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1、描述性研究 现况调查，提出病因线索 分析性研究 病例对照（提出或初步验证病因假说） 队列研究（进一步验证病因假说） 实验研究 干预性研究（进一步验证病因假说）,病因研究方法,病因推论,研究实例 吸烟与肺癌的关系,研究背景：20世纪前10年，在英国、德国和美国的男性人群中肺癌的发病率开始上升。英国的死亡登记报告显示：从1922年到1947年的25年内，肺癌的年死亡数从612例增加到9287例，几乎翻了15倍。瑞士、丹麦、美国、加拿大、日本、土耳其等国也呈上升趋势。 根据过去50年人们生活中发生的较大的变化，提出来两个主要的假设： （1）空气污染：包括汽车尾气、柏油马路上的尘埃、 工厂或燃煤的影响

2、； （2）吸烟。,19481954年间， Doll 和Hill 应用 病例对照研究方法研究了吸烟与肺癌的关系。 1 Doll和Hill对设计的总体要求 病例组：诊断明确，有代表性 对照组：与病例组要有可比性 回顾调查两组研究对象的吸烟情况，然后进行统 计分析，判断吸烟与肺癌有无联系。,Richard Doll （1912-2005）：英国“烟草致癌发现者”和“流行病学之父” 。英国医学研究委员会副主任、主任，牛津大学医学部校长 、牛津Radcliffe医院的皇家癌症研究基金会顾问。,2 具体方法 （1）病例的选择 ：伦敦20家医院确诊为肺癌的病人 其他城市部分肺癌病人 （2）对照的选择：同医院

3、的胃癌、肠癌等非肺癌病人 非癌症病人 （3）制订调查表：确定研究因素 （4）调查询问与资料收集 （5）结果分析,肺癌病例对照吸烟史的比较,2 =19.13 ， OR=3,结果分析 1 吸烟习惯与肺癌的关系,吸烟量与肺癌的关系,2 =43.15,结论：吸烟的人更容易得肺癌，吸烟量越大人得 肺癌的机会越大。,病例对照研究的典范 开创了生活方式的研究领域 开辟慢性病病因学研究的新天地,Doll和Hill(1952)的吸烟与肺癌关系研究的学术意义,其他病例对照研究,已烯雌酚阴道腺癌 低剂量电离辐射白血病 糖精膀胱癌 月经棉经期中毒性休克综合症 接触石棉间皮瘤 反应停海豹肢 毛蚶甲型病毒性肝炎 ,一、概

4、 述 （一）概念 病例对照研究（case-control study）是选择研究疾病的一组病人（病例组）与一组无此病的对照（对照组），追朔两组人既往暴露于某个（某些）因素的情况，比较两组暴露比的差异，以判断暴露因素与某病有无关联。,病例对照研究基本原理,目标人群,比较,暴露,指接触过某种与疾病或健康有关的因素； 指人具有某种对疾病或健康有决定意义的特征 或处于某种状态。如： 性别、年龄、职业、血压值、 体液理化指标等人体特征。,暴露因素 可以是机体的特征，也可以是体外的；可以是先天的、人体固有的，也可以是后天获得的；可以是有害的，也可以是有益的。是研究者所关心的任何因素，也称研究变量。 如：年

5、龄、性别、 BMI、血型、特殊职业暴露、环境污染、疾病家族史、某种基因型、吸烟、少食果蔬、高盐饮食、运动、平衡膳食。,病例与对照暴露史的比较,病例组的暴露比为a/(a+c)； 对照组的暴露比为b/(b+d); 如a/(a+c)明显高于b/(b+d) ，则疾病与暴露因素可能有关。,（二）特点,是在疾病发生后进行的。 研究对象是按发病与否分为病例组与对照组。 研究因素的暴露情况是通过研究对象的回忆 获得的。 先确定病人，再追溯可能与疾病有关的因素， 即由果到因。 只能推断暴露因素与疾病有无联系，不能证实其因果关系。,（三）用途 探索疾病可疑的危险因素 深入检验某个或某些病因假设 评价防治措施的效果

6、,二、研究步骤：,制定研究计划,数据整理、分析,提出假设,研究报告,调查,选择病例对照比较方法。 病例与对照的来源与选择方法。 样本大小估计。 确定调查因素种类。 调查表设计。 可能出现的偏倚及其避免或控制方法。 资料整理与分析方法。 所需经费概算。 人员分工与需要协作单位。,制定研究计划，主要考虑以下诸点：,三、研究对象选择,基本原则： （1）代表性 病例病例总体 对照产生病例的总体 （2）可比性 两组在主要人口学特征方面无明显差异,（一）病例选择 1. 病例诊断可靠 金标准 国际、国内统一的诊断标准 如无统一标准，组织有关专家另行制订,冠心病：冠脉造影 何耀：冠心病危险因素(被动吸烟)的流

7、行病学研究. 第三届国际心脏病预防大会：青年研究者奖,被选病例必须有暴露于调查因素的可能性 尽量选择新确诊的病例。 新发病例： 优点： （1）患者确诊不久即被调查，不受各种预后因素的影响； （2）由疾病引起的变化，如体内代谢产物、生活方式等的 改变不大，不至于误认为研究的病因； （3）由于疾病刚刚发生，回忆的暴露史比较可靠； （4）容易获得新近的病历资料和重要的混杂因素的情况。 缺点： 在一定范围或一定时间内较难得到预期的病例数，对于 少见病更是如此。,现患病例 优点： 在较小范围或较短时间内可得到足够病例数 缺点： （1）对暴露史回忆的可靠程度较差； （2）易掺入疾病迁延及存活的因素。,一般

8、来说，不提倡应用死亡病例。因为死亡病例的暴露信息主要由其家属提供，准确性较差。 预后因素研究中，可采用死亡病例作为研究对象。 对那些主要靠亲友提供资料的疾病（如儿童白血病的研究）也不排除应用死亡病例，因为无论患儿是否存活均由父母或其他亲人提供暴露史。 对于发病率低且死亡率很高的疾病则不得不应用死亡病例进行调查，但在资料整理和分析时要充分考虑到可能的偏倚。,死亡病例,病例与对照的基本来源有两个 以医院为基础的（hospital-based） 以人群为基础的（population-based）,4. 病例来源 （1）医院病例或门诊病例 优点：病例合作，资料易得且可靠 缺点：代表性差，会产生选择偏倚

9、 （2）一般人群中全部病例或随机抽样人群病例 优点：代表性好 缺点：调查困难；耗费人力物力较多,（二）对照选择 比病例的选择更为费事和复杂,是研究结论可靠与否的关键 1. 选择方法和来源: (1) 研究的总体人群或抽样人群中所有非病例 优点：代表性好 缺点：耗费人力物力，无应答率高,如：波士顿地区的膀胱癌病因研究 1967.1.1-1968.6.30 病例:111所医院,666名(几乎所有) 对照:居民名册:先按比例随机抽取数千人, 然后按病例的配对因素选择对照 后各选500人(配比),(2) 医院中患有其他疾病的病人 优点：易选，较合作，询问调查时心理状态与病例一致 缺点： 代表性较差 (3

10、) 亲属、邻居、同事、同学等 这种对照在某些环境和/或遗传因素方面与病人较为一致 优点：易选、合作 缺点：代表性较差 (4) 同时设多组对照： 医院病人对照、亲属或邻居对照等。 这样可克服或减少偏倚，增加代表性。,3.病例与对照的比较方式 (1) 成组比较法 病例与对照的数量上无严格比例关系 优点：容易进行 缺点：不能控制混杂因素 （2）配比（matching） 配比：亦称个体配比，选择病例与对照时，使两类对象在某些特征或属性上一致或接近。,目的：在于提高效率，控制混杂因素的作用。,配比因素 配比因素必须选择那些明确能引起混杂作用的因子。 年龄，性别，教育水平，社会地位是常见的混杂因素，常被用

11、于配比。,配比形式：,1:1、1:21:M 对照和病例的比例以不超过4为宜。,病例对照配比比例与效率关系,配比过度（Over-matching） 把不必要的项目列入配比会造成配比过度。,增加了选择对照的难度。 使病例与对照尽量一致，就可能丢失信息。 增加工作难度，降低了研究效率。,防止配比过度的方法： 不能配比的因素绝不配比。 不必要的因素绝不配比。 在保证可比性的前提下选择最少的配比因素。 一般情况下仅选择年龄、性别作为配比因素。,配比的得与失,得：提高研究效率，提高统计学功效，增加OR的精确性；控制潜在混杂变量的混杂作用。 失：增加对照选择的难度，延长收集数据的时间；不能分析配比因素和疾病

12、及其他因素的关系；把不必要的项目列入配比，不仅造成信息浪费，资源浪费，掌握不好，可导致配比过度。,在吸烟与肺癌的病例对照研究中,病例与对照的配比条件不应包括: A. 年龄 B. 性别 C. 职业 D. 住地及居住年限 E. 吸烟史,四、样本含量估计,方法有三：查表法 公式法 累计法,有关参数 （1）人群暴露者比例：病例组暴露率（P1） 对照组暴露率（P0） （2）相对危险度RR（优势比OR） （3）值，第一类错误，即假阳性率（0.05,0.01） （4）把握度=1-， 即第二类错误,亦即假阴性率。,查表法 在OR为2.5，P0为0.5时有3个数字： 96、 72、 60。 96是M=1时，病例

13、与对照样本数； 72是M=2时，病例样本数； 60是M=3时，病例样本数。,例：为研究某地吸烟与口腔癌的关系，欲进行病例对照研究。已知该地人群吸烟率（P0）为50，OR为2.5，把握度为0.9，问需要多少病例与对照？,（2）公式法,Z、Z： 、的标准正态差 P0：对照组暴露率 P1：病例组暴露率,五、资料来源与收集方法,（1）询问 包括面询、函询、电话询问、自填问卷。 （2）查阅记录 包括出生、疾病死亡、健康体检记录等。 （3）测量 包括测量各种指标，如机体、环境的测量，区域、个体采样器监测、生物监测，血清学、组织学分析等。 （4）现场观察 根据研究需要，赴现场观察，收集有关信息。,调查表基本

14、结构,封面信 指导语：卷头、卷中 问题和答案：开放式、封闭式 编码和其他资料,调查表设计要点,问题设计的基本要求,问题应具体、明确，不能抽象、笼统 问题尽量通俗易懂 用词要准确，避免产生歧义 问题要尽量简短 避免复合性或双重含义问题 避免倾向性和诱导性问题,按问题的性质和类别排列 按问题的复杂程度或难易程度排列 按问题的时间顺序排列 按被调查者兴趣排列 封闭式在前，开放式在后,问题的排列,填空式 你的年龄 岁； 家里有 口人 是否式 你是学生吗？ 是 否 多项式 你目前的婚姻状况： A.未婚 B.已婚 C.离婚 D.丧偶 E.其他,问题的形式,矩阵式 很严重 比较严重 不太严重 不严重 不知道

15、 1. 烟尘 2.污水 3. 垃圾 表格式 半封闭半开放式 你认为吸烟对人体健康有害吗? A. 有害 B. 没有害 C. 不知道 如果你认为有害,请举例说明 。,吸烟情况调查,1 你过去是否吸烟 （若填否，请直接跳转XXX）： （1） 是 （2） 否 2 如果吸烟，现在每天吸多少 .支 3. 你开始吸烟年龄 岁 4.你戒过烟吗？ （1）否 （2）是 戒过 年 5. 你现在还吸烟吗？ （1）吸 （2）不吸 已戒 年 ,调查因素要有明确的量的标准,调查表常见问题,调查用语的意思不明确，导致有不同的理解； 问题设计过多，导致被调查者不愿合作； 问题顺序不合理（一开始就询问较敏感的问题）； 问题区间划

16、分有重叠； 问题分类不充分； 询问的问题太复杂； 诱导性提问。,调查方式,问卷法(questionnaire) 访问法(interview),问卷法 调查数人多,不受地区限止 不需特殊技巧 被调查者心理压力小 一般经过独立思考，回答 前后矛盾少； 费用便宜,问卷法和访问法优缺点比较,优点,访问法 可问比较复杂的问题 可作解释，使刺激一致 易认别真伪 易了解心理状态 对无能力者可取得资料,问卷法 只能调查简单明确的问题 对问题不易深入； 不易认别问题的真伪； 不易了解被调查者的理解 程度与心理状态； 无应答率高,问卷法和访问法优缺点比较,缺点,访问法 调查人数受限； 调查员有技艺，需受训 心理压

17、力大； 费用较贵,对调查员的要求： 对调查表的使用要非常熟练和清楚 要有一定的文化修养，热情灵活 要有良好的职业道德 严守调查秘密,调查注意事项 调查前要经过严格培训与考核； 调查员手册（须知、调查技术与方法、填表说明等）； 调查时不带倾向性，要一视同仁。 调查质量的监督与审查 除培训调查员，尚可采用以下方法： 调查病例和对照同时进行（穿插进行） 从获得的调查表中，抽取部分（约10%-20%）再重新 调查并比较两次结果的符合率 采用盲法调查,误差（error） （1）随机误差（抽样误差；random error）：是因抽样产生的样本统计量与总体参数之间的差异。 （2）系统误差（systemat

18、ic error；偏倚； bias）：由某些不能准确定量但恒定的因素造成的，使调查结果偏离总体真值的误差。 来源：1）受试者：抽样不随机；受试者本身变异 2）观察者：倾向性暗示；个人技术偏差 3）仪器、试剂：仪器未校正，使用不当，发生故障； 试剂未标准化； 4）非试验性外环境因素：气象；照明；震动；声响,六、偏倚及其控制,误差种类 调查过程 误差种类 1. 确定调查对象 系统误差 2. 样本大小的估计 随机误差 3. 调查表设计 系统误差 4. 调查员培训 系统误差 5. 调查询问方式 系统误差 6. 应答率 系统误差 7. 资料整理计算机录入 随机误差,（一）系统误差（systematic

19、error） 是研究者所得出的结果与真实的客观结果之间的偏倚（bias），又称偏性。偏倚是由于研究对象的选择，资料收集的方法、方式不恰当、不正确所造成。,（一）系统误差（systematic error） 1. 选择偏倚(selection bias),入 院率偏倚(Admission Rate Bias)：也称Berkson 偏倚 病 人入院率不同（医院、病人双向选择） 造成不同疾病入院率不同的原因： 医院技术特长；患者疾病严重程度、经济状况、 就诊方便程度等。,控制：多医院、多科室 选择对象,选择的研究对象不 能代表总体,（一）系统误差（systematic error） 1. 选择偏倚(

20、selection bias),现患病例新发病例偏倚（Prevalence-incidence Bias）：也称Neyman偏倚。病例对照或现况研究中的的病例为现患典型病例，不包括死亡、病程短、轻型等病例。因此 存活旧病例的信息可能只与存活有关，未必与发病有关，从而高估了暴露因素的作用； 病例因疾病改变了生活习惯，从而低估了暴露因素的作用。,例：Framingham心血管疾病研究： 队列研究：高胆固醇者患冠心病OR=2.4（有显著差异） 病例对照研究：高胆固醇者患冠心病OR=1.16(无显著差异)原因:患冠心病者诊断后戒烟、体育锻炼、注意饮食,控制：尽量选择新病例。,（一）系统误差（syste

21、matic error） 1. 选择偏倚(selection bias),检出征候偏倚（detection signal bias）：暴露偏倚 某因素本与致病无关，但可引起所研究疾病的症状或体征，从而促使患者早就诊，提高了早期病例检出率，过高的估计了暴露程度。 例：病例对照研究发现， 服用雌激素与子宫内膜癌发病有正关联。 原因：雌激素促进子宫内膜生长，导致出血，频繁接受检查，促使早期发现子宫内膜癌患者。,在从研究对象收取所需信息时产生的偏倚。其表现是使研究对象的某种特征被错误分类。 回忆偏倚（recall bias）： 由于研究对象不能准确、完整地回忆以往发生的事情和经历时所产生的差异。,（一

22、）系统误差（systematic error） 2. 信息偏倚(Information bias),原因：1. 事件或因素频率低，被遗忘 2. 事件久远 3. 对调查事件的关心程度和回忆的认真程度 例：孕妇接受X线照射：医院记录与回忆符合率73% 流产史：前10年发生的，完整回忆率为 82%；20年以前则为73%,控制：选用新病例,（一）系统误差（systematic error） 2. 信息偏倚(Information bias),报告偏倚（reporting bias；说谎偏倚） 由于研究对象有意扩大或缩小某些信息造成的偏倚。 例：缩小信息：性乱史；青少年吸烟史 扩大偏倚：职业危害（为获取

23、福利）,测量偏倚（detection bias） 对研究所需指标进行测量时产生的偏倚。 原因：调查方法、标准不统一，仪器不准；检 验技术不熟；责任心不强。,（一）系统误差（systematic error） 2. 信息偏倚(Information bias),控制：调查员培训，仪器标化,（一）系统误差（systematic error） 2. 信息偏倚(Information bias),错分偏倚（misclassification bias） 疾病与对照错分：低估OR 调查因素错分： OR升高或降低。,把与可疑病因有关的病人作对照：对照的暴露率虚假升高:假阴性,OR=6.0,OR=2.3,低

24、估疾病与暴露的关系：研究吸烟和肺癌关系时大量气管炎作对照,把有意避免可疑病因的病人作对照：对照的暴露率虚假下降:假阳性,OR=1.0,OR=2.7,高估疾病与暴露的关系: 研究咖啡与胰癌关系,既与研究疾病有关，又与研究因素有关的 第三变量。年龄、性别是最常见的混杂因素。,性别 吸烟 肺癌,（一）系统误差（systematic error） 3. 混杂偏倚(confounding bias),特点: (1) 是疾病的一个病因或与疾病密切相关。 (2) 与被研究因素的暴露率密切相关； (3) 分布不均衡。 控制： 采用配对法 采用分层分析 运用多元回归,（二）随机误差（random error）

25、亦称抽样误差，是由于抽样样本变异性所致。它取决于样本的大小与离散性。一般样本量增加，随机误差减小。 随机误差是可以估计和测量的。,基本分析步骤 (1) 均衡性检验 (2) 显著性检验： 2检验； (3) 估计相对危险度，计算OR值； (4) 估计OR值可信限，计算OR95可信限； (5) 剂量效应关系分析。 (6) 单因素和多因素分析,六、资料整理与分析,1.成组资料分析 （1）资料整理成四格表形式,肿瘤家族史与口腔癌的关系研究,(2)计算2,（3）相对危险度（RR）或优势比（OR）,相对危险度（RR） 人群中暴露于某因素者某病发病（或死亡）率与非暴露者发病（或死亡）率之比，表示暴露者发生（或

26、死于）某病的危险性或概率是非暴露者的多少倍。,在病例对照研究中用优势比（odds ratio, OR）代替RR。,OR（Odds Ratio）：比值比、优势比、对角乘积 反映暴露与疾病的联系强度。说明暴露某因素者患病的 危险性是未暴露者的若干倍。,在样本代表性较好，研究疾病的发病率很低的条件下，a和b可以忽略不计，则：,OR的95%可信区间为：,意义：既往有肿瘤家族史患口腔癌的危险性是 无家族史者的5倍。,上例中：,OR的95%可信区间（95%CI）：3.17.8,OR1：暴露因素的存在使疾病危险度增加， 正关联，危险因素 OR1：暴露因素的存在使疾病危险度减少， 负关联，保护因素 OR=1：

27、无关联。,OR（RR） 意义 0-0.3 高度有益 0.4-0.5 中度有益 0.6-0.8 低度有益 1.2-1.6 低度有害 1.7-2.5 中度有害 2.5 高度有害,“负关联”，保护因素 当OR1时，无关联 “正关联”，危险因素,OR（RR）在暴露与疾病关联强度上的意义,病例对照研究资料归纳表,* ao与bo相当于四格表中c与d。,（4）剂量效应关系,吸烟与口腔癌的剂量效应关系,趋势x2=43.1， df=3， P0.001,2.配比资料分析 配比病例对照资料归纳,吸烟与口腔癌的关系,病例对照研究的优缺点 优点: 1. 所需样本量小，病例容易找到，因此工作量小，所 需人力物力少，易进行

28、，出结果快 2. 尤其适合一病多因的研究 3. 适合于病因复杂、发病率低，潜伏期长的疾病研究 缺点: 1. 回忆偏倚 2. 不能计算RR值,病例对照研究设计的参考格式,题目 前言：目的意义，国内外研究进展，存在问题，本 课题拟解决什么问题、学术价值与理论意义 （一）研究对象的选择 1病例组的来源、选择方式、诊断标准 2病例与对照比较的方式：成组、配比；配比的 条件；病例与对照的比例；对照的来源、选择 方式、是否设多重对照 3样本数量与确定依据。,（二）研究内容与资料收集方式 1调查的主要内容：研究的暴露因素及其衡量标准； 调查表的制订； 2调查方式，调查中如何避免测量偏性； （三）控制偏倚的措

29、施 （四）资料的整理与分析 1整理的方法； 2均衡性检验； 3主要的统计分析方法；如何处理混杂因素； 如何评价多因素的综合作用。,只要研究设计合理、方法正确， 病例对照研究的结果很少与前瞻性研究结果有不同或矛盾之处。,病例对照研究结果与前瞻性研究 结果的比较,4046岁男电话工人1399人:吸烟者950人，随访5年，冠心病5年发病率： 吸烟者: 7.9% （75/950） 不吸烟者: 4.7% （21/449） RR=1.7（7.9%/4.7%）,吸烟和冠心病的研究（Comstock and Stone）,选择其他疾病患者111人作为对照，其中吸烟者 74人。 OR=1.8 1399人中随机选

30、取258人作对照，与病例组比较。 OR=1.7 用配比法，按年龄等为配比因素，选择非患者 作为对照。 成组法: OR=1.9 配比法: OR=2.1,按病例对照研究的方法处理，使用三种类型的对照,研究药物疗效的改良病例对照研究,(Horwitz RI, Feinstein AR. JAMA. 1981 ;246(21):2455-9 ),国外研究30年，无定论:14个随机对照试验，样本量: 44-6024人，除个外，余均无确切结论 原因:心梗后，室颤发生率仅1%，前瞻性试验费力费时技术 难度大 Horwitz应用临床试验的基本原则进行病例对照研究(评价治疗效果的改良观察法）。,利多卡因能否预防

31、心肌梗塞后室颤,（1）研究对象的选择：规定严格的纳入与排除标准； （2）采用特殊措施，进行“后随机化（post-randomization）” 处理；即仅随机抽取其中一部分作研究对象。 （3）按病情与预后进行分层。 （4）研究对象（病例组与对照组）:同时来自一个封闭性队列 （closed cohort），治疗前状态与治后的结局明确；其他条 件相同。 （5）病历记录或其他临床资料记录比较全面、客观。,研究设计特点,Yale-New Haven医院1974.6.1-1978.10.31： 2 463名出院心梗病人作为目标人群，其中234例为死亡病例 从234例死亡病例中随机选择151例作病例组，

32、2 229名存活者中151例作配比对照 配比条件：同性别与种族，年龄相差不超过4岁,研究对象的选择,（）盲法收集资料：经专门训练而又不了解研究目的的辅助人员登记病历资料： 进入监护室的时间，医生开医嘱的时间； 进入监护室的病情； 死亡原因等,研究方法与规则,（）规定排除标准： 进入监护室之前死亡者； 进入监护室时具有使用利多卡因的高度禁忌 症者：高度房室阻滞，利多卡因过敏； 进入监护室时具有利多卡因的强适应症：心 动过速或纤颤、警告性心律失常,级:危险性小 级:危险性大,（）病情分层：,（）死亡原因分类：心室纤颤、心衰、 其他（中风、脓毒症等） （）暴露（利多卡因）量的标准,均衡性：死亡（病例

33、）组与存活（对照）组在性别、种族、平均年龄、发病后6小时入院率等方面均衡。,结果 （）初步结果：,x2=0.36，提示，利多卡因无明显的预防作用,死亡与存活者中利多卡因用药率的初步比较,排除： 进入监护室即死亡23例 具有利多卡因强适用症的40例 再进行比较发现： 103名死亡病例: 33%使用利多卡因 136名存活者: 35%应用利多卡因 X2=0.53，在统计学上无显著差异,（）使用排除标准后的比较：,（）按死因分类比较：,死亡原因与利多卡因预防用药的关系,（）因室颤死亡的病例按病情分层后比较：,按病情与利多卡因预防用药的关系,心肌梗塞后使用利多卡因能在一定程度上防止室颤所致的死亡，但对其他原因的死亡不起作用。 应用利多卡因对危险性较大（Killip 级）的心肌梗塞后室颤所致死亡的预防效果更好,结 论,概念 研究步骤 病例与对照的选择 样本数量的估计 偏倚及其避免方法 资料来源与收集方法 资料整理与结果分析 优缺点,小 结,