《第03章 理学2010针灸 中西医7年制-PPT文档.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《第03章 理学2010针灸 中西医7年制-PPT文档.ppt（59页珍藏版）》请在三一文库上搜索。
1、药物效应动力学 ( Pharmacodynamics ),研究药物对机体的作用。在整体、器官、细胞及分子水平上阐明药物的作用(效应)和作用机制, 对指导临床合理选用药物、合理解释并尽可能减少药物毒副作用提供基础理论依据。,第一节 药物的基本作用,药理作用(action): 药物对机体组织、细胞最初始的影响。 效应(effect): 药物作用以后引起机体生理、生化功能或形态结构在不同层次上的变化。,去甲肾上腺素,受体,血压升高,血管阻力增加,血管平滑肌收缩,血管口径变小,药理效应的基本类型,机体功能的改变,减弱,抑制(inhibition),兴奋(excitation),增强,药物通过适度调节机
2、体病理生理功能状态为正常生理功能状态而发挥治疗作用。 对机体功能低下者用兴奋药；对功能亢进者用抑制药，使机体功能在药物效应的影响下达到新的动态平衡。,指药物引起机体(器官、组织水平)产生效应范围的专一性或广泛程度。,药理作用（效应）选择性 (selectivity),药理作用 特异性 (specificity),指药物在分子水平上对药物靶点(受体)作用的专一性。,异丙肾上腺素 激动支气管平滑肌2受体 激动骨骼肌血管平滑肌2受体,选择性 (selectivity),特异性 (specificity),肾上腺素异丙肾上腺素 , ,直接效应与间接效应,直接效应: 药物对它所接触的器官、细胞产生的作用
3、； 间接效应: 通过机体反射机制或生理性调节间接产生的效应。,NA直接兴奋血管和心脏的1受体使血压急剧升高，此时机体通过血压反射负反馈机制使心率减慢。,7,药物作用 (效应),副反应 毒性反应 后遗效应 停药反应 变态反应 特异质反应,对因治疗 对症治疗 补充(替代)治疗,二、治疗作用(效果)和不良反应,(Therapeutic Effects and Adverse Reactions),治疗剂量下出现的与治疗目的无关的作用(效应),1. 副反应 (Side reaction),2. 毒性反应 (Toxic reaction, Toxicity),用量过大或过久对机体功能、形态产生损害。 药
4、理作用延伸,苯巴比妥催眠 次晨头晕、困倦,长期用糖皮质激素肾上腺皮质功能低下，持续数月,3. 后遗效应（residual effect） 停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药物效应.,链霉素耳聋,4. 停药反应 (Withdrawal reaction) 突然停药后原有疾病加重 也称反跳 (Rebound reaction),5. 变态反应（Allergy）,6. 特异质反应 （idiosyncrasy） 特异质病人对某种药物反应异常增高,遗传性 G-6-PD（葡萄糖6磷酸脱氢酶）缺乏者服用磺胺后可致溶血,治疗作用分类,对因治疗(etiological treatment) 是指消除原发致
5、病因子的治疗。 对症治疗(symptomatic treatment) 是指改善疾病症状的治疗。 “急则治其标，缓则治其本，标本兼治” 替代疗法(substitution therapy) 补充疗法(supplement therapy),第二节 量效关系(剂量与效应关系),量效关系(dose-effect relationship) 药物的药理效应与其剂量或血药浓度之间关系。 以药理效应的强度为纵坐标、药物剂量或血药浓度为横坐标绘图，称量效曲线(dose effect curve) 。,直方双曲线图,对称的S型曲线图,量反应和质反应,药理效应根据效应的性质不同分为量反应和质反应。,质反应(a
6、ll-or-none response, quantal response) 只能用有效和无效，阳性或阴性来表示的药理效应。,量反应(graded response)的药理效应大小用计量资料来衡量。 血压的升降、平滑肌舒缩张力改变等。,量反应量效曲线的分析,阈浓度(阈剂量,最小有效浓度)是指能引起效应的最小药量或最小药物浓度。,个体差异(individual variability),生物的个体差异现象普遍存在，药理效应也是如此，如给予同等药量，不同个体间的效应强弱存在明显差异；达到相同效应所需的药量在不同个体间也存在明显差别。,平均值 (average value),标准差 (standar
7、d deviation),效能和效价,效能(efficacy) 或称最大效应， 为药物的药理效应的最大值(Y轴最高点) 。,效价强度(potency) 为药理作用效应性质相同的药物之间等效剂量的比较，达到相同效应时所用药量越大, 其效价强度越小;相反, 所用药量相对越小, 其效价强度越大。,效能和效价强度 二者分别反映药物的不同性质，都用于评价药物的作用的强弱。,Fig.2-2 Comparison of the efficacy and potency of the different diuretics,质反应有关概念,半数有效量(50% effective dose，ED50) 引起50
8、%实验对象出现有效（或阳性）反应的药量。 半数致死量(50% lethal dose，LD50) 反映药物的急性毒性大小。 半效剂量(半效浓度, 半最大效应浓度) 在量反应指能引起50%最大反应强度的药量。,质反应量效曲线,治疗指数与安全范围,治疗指数(therapeutic index, TI) LD50ED50 , 用以表示药物的安全性。 安全范围 (margin of safety) LD5ED95的值或LD5ED95之间的距离, 表示药物的安全性。,提示： 在对数浓度下，等长尺度的倍数相等。注意箭头的尺度和方向。,构效关系 (structure activity relationshi
9、p),是指药物的结构与药理活性或毒性之间的关系。 化学结构相似的药物与相同的靶点可通过分子间力的相互作用相结合，引起相似或相反的效应。,氨基末端的取代基团从氢、甲基到叔丁基，对受体的作用逐渐减弱，对受体的作用却逐渐加强。,药物作用机制 (mechanism of action),药物作用起始到效应产生的过程。 药物与机体细胞结合的部位称为药物作用的靶点（target），药物可以结合的靶点几乎涉及生命代谢活动过程所有环节，可作用在器官、组织、细胞和分子水平，包括受体、酶、离子通道、核酸、载体、免疫系统、基因等。,药物作用机制的种类,1. 理化反应。抗酸药, 活性碳吸附。 2. 参与或干扰细胞代谢
10、。维生素,铁剂等。 3. 影响生理物质转运。马普替林抑制NA摄取。 4. 对酶的影响。卡托普利抑制ACE。 5. 作用于细胞膜的离子通道。 6. 影响核酸代谢。抗肿瘤药，抗菌药。 7. 非特异性作用。消毒防腐药。 8. 基因治疗药物。 9. 作用于受体 （药物作用的主要靶点）。,第三节 药物与受体,一、受体研究的由来,二、受体的概念和特性,特异性介导细胞信号转导的功能蛋白质。 位于细胞膜上、细胞器膜上、细胞桨内。 由一个或数个亚单位(subunit)组成。 分子上有特殊的立体构型，称为结合位点或受点(receptor site)。,配体,配体(ligand，又称配基): 与相应受体结合的化学物
11、质。可以是小分子化合物、蛋白质、糖类或脂类等。一般为游离态。,受体的特性,1.灵敏性(sensitivity): 很低浓度便可产生显著效应. 1pmol-1nmol/L 2.特异性(specificity): 与有限种类的配体结合. 3.饱和性(saturability):数目有限. 4.可逆性(reversibility):既可与配体结合,也可分离. 5.多样性（multiple variation):同一受体分布于不同细胞产生不同效应。,(一) 药物与受体相互作用的学说,1. 占领学说(occupation theory) Hill（1909）、Clark（1926）和 Gaddum (1
12、937)等提出的占领学说认为： 受体只有与药物结合才能被激活并产生效应，而效应的强度与被占领的受体数量成正比，全部受体被占领时出现最大效应。,三、受体与药物相互作用,对占领学说(occupation theory)的修饰,1956年Stephenson根据实验提出：药物不需要占领全部受体，只需占领小部分受体即可产生最大效应。未占领的受体称为储备受体 (spare receptor)，当各种原因导致部分受体丧失时，由于储备受体的存在因此不会立即影响最大效应。进一步研究发现，激动药占领的受体必须达到一定阈值后才开始出现效应,阈值以下被占领的受体称为沉默受体 (silent receptor)。,2
13、. 速率学说(rate theory),1961年Paton提出速率学说，认为药物作用最重要的因素是药物分子与受体结合与分离的速率，即药物分子与受体碰撞的频率。药物效应的强弱与其占有受体的速率成正比，效应的产生是药物分子和受体相碰撞时产生的定量刺激传递到效应器的结果，而与其占领受体的数量无关。,3. 二态模型学说 (two- state model theory),同一受体有两种构型状态： 激活态构型(active conformation，R*) 静息态构型(resting conformation，R) R*与R处于动态平衡，可相互转变。 药物可与R*和R两态受体结合，其选择性取决于对静息
14、态或激活态的亲和力。,Illustration for two state model theory,L,L,R*,R,LR*,LR,Agonist :L,Partial agonist:P,antagonist: I,(二) 受体与药物反应动力学,受体药物反应动力学基本公式 药物与受体的相互作用首先是药物与受体结合产生的复合物和复合物解离的可逆性平衡。 药物作用的第一步是与受体结合，按质量作用定律：,在公式中代号为：A：药物, R：受体，AR：药物受体复合物，E：效应，KD是解离常数 , RT为受体总量 。最后式子是受体与药物反应动力学的基本公式，称为Langmuir公式。,E AR A E
15、max RT KD+A,=,=,KD为一半受体被占领时的游离药物浓度值,A = 0,效应为,0,A,K,D,AR / RT ,= 100%,达最大效应,AR / RT,= 50%,KD=A ,时,pD2 (亲和指数),评价亲和力大小的参数,KD 反映亲和力大小 KD 与亲和力成反比 -logKD= pD2 与亲和力成正比 亲和力与作用强度成正比,四、作用于受体的药物分类,(一) 激动药(agonist) 完全激动药 部分激动药 反向激动药 (二) 拮抗药(antagonist) 竞争性拮抗药 非竞争性拮抗药,激动药(agonist),激动药(agonist) 既有亲和力又有内在活性。 根据内在
16、活性(值10)将激动药分为： 完全激动药(full agonist) 强亲和力和强内在活性(=1)； 部分激动药(partial agonist)强亲和力和弱内在活性(01)。,反向激动药(inverse agonist, 或称负拮抗药，negative antagonist) 高亲和力与激活态受体结合后, 可引起受体的构象向与激动药相反的构象方向转变，因而引起与激动药相反的生理效应。,-卡波啉酯 产生与地西泮（激动苯二氮卓受体）相反的作用，产生焦虑、惊厥。,拮抗药(antagonist),拮抗药 强亲和力，无内在活性(=0)。 依据与受体之间的结合是否可逆分为： 竞争性拮抗药(competi
17、tive antagonists) 非竞争性拮抗药(noncompetitive antagonists),竞争性拮抗药 能与激动药竞争相同受体，其竞争结合是双向可逆的。因此，通过增加激动药的浓度与拮抗药竞争与受体结合，最终都能夺回和占领100%可激动的受体，达到最大效应(效能)；当逐渐增加竞争性拮抗药的浓度进行实验时，激动药量效曲线逐渐平行右移，但最大效应不变。,Dose-response curves. Dotted lines for agonist alone. Solid lines for combination with increasing concentrations of
18、competitive antagonists.,pA2,评价拮抗作用强弱的参数 竞争性拮抗药对激动药量效曲线的影响进行数据处理可推算得到pA2值。 激动药量效曲线在加入竞争性拮抗药后，2倍浓度的激动药才可产生等于原来量效曲线的效应，则此时的拮抗药的摩尔浓度的负对数称为pA2值。 pA2越大，竞争性拮抗药对相应激动药的拮抗作用越强。,非竞争性拮抗药,指拮抗药与受体结合是相对不可逆的，一般为难逆性的共价键结合或引起受体构型的改变，从而使激动药难于竞争或不能与激动型受体的正常结合。 增大激动药的剂量也不能竞争性与被占领的受体相结合。随着非竞争性拮抗药剂量的增加，被其占领的受体更多，激动药的量效曲线
19、逐渐下移，药物效能减小。,Fig.3-6:,Dose-response curves. Dotted lines for agonist alone. Solid lines for combination with increasing concentrations of noncompetitive antagonists.,pA2,pA2是指使激动剂的最大效应降低一半时，非竞争性拮抗药克分子浓度的负对数，为非竞争性拮抗药的亲和力参数，也称减活指数。,五、细胞信息转导体系中的信号接受系统 (受体类型),根据受体蛋白结构、信号转导过程、效应性质、受体位置等特点, 可分成5大类。 G蛋白偶联受
20、体(G-Protein-coupled receptors, GPCRS) 配体门控离子通道受体(ligand-gated ion channel) 酪氨酸激酶受体(tyrosine protein kinase receptor) 细胞核内受体 ( Cell nuclear hormone receptor) 其他酶类受体: 鸟苷酸环化酶(guanylate cyclase),肽链，7个-螺旋反复穿过细胞膜 氨基酸组成不同导致配体特异性 细胞内部分有GP结合区,51,4-5个亚单位（肽链）组成，反复4次穿过细胞膜,受体活化 离子通道开放 膜去极化 或超极化,52,配体与细胞外段结合 构型改变
21、 酪氨酸激酶活化 残基磷酸化 激活细胞内蛋白激酶 DNA、RNA合成加速 蛋白合成加速 产生生物学效应,Intracellular Mechanism: Steroid,Effect,六、细胞内信号转导,环磷酸腺苷(cAMP) 环磷酸鸟苷(cGMP) 三磷酸肌醇(inositol-1,4,5-triphosphate，IP3) 二酰基甘油(diacylglycerol，DG) Ca2+,第二信使(second messenger),第一信使 各种细胞外信息分子，又称细胞间信号分子，诸如内分泌激素，神经递质和神经肽，局部化学介导因子（神经生长因子，旁分泌激素如前列腺素、组胺等），气体信号分子（、
22、），以及免疫细胞产生的免疫细胞因子。这些生物活性分子由体内各种不同的细胞产生后，通过血液、淋巴液、各种体液及神经分泌等不同途径，作用到细胞膜表面或细胞内的特异受体，引起细胞内的特定反应。,第二信使 细胞外第一信使与其特异受体结合后，通过信息跨膜传递机制激活膜内特定的效应酶或离子通道，继而在胞浆内产生的信使物质。这种胞内信息分子起到将胞外信息传导、放大、变为细胞内信息的作用。从分子学意义上讲，细胞内信息传递过程是以细胞内蛋白质磷酸化与脱磷酸化为基础，依次引起构型的变化和功能的改变，以实现信息的传递。,第三信使 又称结合蛋白，是指负责核内外信息传递的物质，为一类可与靶基因特异序列相结合的核蛋白，能
23、调节基因的转录水平，发挥转录因子或转录调节因子的作用。这些蛋白质是在胞质内合成后进入胞核内，发挥信使作用，因而称这类核蛋白为“核内第三信使”，以区别于位于胞质内的其他各类信使。,七. 受体调节 1.受体脱敏(receptor desensitization) 长期使用一种激动药以后, 组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象. 下调(down-regulation) 2.受体增敏(receptor hypersensitization) 上调(up-regulation),复习思考题 1.熟悉掌握以下概念： 药理作用，药理效应，药理作用的选择性，治疗作用，不良反应，副作用，毒性反应，后遗效应，停药反应，变态反应，特异质反应，对因治疗，对症治疗，量反应，质反应，个体差异，效能，效价强度，半数有效量，半数致死量，治疗指数，安全范围，构效关系，作用靶点，受体，配体，亲和力，内在活性，占领学说（核心内容），激动药，部分激动药，拮抗药，pD2 ，pA2， pA2 。 2.信号接受系统的分类。,