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1、概述,半合成抗生素是在生物合成抗生素的基础上发展起来的，针对生物合成抗生素的化学稳定性、毒副作用、抗菌谱等问题，通过结构改造可以增加稳定性、降低毒副作用、扩大抗菌谱、减少耐药性、改善生物利用度，提高药物治疗的效果。,一.头孢菌素的研究,1.简介,头孢菌素分子中含有头孢烯的半合成抗生素。它属于内酰胺类抗生素,是-内酰胺类抗生素中的7-氨基头孢烷酸(7-ACA)的衍生物,因此它们具有相似的杀菌机制。本类药可破坏细菌的细胞壁，并在繁殖期杀菌。对细菌的选择作用强，而对人几乎没有毒性，具有抗菌谱广、抗菌作用强、耐青霉素酶、对内酰胺酶稳定、过敏反应较青霉素类少见等优点。所以是一类高效、低毒、临床广泛应用的
2、重要抗生素。,2.发展历史,1948年意大利人Broyzn发现头孢菌素。 1956年Abraham等人从头孢菌素的培养液中分离出头孢菌素C和头孢菌素N，并于1961年确定了头孢菌素C的结构。 美国礼来公司的研究人员于1962年成功地采用化学裂解头孢菌素C制造头孢菌素母核7-氨基头孢烷酸后，人们对半合成进行了广泛的研究。,第一代头孢菌素,头孢唑林（Cefazolin） 头孢噻啶（Cefaloridine）,头孢匹林 (Cephapirin) 头孢噻吩( Cefalothin) 头孢乙腈（Cefacetrile）,头孢氨苄 (Cefalexin) 头孢羟氨苄 (Cefadroxil) 头孢拉定(
3、Cefradinel),第二代头孢菌素,头孢尼西 (Cefonicid) 头孢呋辛( Cefuroxime) 头孢丙烯( Cefprozil),头孢雷特( Ceforanide) 头孢替坦( Cefotatan) 氯碳头孢 (Loracarbef),第三代头孢菌素,头孢曲松(Ceftriaxone) 头孢他啶(Ceftazidime),第四代头孢菌素,头孢匹罗(Cefpirom) 头孢吡肟(Cefepime),头孢唑兰(Cefozopran) 头孢瑟利(Cefoselis),3.头孢菌素类的生产工艺路线,半合成头孢菌素类与半合成青霉素的生产工艺路线相似，主要有微生物酰化法、化学酰化法和以工业生
4、产的廉价青霉素为原料的青霉素扩环法三种。,化学酰化路线,头孢菌素的合成主要用化学酰化法，大多数头孢菌素都是7位和3位侧链同时改造的产物。在制备半合成头孢菌素时可以先修饰7位，再改造3位；反之亦可。 （1）7位的酰化 （2）3位的取代,酶法生产头孢菌素,最早发现的天然头孢菌素是头孢菌素C，是由头孢菌素属真菌所产生的天然头孢菌素之一。1961年证实了头孢菌素是由D-（-）-氨基己二酸和7-氨基头孢烷酸缩合而成。头孢菌素分子稳定性差，用化学合成制备难度较大，可利用微生物发酵技术。,二.头孢菌素C的发酵工艺,1.化学结构和理化性质 2.工艺流程 种子制备 成品,发酵培养,滤液,预处理,压滤,干燥,浓缩
5、结晶,离子交换或溶剂萃取,滤渣,3.发酵工艺与控制,（1）生产用菌种 顶孢头孢菌及其变种。最早是布鲁特治菌种，但产量较低，经诱变后可得到高产菌种。 （2）发酵培养 a.培养基：除C源和N源外，还需要S源。 b.发酵条件控制：28、通气搅拌发酵56d。 菌丝型、萌芽型、节孢子型和分生孢子型。,（3）分离工艺与控制 a.预处理 b.过滤 c.离子交换 d.溶剂萃取 e.浓缩结晶,三.7-氨基头孢烷酸的生产工艺,工艺流程,头孢菌素C 头孢菌素C三甲硅脂 硅脂亚胺醚化物 硅脂氯化物 7-ACA,酯化,醚化,氯化,水解,三甲基氯硅烷 二甲苯胺,二氯甲烷,五氯化磷,正丁醇,水、甲醇,二甲苯胺,四.头孢氨苄
6、的生产工艺,又称先锋 头孢力新 （6R，7R）-3-甲基-7-（R）-2-氨基-2-苯乙 酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环4.2.0辛- 2-烯-2-甲酸一水合物,对G+菌效果较好 对G-菌效果较差 该品通过抑制细胞壁的合成，使细胞内容物膨胀至破裂溶解，从而达到杀菌作用。该品为广谱抗生素。对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有抗菌作用，注射后吸收迅速而完全，生物利用率高。特别加入增效抗炎因子，使该品具有标本兼治得效果，其杀菌能力比青霉素类大20倍，比磺胺类大10倍、比喹诺酮类大5倍。,药理性质,头孢氨苄理化性质,白色或乳黄色结晶性粉末，微臭； 水中微溶，在乙醇、氯仿或乙醚中不溶； 在固态及干
7、燥状态下比较稳定，遇热、强 酸、强碱和紫外线均易分解； pH3.55.5，其水溶液在pH8.5以下较稳 定，但在pH9以上则迅速被破坏。,头孢氨苄的合成路线和选择,微生物酶酰化法 苯甘氨酸无水酰化法 苯甘氨酰氯与7-ADCA缩合工艺,1.微生物酶酰化法,微生物酶酰化路线的生产工艺多采用固相酶术，将无色杆菌细胞吸附在DEAE(二乙胺乙基)一纤维素载体上，将此固相装柱，通入01七氨基脱乙酰氧基头孢烷酸(7一ADCA)和05D苯甘氨酸甲酯，5h后，85的7-ADCA转化为头孢氨苄。,苯甘氨酸无水酰化路线的生产工艺基本原理是以苯甘氨酸为原料，进行二次酰基化；将7-ADCA与三甲基氯硅烷反应得到二硅烷基
8、化的产物；将上述两步反应产物的进一步反应得到头孢氨苄。合成工艺路线如下：,2.苯甘氨酸无水酰化法,3.苯甘氨酰氯与7-ADCA缩合工艺,苯甘氨酰氯与7-ADCA缩合路线的生产工艺以青霉素G为原料，通过扩环重排，裂解为7-ADCA，再与苯甘氨酸酰氯缩合。以下详细介绍这条工艺路线 此法主要包括下面四个反应步骤：1)酯化氧化 ; 2)重排、扩环、氯化醚化、水解、成盐 ; 3)酰化; 4)水解 下面将分别介绍下列四个步骤的有关反应。,（1）酯化氧化,将丙酮、吡啶、三氯乙醇、青霉素G钾加入反应罐搅拌，控温10滴加三氯氧磷，反应1h，酯化液转入氧化罐，保持0滴加过氧乙酸和双氧水的混合物，20下反应2 h，
9、加水，静置、过滤干燥得到S-氧化物,（2）重排、扩环、氯化醚化、水解、成盐,乙酸丁酯、 s-氧化物、磷酸、砒啶，回流搅拌3h，减压浓缩，冷却得黄色结晶，过滤、洗涤、干燥得重排物熔点l25-127，将重排物溶人二氯乙烷，冷至-10加人砒啶和五氯化磷，于-5反应2h，再降温到-15勺，缓缓加人甲醇醚化，-10反应15h加水室温水解30min，用4氢氧化钠中和PH6.5-7.0，分取有机层，浓缩，加PTS结晶，过滤洗涤干燥得7-ADCA脂PTS盐。,（3）酯化水解,将得到的7-ADCA酯游离后，再与苯甘氨酰发生酰化反应，生成头孢酯酰化物。最后在锌粉和甲酸进行还原性水解，得到头孢氨苄,合成头孢氨苄的工艺流程,