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1、一片思诺斯导致ALT升高超过1000U 干扰素诱发重度慢性肝炎 一起由“乌发丸”引发的医疗纠纷 “龙胆泄肝丸”中毒事件引发的思考,因涉嫌违法宣传 河南叫停神方乌发丸等10种药品 2007-12-17 新华网 河南省政府日前召开全省产品质量和食品安全专项整治工作会议，省食品药品监督管理局局长李松武透露，10种药品在媒体上违法宣传，且擅自修改审批内容，肆意夸大药品疗效，利用专家、医疗机构、患者的名义对疗效做虚假证明，欺骗误导消费者，因此被叫停在河南的销售。 被停售的10种药品是贵州百花医药股份有限公司生产的百花牌杜仲降压片（国药准字Z52020258）、山西威奇达药业有限责任公司生产的磷霉素氨丁三
2、醇散（国药准字h19994124）、云南克雷斯天然药物制药厂生产的恒古骨伤愈合剂（国药准字Z20025103）、吉林永利药业股份有限公司生产的精致冠心软胶囊（国药准字Z20053751）、贵州百花医药集团有限公司生产的六味防脱生发酊（国药准字B20020156）、北京协和康友制药有限公司生产的罗布麻茶（瑞草）（国药准字Z10900006）、山西东源药业有限公司生产的蚁参护肝口服液（国药准字Z20000006）、济南宏济堂制药有限责任公司生产的神方乌发丸（国药准字Z37021434）、昆明制药集团股份有限公司生产的刚好牌复方青蒿喷雾剂（国药准字Z20025887）、楚雄老拨云堂药业有限公司生产的
3、紫灯胶囊（国药准字Z20025593）。,定义： 药物性肝病损害（drug inuced liver injury, DILI），或称药物性肝损害，是指由于药物或及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害。 目前引起损的药物余千种，其表现与人类各种肝病的表现相同，可以表现为肝细胞坏死、胆汁瘀积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等。本病发病率逐渐增高，占所有黄疸住院病人的2，占暴发性肝功能衰竭中的1020。,1. 中草药没有毒性作用； 2. 有毒的药物才会损害肝脏； 3. 药物的毒性作用与药物使用剂量和时间呈正比
4、； 4. 药物都是在肝脏里代谢解毒的； 5. 药物可以损害肝脏，但并不严重； 6. 药物的毒性作用是可以预测的； 7. 药物性肝损害一定出现在用药后不久； 8. 药物引起的毒副作用（ADR）是医疗事故。,对药物性肝损害认识上存在的误区,内 容 一、药物性肝损害的流行病学 二、肝脏损害的生理学与形态学基础 三、肝损害的类型及其机制 四、药物性肝损害的诊断 五、药物性肝损害程度的评价 六、药物性肝损害的处理,一、药物性肝损害的流行病学,据报道900多种药物和化学毒素以及越来越 多的中草药可引起药物性肝病 药物和毒素所致的暴发性肝衰竭占20-40% 全球所有药物不良反应中，药物性肝病的总发生率达到3
5、-9%,药物性肝病的发生率,每年14 /100,000位居民发生DILI 其中12% 需要住院，6 %死亡 发病率是每年上报DILI的16倍 但仍然可能低于实际数量,法国Sgro等19972000调查81301例居民,几种药物引起肝病的发生率,药 物,国外报导药源性肝损害的发生率占所有药物反应病例的1015%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热,其它肝炎90,其它肝炎60,一般人群中10的肝炎为药物性肝损害 老年人群中40的肝炎为药物性肝损害,50% 死亡,药物性25,美国1525的暴发性肝功能衰竭由药物不 良反应引起，病死率高达50,药物性肝病的易患因素(1),药物性肝病的易患因素(2),二、肝脏损
6、伤的生理学与形态学基础,生理和生化学基础,1、内源性、外源性物质如药 物等代谢 2、糖的储存和代谢 3、蛋白质合成 4、尿素合成 5、脂肪代谢 6、胆汁形成,形态学基础,正常肝小叶,肝脏是人体的最大器官，它的功能单位主要由肝小叶、肝门管区、肝内血液循环、肝内胆汁排出途径组成,肝脏容易受到药物损伤的主要原因,（1） 肝脏具有巨大的和多种代谢能力 （2）肝脏接受门静脉和肝动脉的双重供血 肝脏的胆汁分泌也是药物致肝脏损害的易感因素,三、肝脏损伤的类型,肝损伤类型,肝细胞蜕变或死亡 脂肪肝 胆汁淤积 血管损伤 肝硬化 肿瘤,肝细胞蜕变或死亡,死亡模式： 死亡 Death：他杀，由化学毒物或其他外来因素
7、引起的细胞死亡。核与线粒体肿胀、染色体块状凝聚、胞浆空泡、胞膜破裂，伴有炎症反应, DNA裂解 凋亡 Apoptosis：自杀，细胞收缩、相邻细胞膜融合、染色质向核膜凝缩、内质网肿胀、凋亡小体形成、无炎症反应，DNA降解。,肝坏死形式,病灶 带状 全小叶弥漫状,模 型 组 1010 HE染色,D-Gal: LYXCM组,1010 HE染色,轻度浊肿，少量点状坏死,肝坏死的可能机制,胞膜脂质过氧化 毒物及其代谢物与生物大分子结合 线粒体损伤，毒物插入mRNA，使其错误编码呼吸链中酶蛋白，或中止其合成。 钙稳态失调 免疫反应,引起肝细胞坏死的常用药物,致大块、亚大块肝坏死的药物：安定，对乙酰氨基酚
8、，苯妥英钠，丙基硫氧嘧啶，乙炔雌二醇，异烟肼等。 致融合性坏死的药物：消炎痛，圶尼丁，痢特灵，利福平，胆影葡胺，6-巯基嘌呤，等 致碎屑样坏死的药物：氯丙嗪，阿斯匹林，烟酸，青霉素，新青II，异烟肼，对氨基水杨酸，等。 致点状、灶性坏死的药物：硫唑嘌呤，羧苄青霉素，呋喃呾啶，等。,脂肪肝,肝脂质含量5肝重 形态： 小泡性脂肪变性：胞质中充满微小脂滴，胞核不受挤压 大泡性脂肪变性：脂滴较大，胞核被其推向一侧,CCl4: LYXCL组,1010 HE染色,肝细胞中度脂肪变性,肝脂肪变性的可能机制,脂肪酸氧化减少 、合成增加 脂蛋白合成抑制 脂肪与脂蛋白结合降低 运脂蛋白合成减少 经由线粒体的脂质氧
9、化损害,致肝细胞脂肪变性的药物,布洛芬，氨甲蝶呤， 消炎痛，四环素，肾上腺皮质激素，等。,胆汁淤积,出现频率较低，有时可伴有轻微胆道炎症和肝坏死 原因：胆汁形成减少、分泌或排泄受阻 形态：胆小管肿胀、胆管和胆小管中胆栓形成，损伤肝实质时可伴有肝细胞肿胀、炎症和坏死。患者胆红素排泄障碍，出现黄疸，尿液黄或深褐色,胆汁淤积的可能机制,胞膜功能损伤 胆管壁上皮细胞损伤 化学物在胆管内沉积，形成胆栓，阻塞胆管,致单纯性胆汁淤积的药物,雄性激素类，如甲基睾丸酮；口服避孕药；硫唑嘌呤，等。,致胆汁淤积性肝炎的药物,氯丙嗪，安定，苯妥英钠，对乙酰氨基酚，消炎痛，甲氰咪胍，他巴唑，SMZ，青霉素，新青II，红
10、霉素，异烟肼，对氨基水杨酸，利福平，等。,血管损伤,形态： 肝坏死，纤维变性（长期持续损伤），充血性肝硬化 肝紫癜：窦状隙阻塞或扩张、肝窦内皮细胞的进行性损害，影响了窦状隙屏障功能，使血液充满肝窦间隙，出现紫癜性肝炎,肝纤维化和肝硬化,肝硬化是慢性进行性肝损害的最后阶段，常具有致命性和不可逆性 形态：广泛的纤维组织，特别是胶原纤维蓄积，纤维瘢痕代替受损肝细胞，肝被纤维瘢痕分隔成小结节，最后导致肝衰和门脉高压、内出血,肝纤维化的可能机制,肝细胞坏死后，细胞被分解、吸收，成纤维细胞增生，胶原合成增多，沉积形成纤维化 肝星状细胞(hepatic stellate cell,HSC)细胞激活，内质网增
11、多增大，微丝增多，产生原纤维，HSC细胞变成肌成纤维细胞，进而成为纤维细胞，胶原合成增加,肝肿瘤,包括肝细胞癌、胆管上皮细胞癌和窦状隙细胞血管肉瘤 致癌物：黄曲霉毒素、HBV， 乙醇、福尔马林等,药物对肝损伤的类型及代表性药物或毒物,四、肝脏主要功能及肝功能障碍的后果,五、药物性肝损害的诊断,诊断, 用药后1-4周(或更长时间)出现肝内淤胆或肝细胞损害的临床表现。 可有发热、皮疹、瘙痒等过敏表现。 发病初期外周血嗜酸性细胞上升(达6%以上)或白细胞增加。, 甲、乙、丙、丁、戊、庚等各型肝炎标志均阴性，并能排除其他因素引起肝内淤胆或肝细胞损伤。 再次应用相同药物，可再度发生肝损害(慎用此法)。
12、具有肝内淤胆或肝细胞损害的病理改变，但不符合其他疾病所致。 凡具备上述 1 和 4 项，再加其他项的任何两项，即可考虑药物性肝病。,有下列情况之一应果断停药： ALT超过正常值上限3倍； BIL超过正常值上限3倍； ALP超过正常值上限1.5倍。,六、药物性肝损害程度的评价,肝损伤的评价,肝毒性综合征：食欲减退、乏力、 腹水、黄疸、肝昏迷 形态评价：组织切片后光镜或电镜检查 肝功能检查： 血清白蛋白、凝血酶原时间、血胆红素 肝脏排泄功能检测：染料廓清试验、药物廓清试验 血清酶学检测：,血清酶学检测,第一组：能较好反映胆汁淤积情况：ALP(AKP)、 5-ND 、GTP 第二组：能敏感反映细胞毒
13、性肝损伤 A.肝内外组织均可存在：ALT 、LDH B.主要存在于肝： AST、GDH C.几乎只存在于肝：OCT、SDH 第三组：对肝外损伤反映敏感：CPK 第四组：肝损伤时酶活性降低：AChE,六、药物性肝损害的处理,处理原则： 1.确定是否需要停止使用导致肝损害的药物； 2.在合并用的情况下，尽可能明确肝损害药物； 3.合并其他慢性肝病者出现药物性肝炎时立即停药； 4.重型药物性肝炎要尽早实施人工肝治疗和适时进行 肝移植； 5.慎重选择合适的“保肝、退黄”药物。,治疗措施： 1.急性中毒时的透析治疗； 2.肝细胞保护药物：肝细胞膜稳定药 3.利胆、退黄药物； 4.保护和维持肝脏功能； 5
14、.合理使用糖皮质激素。附：甘草酸制剂的作用； 6.积极有效地治疗药物性重型肝炎; 7.特殊药物中毒的特殊治疗：如异烟肼引起的肝 炎可用较大剂量的维生素B6静点 。,辅助治疗,思美泰 还原型谷胱甘肽 N-乙酰半胱氨酸 易善复（多烯磷脂酰胆碱） 糖皮质激素 甘草酸制剂 消炎利胆片？ 野生灵芝?,思美泰 【 药品名称 】 通用名称：思美泰 商品名称：思美泰 英文名称： 汉语拼音：simeitai 【 成 份 】 丁烷二磺酸腺苷蛋氨酸。 【 性 状 】 本品为近白色肠溶薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色 【 作用类别 】 【 适 应 症 】 治疗肝硬化前和肝硬化所致肝内胆汁郁积；治疗妊娠期肝内胆汁郁积
15、。,还原型谷胱甘肽片 说明书 【通用名称】还原型谷胱甘肽片 【英文名称】 【成份】还原型谷胱甘肽。 【性状】本品为白色糖衣片，除去糖衣后显白色。 【作用类别】 【药理毒理】阿拓莫兰的主要成分（还原型谷胱甘肽）是含有巯基（SH）的三肽类化合物，在人体内具有活化氧化还原系统，激活SH酶、解毒作用等重要生理活性。参与体内三羧酸循环和糖代谢，促进体内产生高能量，起到辅酶作用。还原型谷胱甘肽是甘油醛磷酸脱氢酶的辅基，又是乙二醛酶及磷酸丙糖脱氢酶的辅酶。还原型谷胱甘肽能激活体内SH酶等，促进碳水化合物、脂肪及蛋白质的代谢，以调节细胞膜的代谢过程。还原型谷胱甘肽参与多种外源性、内源性有毒物质结合生成减毒物质
16、。 【药代动力学】 【适应症】解药物毒性（抗肿瘤药、抗结核药、中枢神经药物、对乙酰氨基酚等中毒），防止抗癌药物的副作用，预防和治疗放射线损害；对抗自由基，抗氧化；提高机体免疫力人体在许多状态下都可以使细胞内GSH生物合成能力降低，含量下降，尤其是在病理状态下。外源性GSH的补充，可以预防、减轻、中止、组织细胞的损伤，改变病理生理过程。,N-乙酰半胱氨酸 性状：白色结晶性粉末，有类似蒜的臭气，味酸，有引湿性。在水或乙醇中易溶。熔点101-107。乙酰半胱氨酸喷雾剂。 功能主治：适用于大量粘痰阻塞引起的呼吸困难，如手术后的咯痰困难、急性和慢性支气管炎、支气管扩张、肺结核、肺炎、肺气肿等引起的痰液粘
17、稠、咯痰困难、痰阻气管等。本品尚可用于对乙酰氨基酚中毒的解毒。,易善复的组成,易善复在药物性肝损害中的应用,易善复药理作用,作为生物膜形成和再生的构成成分 增加生物膜流动性 调节膜结合酶系统活性 改善血液流变学 与血清脂蛋白尤为高密度脂蛋白(HDL) 结合提高蛋固醇运送至肝脏能力 作为不饱和脂肪酸和胆碱载体 可作为增溶剂,8.对脂质过氧化反应的影响：,降低过氧化反应参数，减少丙二醛和强烈过氧化反应激起的溶血反应。 作为维生素E载体，维生素E是一种抗氧化剂 增强过氧化氢酶活性。,9.免疫性保护性肝细胞：,降低抗体依赖细胞介导的细胞毒性(ADCC ) 降低有丝分裂素刺激的淋巴细胞的细胞毒性(MIL
18、T ) 增强主要免疫应答(粒细胞的吞嗜作用，E玫瑰花结数目) 通过增强细胞膜稳定，降低抗原作用,10.抗纤维化：,抑制肝星形细胞增殖。 降低脂肪细胞向产胶原的移行细胞转化 增强胶原酶活性,糖皮质激素,1.存有争论，多认为仅用于少数有特殊适应症的病例，不可滥用。主要用于利胆，短程给药。 2.用法：强的松30-45mg/d,3-5天后，若BIL下降40-50%，剂量减半，以后每天减5mg，总疗程控制在12天。对无效病例，最多用7天。 3.激素试用：FHF、肝内胆汁淤积、慢活肝、肉芽肿肝炎和肝紫癜病,消炎利胆片 消炎利胆片说明书 【批准文号】 国药准字Z44022243 【中文名称】 消炎利胆片 【
19、产品英文名称】 【生产企业】 广州白云山和记黄埔中药有限公司 【功效主治】清热. 祛湿. 利胆. 用于肝胆湿热引起的口苦. 胁痛和急性胆囊炎. 胆管炎.,思考题,为什么肝脏是机体最易受药物损伤的器官之一？ 药物引起肝损伤的类型主要有哪些？其常见的药物是什么？ 如何防治药物性肝损伤？,甘草酸制剂的护肝作用,甘草的秘密天然甘草酸,为什么中医的每张处方都离不开“甘草”？ 为什么“甘草”会倍受医生关注？ 明确的抗炎保肝作用 广泛应用于各类肝损伤治疗,认识甘草,甘草为豆科，多年生草本。主根长而粗壮外皮红褐色，味甜。茎稍带木质，小枝有棱，羽状复叶。花冠蝶形，紫红色。荚果镰刀状或环状。花期67月，果期79月
20、。生于向阳干燥的钙质草原及河岸沙质土壤；喜干燥，耐寒。产中国西北、东北和华北。,认识甘草,神农本草经记载，甘草根是常用的中药，可减低或缓解其他药物的偏性、毒性，具辅助、协调、矫味作用。甘草根性平、味甘，具补脾、润肺、解毒、调和诸药的功能。主治脾虚食少，胃、十二指肠溃疡、咳嗽、支气管炎等。,甘草酸制剂概述,甘草酸是甘草的主要药理成份 由一分子甘草苦质酸和二分子葡萄 糖醛酸组成 以18和18两种异构体形式存在 甘草酸制剂具有多种药理作用,甘草酸制剂有效防治药物性肝损伤,甘利欣防治放化疗期间肝损伤的临床观察 河南诊断与治疗杂志1999；13；1 甘草酸二铵注射治疗抗结核药物性肝损伤疗效观察 中国医院
21、药学杂志 2003；23；12,甘草酸粗提混合物,以天然甘草酸单铵盐为主的混合复方制剂,天然甘草酸二铵盐,天然甘草酸单铵盐,强力宁 美能,甘利欣,天然甘草酸手性异构体镁盐,第一代,第二代,第三代,第四代,甘草酸制剂的研发历程,甘草酸家族最新一代天晴甘美,通用名：异甘草酸镁注射液 商品名：天晴甘美 天然甘草酸的手性差向异构 体镁盐，两种保肝成分的全 新组合 肝脏靶向性更高，作用更快 多重保肝机制 更有效地防治各类肝损伤,研究天晴甘美与复方甘草甜素在小鼠体内分布的研究 胡琴等 南京医科大学药理系 中国药房,20,天晴甘美肝脏靶向性高，更有效防治肝损伤,抗炎 抗生物氧化 调节免疫 稳定细胞膜,抗肝纤
22、维化 解毒，抗肝脏毒物 抑制Ca2+内流，防止细胞凋亡 对内源性类固醇的影响,吴锡铭 反式甘草酸的研究 医院传染病学杂志 1997.7（1）68,天晴甘美具有多种肝细胞保护机制,天晴甘美抑制肝脏非特异性炎症因子， 防治药物性肝损伤,18H 差向异构体对慢性肝损伤小鼠花生四烯酸代谢的影响。 茹仁萍，吴锡铭，方红英 甘草酸药物研究，2001，10（9）：29,*p0.01,天晴甘美抑制肝脏P450酶系部分亚型酶活性，防治药物性肝损伤,18甘草酸对大鼠肝脏细胞色素P450和II相酶的影响 药学学报 2001，36(5)：321 324,天晴甘美可诱生内源性的GSH， 防治药物性肝损伤,*,*,* p
23、0.05,姚明辉 天晴甘美对内毒素大鼠的作用研究 中国临床药学杂志,天晴甘美可增强谷胱甘肽还原酶的活性，提高药物转换的第二时相，防治药物性肝损伤,异甘草酸镁对GaIN引起的急性肝损伤大鼠模型的保护作用研究 于锋等 中国药房,N10 与模型组比较 P 0.01,P,天晴甘美可升高 D-GalN引起急性肝损伤小鼠肝组织中SOD的含量,n=10 ，* p0.001与病理模型组比较,天晴甘美抗脂质过氧化，防治药物性肝损伤,异甘草酸镁对GaIN引起的急性肝损伤大鼠模型的保护作用研究 于锋等 中国药房,* p,天晴甘美可降低 D-GalN引起急性肝损伤小鼠NOS的含量,n=10 ， * p0.05与病理模
24、型组比较,* p0.05,天晴甘美抗脂质过氧化，防治药物性肝损伤,异甘草酸镁对GaIN引起的急性肝损伤大鼠模型的保护作用研究 于锋等 中国药房,天晴甘美,高水溶性代谢物,第一相反应（氧化）,第二相反应（结合）,脂溶性药物,水溶性代谢产物,P450细胞色素氧化酶,葡萄糖醛酶 谷胱甘肽（GSH）,抑制P450家族部分酶活性,增强谷胱甘肽还原酶活性 诱导内源性GSH,天晴甘美,药物直接肝毒性,稳定细胞膜,改善细胞炎性病变 稳定细胞器膜 恢复细胞功能 改善细胞代谢 促进解毒功能,天晴甘美,特异体质性肝毒素 结合肝细胞表面大分子物质抗体新抗原 损伤肝细胞,增强细胞膜稳定性 降低抗原作用,阻断肝脏炎症 促
25、进肝细胞再生,天晴甘美明显减轻GalN引起的急性药物性肝损伤,试验组 肝细胞坏死程度 平均级数 () 组 0 () 组 + + + + + + + + + + 2.4 美能60mg/kg + + + + + + + + + + 1.9* 甘美15mg/kg + + + + + + + + + + 2.1* 甘美30mg/kg + + + + + + + + 1.5* 甘美60mg/kg + + + + + + + + 1.2*,MgIG可保护GalN引起急性肝损伤大鼠肝脏形态,N =10,* p 0.05; * p 0.05; * p 0.01与模型对照组比较,46例确诊药物性肝病患者随机分为
26、2组 治疗组（17例） 还原性谷胱甘肽门冬氨酸钾镁Vc 异甘草酸镁注射液100mg 对照组（29例） 还原性谷胱甘肽门冬氨酸钾镁Vc 为期4周,异甘草酸镁有效治疗药物性肝损伤,*,#,*P0.01 #P0.05,初治急性非淋巴细胞性白血病患者92例。随机分为治疗组46例，对照组46例。年龄2262岁，平均49岁。两组年龄、性别差异无统计学意义。以柔红霉素+阿糖胞苷(DA)方案化疗：柔红霉素每天45mgm2 共3d静脉滴注。阿糖胞苷150 mgm2共7 d持续静脉滴注。 治疗组：于化疗同时开始给予异甘草酸镁l50mg+5葡萄糖250ml静脉滴注，每日1次，用至化疗后1周。 对照组：单用化疗。 两组分别于化疗前1d及化疗后第8天复查肝功能。 肝损害程度：ALT45 UL 为异常，肝损害程度参照抗癌药药物毒性的反应分级标准。,甘美对白血病化疗者肝脏的保护作用,4.3,8.7,0,0,8.7,13,13,ALT异常发生率：治疗组13，对照组43.5 ，P 0.05,药物性肝损伤是临床常见的肝病； 药物性肝损伤的机制有药物的直接肝毒性和特异体质性肝毒性两种； 药物性肝损伤的诊断较为困难； 药物性肝损伤的治疗主要是停药、排毒、抗炎和保肝，必要时应用免疫抑制剂； 天晴甘美可用于各种药物性肝损伤的预防与治疗,总 结,Thank you!,