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1、肝病的治疗原则 vv强调病因治疗强调病因治疗 vv重视整体、综合性治疗，不应单重视整体、综合性治疗，不应单 纯依赖药物纯依赖药物 vv根据不同的临床类型、个体化根据不同的临床类型、个体化 保肝药物分类 vv降酶为主降酶为主 vv退黄为主退黄为主 vv改善微循环改善微循环 vv改善肝细胞代谢改善肝细胞代谢( (解毒解毒) ) vv促肝细胞再生促肝细胞再生 vv抗肝纤维化抗肝纤维化 一、降酶为主五味子制剂 v 木兰科果实(尤核仁)：降酶最强(短期) v 适应症：慢肝(轻中度)的心理治疗 不提倡急肝、肝硬化；湿热(黄疸、血脂)及AST v 不良反应： 胃刺激 ALT反跳，AST持续异常，少数出现黄疸

2、 病理改善不同步，动物肝纤维化？ v近年认识： 不能替代病因治疗（病毒、药物、自身免疫等）不能替代病因治疗（病毒、药物、自身免疫等） 适量应用可减轻病人心理压力，改善自觉症状适量应用可减轻病人心理压力，改善自觉症状 一味增加降酶药并非有益一味增加降酶药并非有益 避免多种五味子类药物联用避免多种五味子类药物联用 五味子制剂常用品种 vv联苯双酯滴丸联苯双酯滴丸 1.5mg/1.5mg/滴丸滴丸,5-10,5-10丸丸 tidtid 3-6m 3-6m 反跳率反跳率42424747，停药后，停药后1 1年内总反跳率年内总反跳率6262 减量停药建议减量停药建议 疗程期满疗程期满( (3-63-6个

3、月个月) )减至半量减至半量(1-3(1-3个月个月) )无反跳无反跳 减至减至 qdqd (1-2 (1-2个月个月) )无反跳可停药无反跳可停药 vv健肝灵健肝灵五仁醇 vv肝加欣肝加欣五仁醇、动物胆汁粉 vv百赛诺百赛诺 ( (双环醇片双环醇片 20012001）五味子丙素 25mg tid，疗程6个月以上 必要时加至50mg tid 降酶为主甘草甜素(甘草酸) 甘草酸结构式： 1分子甘草次酸 2分子葡萄糖醛酸 甘草次酸 葡萄糖醛酸 -葡糖苷酶 分解 有效成分： 甘草次酸 甘草次酸抗炎作用 机理竞争类固醇代谢酶 膜磷脂 CH2-O-脂肪酸 CH-O-花生四烯酸 CH2-O-磷酸胆碱 花生

4、四烯酸 CH2-O-脂肪酸 CH2OH CH2-O-磷酸胆碱 甘草次酸 抑制 抑制 脂加氧酶 环加氧酶 白三烯前列腺素 炎症炎症 磷脂酶A2 甘草次酸药理作用 l l 保护肝细胞膜保护肝细胞膜 l l 抗炎作用抗炎作用 l l 免疫调节作用免疫调节作用 l l 抑制病毒增殖抑制病毒增殖(?)(?) l l 类固醇样作用类固醇样作用 甘草甜素常用品种 v甘草酸二胺(甘利欣甘利欣) 150mg 静点 qd 口服 150mg(3#) tid v甘草酸单铵 (强力宁强力宁) 体甘草酸、半胱氨酸、甘氨酸 80-160mg 静点 qd v复方甘草甜素(美能美能) 体甘草酸、半胱/蛋氨酸、甘氨酸 40mg

5、静点 qd 最大剂量不超过120mg v其他：苷力康苷力康等 近年认识 v 降酶疗效：确切 v 不良反应：长期大量用药时可能出现(尤高龄患者) 类醛固酮症(低钾、浮肿、HTN)： 合用抗醛固酮剂、补钾、高钾水果 休克(特异体质者) 皮疹 v 巩固疗效：不应骤停，宜减量维持 v 增强疗效：与多种药物联合 v 无效处理：不宜盲目增量或同类联用 降酶为主水飞蓟素 v 菊科草本植物(原产南欧/北非民间草药) v 保护和稳定肝细胞膜作用，对肝损伤有保护，解 毒功能 v 常用品种： 复方益肝灵复方益肝灵 水飞蓟素+五仁醇 2-4# tid 西利宾胺西利宾胺 水林佳水林佳 利加隆利加隆 德国水飞蓟素种子 二

6、、退黄为主苯巴比妥(鲁米那) v 机理： 酶诱导剂：胞内Y蛋白(胆红素转换)、UDPG转移酶(结合)、 毛细胆管膜Na/K-ATP酶(分泌)、胆固醇降解酶(胆酸) v 适应症： 肝内胆汁郁积，移换酶活性低下(Gilbert、肝炎后高胆红素血症等) v 注意： 长期应用有肝损可能(重症不宜) 减少胆酸再吸收：合用氢氧化铝凝胶或消胆胺 v 用法 常用30-60mg tid 总疗程4-8W 退黄为主腺苷蛋氨酸(思美泰) l l 内源性氨基酸，普遍存在于机体所有组织内源性氨基酸，普遍存在于机体所有组织 l l 生物活性仅次于生物活性仅次于ATPATP l l 在肝脏经腺苷蛋氨酸合成酶催化蛋氨酸而成在肝

7、脏经腺苷蛋氨酸合成酶催化蛋氨酸而成 l l 参与两大重要生化反应参与两大重要生化反应-转甲基和转硫基转甲基和转硫基 vv思美泰用途思美泰用途特异性治疗肝内胆汁郁积特异性治疗肝内胆汁郁积 病病 毒毒 性性 毒毒 物物 性、性、 药药 物物 性性 酒酒 精精 性性 自自 身身 免免 疫疫 性性 代代 谢谢 性（性（ 妊妊 娠娠 性）性） vv注意：注意： 中枢：兴奋、昼夜节律紊乱，中枢：兴奋、昼夜节律紊乱，血氨血氨(昏迷昏迷) )者忌者忌 胃肠：烧心感胃肠：烧心感( (酸性酸性) )，两餐间整粒吞服十二指肠崩解，两餐间整粒吞服十二指肠崩解 vv用法用法 初始治疗初始治疗 500-1000mg/50

8、0-1000mg/日日 静点静点, ,或或500mg 500mg imim/iv bid/iv bid 维持治疗维持治疗 500mg 500mg qdqd-bid-bid 退黄为主门冬氨酸钾镁 vv机理：机理： 门冬氨酸门冬氨酸结合氨成门冬酰胺结合氨成门冬酰胺 钾镁钾镁借门冬氨酸膜亲和性入胞，参与三羧酸、鸟氨借门冬氨酸膜亲和性入胞，参与三羧酸、鸟氨 酸循环酸循环 vv品种及注意点：品种及注意点： 品种：品种：潘南金潘南金、天甲美天甲美、益乐、益乐 常用于急黄肝。常用于急黄肝。注意注意：钾含量钾含量，肾衰慎肾衰慎 vv用法：用法：20-40ml 20-40ml 入入 500ml500ml液体中慢

9、滴液体中慢滴 退黄为主熊去氧胆酸(优思弗) v 机理： 双羟基胆汁酸(亲水性)，降胆酸治瘙痒(阻断胆盐 肠-肝循环) v 应用及注意点： PSC/PBC疗效确切 忌铝剂/消胆胺(影响UDCA吸收) 急性胆道感染、胆道梗阻、孕妇忌 血胆汁酸？ vv 用法：用法：50mg/50mg/片片( (国产国产) 250mg/) 250mg/胶囊胶囊( (优思弗优思弗) ) 10 mg/（kg.d） 退黄为主苦参素 v中药苦豆子中提取的一种生物碱 v常用品种： 天晴复欣天晴复欣 博尔泰力博尔泰力 奥麦特林奥麦特林(软胶囊) 退黄为主其他中成药 v机理： 清热利胆、疏肝退黄(用于阳黄，湿热黄疸) v针剂 苦黄

10、苦黄(苦参、大黄) 茵栀黄茵栀黄(茵陈、栀子、黄芩、金银花)10-20ml 静点 qd 岩连黄岩连黄 舒肝宁舒肝宁(茵栀黄、灵芝) 麝香注射液麝香注射液(麝香、郁金、冰片、薄荷脑等) v注意点： 常用于急黄肝。注意胃肠道反应、过敏反应 退黄为主其他中成药 v 口服制剂： 八宝丹胶囊八宝丹胶囊(麝香、牛黄、蛇丹、三七等) 克癀胶囊克癀胶囊(麝香、牛黄、蛇丹、三七、郁金、黄芩/连/柏等) 熊胆胶囊熊胆胶囊 大黄蔗虫丸大黄蔗虫丸(熟大黄、土敝虫等) 龙胆泻肝颗粒龙胆泻肝颗粒(龙胆、柴胡、黄芩等) 三、改善微循环 v机理： 双向调节血管张力(解痉/维持低阻力) 受体激活，和/或血栓素(TX)B2合成

11、改善血液流变性：TX-A2合成 抑制血小板及白细胞聚集，降脂，降粘 v 常用品种： 西药制剂： 65426542 前列腺素前列腺素E1E1( (凯时凯时，赛尔，保达新，勃乐斯，赛尔，保达新，勃乐斯) ) 多巴胺、酚妥拉明、潘生丁、肝素多巴胺、酚妥拉明、潘生丁、肝素 中药制剂： 复方丹参复方丹参、灯盏细辛、刺五加、舒血宁、灯盏细辛、刺五加、舒血宁( (银杏叶 银杏叶) ) 葛根素葛根素( (普润普润葡萄糖液，葡萄糖液，博迈博迈注射液注射液) ) 生脉生脉红参红参( (君君) )、麦冬、麦冬( (臣臣) )、五味子、五味子( (佐佐) ) 参芪扶正注射液、三七总皂甙参芪扶正注射液、三七总皂甙( (

12、血塞通血塞通) ) 蝮蛇栓酸酶、龙血竭蝮蛇栓酸酶、龙血竭 改善微循环凯时(前列地尔) v载体靶向药物（脂微球载体制剂） v药物转运系统(DTT) TimeTime 时间性时间性 SiteSite 靶向性靶向性 DemandDemand 应答性应答性 脂微球的结构 卵磷脂 前列地尔 软基质油 改善微循环凯时(前列地尔) v作用： 改善微循环(双向调节) 改善血液流变性：抑制血小板及白细胞聚集， 降脂，降粘；防止缺血再灌注损伤 护肝：改善肝代谢；肝细胞再生；抗纤维化 抗炎：阻止免疫细胞释放TNF等；抑制Ag-Ab 利尿排钠 v注意点： 无脏器选择性(不良反应大，可合用激素) 半衰期短(需持续给药)

13、 改善微循环肝素 v类糖胺聚糖：1917年开始作抗凝药，生物学功能复杂 v作用： 降粘防肝窦微血栓形成，肝血供，微细胆管排泄 其他(抗炎、抗病毒、抗肿瘤、抑制胶元合成) v近年认识： 提高疗效：合用低分子右旋糖酐 新品种：低分子肝素钠(速碧林、法安明、克赛) 特点：抗a因子活性强于抗凝血酶(肝素等同) 半衰期长肝素4倍 四、改善肝细胞代谢及解毒 还原型谷胱甘肽（GSH） v 分子结构： 谷氨酸-半胱氨酸-甘氨酸 v 品种： 泰特泰特 阿拓莫兰阿拓莫兰 古拉定古拉定 凯西莱凯西莱(含活性巯基的甘氨酸衍生物) 100-200mg tid 跨膜转运和药代动力学 v - GT：GSH跨膜转运的关键酶

14、v药动学特点： 快速进入细胞 5 分钟 细胞内发挥作用 血浆中迅速降解 15分钟 不影响其它药物的使用 应用背景 v吞噬细胞浸润大量氧自由基弥散进入肝细胞 损伤生物膜、蛋白质、DNA肝细胞死亡 v氧化应激吞噬细胞核转录因子Kappa B激活 TNF-等合成增加肝细胞损伤 临床应用急性肝炎 v主要机制：清除氧自由基，对抗吞噬细胞引起的急性 肝损伤 ROOH GSH NADP+ ROH GSSG NADPH+H+ GSH-ReGSH-PX (H2O2) (H2O) 临床应用慢性活动性肝炎（1） v减轻肝细胞氧化损伤 lKupffer细胞是引发肝脏炎症的主要效应细胞 l主要致炎因子：自由基和细胞因子

15、(TNF-等) l作用机制：清除自由基，抑制Kupffer细胞合成过多的 细胞因子 临床应用慢性活动性肝炎（2 ） v加强肝细胞解毒功能 药物、毒物 氧化、羟化与GSH结合 肝脏细胞色素 P 代谢酶系 直接结合 小分子结合物 胆汁排出 大分子结合物 降解后肾排出 潜在致癌物 的灭活清除 临床应用慢性活动性肝炎（3） v加强肝细胞转甲基和转丙胺基反应 转甲基反应 n合成辅酶A n合成肉毒碱 n灭活雌激素 转丙胺基反应 n合成蛋白质 n合成多胺类 n合成核糖核酸 临床应用慢性活动性肝炎（4） v预防肝纤维化 氧化应激NF-KB激活Kupffer细胞发挥效应 星状细胞激活 肌成纤维细胞 纤维化产生

16、肝细胞损伤 GSH 临床应用重型肝炎 v对抗内毒素引起的肝细胞损伤 l内毒素细胞色素P450水平 氧自由基 l内毒素激活吞噬细胞NF-KB 细胞因子 外源性GSH肝细胞内GSH 清除氧自由基， 抑制吞噬细胞NF-KB显著减轻内毒素肝损 应用：尽早保护未受损的肝细胞 足量对应于强烈的氧化损伤 多次持续发挥药效 GSH 临床适用范围 v 急慢性肝细胞损伤 病毒性肝炎、药物性肝病、酒精性肝病、免疫性肝病等 v 肝细胞功能紊乱 v 肝纤维化 v 肝细胞癌变 用法：用法：600mg iv600mg iv qdqd 改善肝细胞代谢及解毒 益善复 l l 成分成分 必需磷脂及必需磷脂及B B族维生素族维生素

17、 l l 主要机制主要机制 促进肝细胞膜再生促进肝细胞膜再生 协调磷脂和细胞膜组织功能协调磷脂和细胞膜组织功能 促进肝脏的脂肪代谢促进肝脏的脂肪代谢/ /合成蛋白质合成蛋白质/ /解毒功能恢复解毒功能恢复 l l 用法用法 2# tid, 10-40 ml iv qd2# tid, 10-40 ml iv qd 改善肝细胞代谢及解毒 能量制剂 v 共同作用参与细胞代谢、产能、解毒 1,6-1,6-二磷酸果糖二磷酸果糖(FDP)(FDP) 5-10mg iv 5-10mg iv qdqd 机理：加速糖酵解(肝病常缺氧)；改善膜极化状态； 改善细胞氧供及微循环 不足：不易进入肝细胞、肾损？ 怡新力

18、怡新力(ATP+CoA+胰岛素4U) 贝科能贝科能(复合辅酶，NAD、GSH、Ade-SD4、ATP、CoA、FDP) 肌苷肌苷(次黄嘌呤核苷) 0.4-0.8 tid, 100-200mg iv qd 机理：入胞后转成肌苷酸，激活丙酮酸氧化酶： 使无氧酵解有氧氧化；防止细胞酸中毒 改善肝细胞代谢及解毒 其他制剂 vv 维生素类维生素类： E (抗氧化)，B、C(解毒)；水溶性Vit(V V佳林佳林、九维他九维他) K(参与凝血酶原合成，促进凝血因子合成)10mg iv qd-bid vv 肝泰乐肝泰乐(葡萄糖醛酸内酯)使肝糖增加，脂肪贮量减少，有解毒 作用 0.1-0.2 tid vv 理倍

19、奥理倍奥(二异丙胺、葡萄糖酸钙) 提供甲基(合成卵磷脂、B12、叶酸、肌酸、核酸)；祛脂 vv 双糖制剂：双糖制剂：乳果糖(杜秘克杜秘克)，乳梨醇(拉克替醇，天晴康欣拉克替醇，天晴康欣) 五、促肝细胞再生肝细胞生长素 v作用： 蛋白合成(刺激DNA)，能量代谢 免疫(吞噬细胞) 抗毒(降低内毒素并阻断其诱生TNF，抗脂质过氧化) 抗纤维化 v近年认识： 暴肝否定(HGF高正常人20倍，且来不及奏效) 与甲胎蛋白相关性？ v品种：促肝促肝(乳猪)、威佳威佳(乳猪)、因必斯因必斯(乳猪)、 肝复肽肝复肽(小牛)、肝乐宁肝乐宁、圣泰圣泰(小牛血清)、江世肝宁 江世肝宁片 促肝细胞再生肝病氨基酸制剂

20、v 氨基酸营养疗法近年高度重视：肝再生原料 v 肝病氨基酸不平衡说：丙氨酸，支/芳 v 促肝合成蛋白优点(较外源输入)： 合成肝细胞结构蛋白、代谢酶：有助肝再生修复 合成的白蛋白半衰期长：体现更好生理效应 合成其他功能蛋白：抗感染、凝血等 v 常用品种：肝安 v 用法： 交替/序贯肝损程度影响氨基酸失平衡模式 串联：与葡萄糖 v 注意点： 过量：尿素排出、血氨 过快：恶心、心悸、胸闷 长期：低钙(因磷酸盐)且补钙无效 促肝细胞再生其他疗法 v G-I疗法：G(1mg)+I(10u) (滴2-4周) 近年否定：慢重肝疗效差于暴肝常有高G/I/C肽血症 不良反应多低血糖、低血钾、门脉血流 v 生长

21、激素：思增思增 4u 皮下或肌注(隔日2周每周2周) 10u 皮下或肌注(每周4周) 珍怡珍怡 4IU 皮下或肌注(每日1周，或每周2次1-2月) 注意：血糖 v改善肝纤指标 v若干品种： 葫芦素葫芦素 肝复乐肝复乐 复方鳖甲软肝片复方鳖甲软肝片 复方木鸡复方木鸡 安络化纤丸安络化纤丸( (地黄、三七、水蛭、地龙等地黄、三七、水蛭、地龙等) ) 二十五味松石丸二十五味松石丸 六、抗肝纤维化六、抗肝纤维化 药物选择时的注意点 l l 体内外作用的不一致性体内外作用的不一致性 l l 不宜过于强调某一药物的疗效不宜过于强调某一药物的疗效 l l 高价者未必高效、新药未必优于老药高价者未必高效、新药未必优于老药 l l 个体化原则及不同病程阶段的选择个体化原则及不同病程阶段的选择 l l 联合用药及合理应用联合用药及合理应用 l l 重视药物的体内相互作用及不良反应重视药物的体内相互作用及不良反应 联合用药种类不良反应发生率(%) 0-5种3.5 6-10种10 10-15种28 16-20种54