记忆障碍模型均显示出良好改善作用。 对健康人成年人记忆功能无明显提高作用，但可明显改善AD、血管性痴呆及其它类型痴呆患者的认知、操作、情感及社会行为方面的障碍。,AD的药
47、物治疗钙离子拮抗剂,来自动物和人的研究证实，氧化机制在神经元的缺失中起主要作用。脑老化易受氧化损害导致DNA差错，细胞膜损伤和神经元坏死的神经元变性瀑布样反应。在AD患者中更是如此。 基于上述学说，应用具有抗氧化作用的药物旨在提高AD患者体内抗氧化水平，改善自由基消除系统的缺陷。 使用维生素E和炔苯丙胺 (L-deprenl或selegiline) 10mg/d，2年，结果表明，二药均能延缓AD的进程，但同时服用未见叠加效应，对改善患者记忆力或提高患者完成智力工作的能力也未出现叠加效应。但它的优势是无明显副作用，价格低廉，易被患者或家庭接受。与他克林合用，增强后者疗效。,AD的药物治疗抗氧化剂
48、（1）,褪黑素是松果体分泌的一种重要激素，随增龄而分泌降低，为一种较有前途的抗氧化剂。其自由基清除能力是Vit E的2倍，谷胱甘肽的4倍，甘露醇的14倍。 临床发现，AD病人脑脊液有明显褪黑素缺失，补充褪黑素可延缓认知功能恶化，提高病生命质量 银杏制剂EGB761 已在德国作为治疗痴呆药物上市，疗效显著。 其作用机制与所含成分有抗氧化、清除自由 基、增加脑血流、改善脑功能等有关。,AD的药物治疗抗氧化剂（2）,AD的药物治疗抗氧化剂（2）,AD免疫炎症学说被相当多的实验证明。在老年斑和变性细胞周围的小胶质细胞产生炎性细胞因子，其中白细胞介素1和6促进了APP合成，后者可能被加工成含有潜在毒性的
49、 -AP。 患有风湿性关节炎的患者在服用非甾体类消炎药后其AD的发病率明显下降或AD患病时间推迟。 用吲哚美辛 进行半年临床观察，初步结论是该非甾体消炎药可延缓AD进展，表明非甾体类消炎药与AD的发病呈负相关，并在Science上发表。 有研究发现，曾服用过激素和阿司匹林以外消炎药的人患AD的危险性可减少 60%，尽管部分人服药时间达2年。此外，近年来，一种新的非甾体消炎药替尼达普 (tenidap)在实验中已显出较好效应，据认为这种能抑制白细胞介素6合成的药物可能对AD有一定疗效。,AD的药物治疗抗炎药物,A是一个由 40-43个氨基酸组成的多肽，来源于其前体蛋白 -APP。其存在有两种状态，一是可溶性成分，在各种体液 (包括脑脊液 )中均可见到；一是难溶性成分，主要聚集在脑组织的神经细胞外，形成 A斑。 AD患者中由于脑组织存在有大量 A沉积，产生