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1、 重型病毒性肝炎（以下简称 重型肝炎）是病毒性肝炎中 发病率低病死率极高的一 型 ，其发病率小于0.2%，其主 要病理特点是急剧发生的大 面积的肝坏死。 临床主要表现是急剧发展的重症 黄疸，除肝炎症状极重外，还伴 有出血、水肿及肝性脑病等肝功 能衰竭表现。本病进展急剧、病 情凶险复杂，缺乏非常有效治疗 措施，治疗十分困难，病死率高 达70%90%。故其治疗仍为临床 上急待解决的问题。 重肝的治疗问题得到了国家 的重视，而曾被列为国家攻 关课题，经过多年的努力， 已摸索出一个综合治疗方法 ，使病死率有所下降，但疗 效未突破尚须继续努力，进 一步提高存活率。 一.分型：重型肝炎又称暴 发型肝炎及肝
2、衰竭。 1943 年发生流行，病死率为73% （94/178），死于10日内。 1944年Lucke首次提出致死 性流行性肝炎，2年后进一 步分为急性暴发性（指大块 肝坏死）和亚急性（亚大块 坏死），。 欧美国家曾应用 1971年国际肝炎 会议的诊断标 准，日本1981年第12次犬山会议 亦制订类似标准。 1993年Grady 提出，黄疸在出现肝性脑病07 日为超急性，828日为急性， 29日12周为亚急性。并有的提 出824周内出现脑病者为后起 病的肝衰竭(Last of hepatic Failure， LOHF)。 我国 1978年杭州全国病毒性肝 炎会议上制定标准将重型肝炎分 为急性、
3、亚急性及慢性，此后对 此标准不断修改完善，1984南宁 会议、1990年上海、1995年北京 会议，目前则按2000年西安第十 次全国肝炎肝病学术会议修订的 标准，仍分为急性，亚急性及慢 性重型肝炎，具体内容后述。 二、病原 发病机理及 病理变化 （一） 病原： 1.目前已确定的病毒性肝炎的病原有 A、B、C 、D、E 5 型，5型均可引起 重型肝炎，其中A、 C型引起重型肝炎较少，B型较多，据国内重型肝 炎协作组曾二次报告，第一次报告121例重型肝 炎中， B型占81.52%。另报告207例重型肝炎中 B型69.56%。上海瑞金医院报告166例重肝，乙型 占63.25%，A型或BC型占4.8
4、2%,BE型占 3.01%,未分型者占12.6%。二型或二型以上混合 感染引起重型肝炎较多，尤其是B型和D型，B和E 型混合感染，甚至三型（B、D、E或A、B、C）或 四型混合感染。 2.不同型病毒引起者 可有不同特点 (1) HAV引起的随着年龄的增加而升高， 40岁的A型肝炎易发生重肝。 (2) 自从献血员筛查后，乙肝及其引起重肝的 发病率，均有所减少，但在许多国家和地区， HBV感染仍是重肝发生的重要病因，多由HBV 变 异株引起，如前C区G1896A变异或引起HbsAg阴性 的S区变异，在有的国家地区是发生重肝的重要 原因。慢乙肝重叠感染其他因子如HDV或HEV等， 亦易发生重肝。 (
5、3) HCV感染发生暴肝者少 ，一般0.5%-1.5%，其发生较 晚，多呈亚临床经过，年龄轻 ，发生脑水肿者多见。 （4）HDV感染：动物实验及临床研究均证明HDV感 染是发生重型肝炎的重要因素，HDV有高度致细胞 病变作用，HBV与HDV混合感染二者损害肝细胞的 累积后果极易导致重型肝炎。HDV感染是乙型肝炎 发生重型肝炎的重要原因。但不同国家地区发生 情况有所不同，多与HBV感染高低一致，如美国、 意大利、埃及及爱尔兰等国的急乙肝病人，HDV混 合感染率高（22%28%），暴肝发生率亦较高。 有的地区混合感染引起暴肝的病死率低于单纯乙 肝的暴肝，分别为52.6%和73.3%。但在东非、南
6、非等地区，HBV感染率高，但HDV感染率并不高。 我国HDV感染率各地不一，呈地 方性发病倾向，少数民族地区和 四川发病率高，但在华北、华东 、东北、西北、西南及中南6大区 检测，无明显差异，在HbsAg阳性 者中，平均HDAg的阳性率为 162/1764（9.13%）。 (5) HEV感染儿童为亚临床型 ，发病以中老年高，孕妇病死 率可高10%-20% 。 3.引起重肝的病原除上述肝炎 病毒外，还有许多其他病原， 如疱疹病毒、CMV、EBV、汉坦 病毒及登革热病毒等，钩端螺 旋体及多种药物如扑热息痛、 抗结核药及镇静药等。 （二）发病机理 1、肝炎病毒及其引起机体的免 疫功能紊乱； （1）在
7、HAV引起的急性重型肝炎 的 肝组织中有大量的HAV，含有 HAV的肝细胞可做为免疫反应的靶 细胞通过免疫反应造成肝细胞损 害，故认为HAV本身及其引起的机 体免疫反应均参与发病； （2）HDV则被认为其本身就有 严重的致细胞病变作用； （3）HBV感染：HBV本身无细胞致病性，HBV 在 肝细胞内生存及复制过程中不伴有肝细胞的病理 改变，其组织损伤是由于宿主对HBV异常剧烈的 免疫答应反应引起。认为体液免疫反应是诱发 重型肝炎的重要因素， 体液免疫过强造成的免 疫损伤是其发生的病理基础，此反应可使HBsAg 迅速清除，重型肝炎发病后，HBsAg效价可明显 降低到原水平的1/2以下，且其抗原血
8、症持续时 间明显缩短，一般肝炎为67天，而重型肝炎仅52 天，这是因为抗HBs早期出现高效价，报告认为 暴肝时，淋巴细胞合成抗HBs能力最强，类似疫 苗接种后的高应答反应。故认为重肝发生与机体 高免疫应答反应有关。 Dudley亦提出 HBV 在肝细胞内增殖时并不引 起肝细胞损伤，当释入血流后则致敏淋巴细胞与 靶细胞的抗原产生反应，并释放可溶因子如传递 因子、细胞趋化因子、淋巴因子如IL-1、TNF- 及巨细胞移动抑制因子等而导致靶细胞的坏死， 提示细胞免疫亦参与此作用。 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 *20 过去仅强调CTL（包括细胞因 子）的杀伤作用，在清除病毒过
9、程中造成肝细胞损伤。后来在猩 猩体内研究发现，肝细胞CD8+T 细胞浸润前，血清及肝组织 HBVDNA已清除，此为细胞因子 （TNF、IFN-）引起的非细胞 损伤性清除病毒机制。 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 *21 除肝细胞坏死外，亦可发生肝细 胞凋亡(apoptosis)，凋亡是细 胞程序化死亡，一方面（生理） 维持正常肝细胞体积，另一方面 （病理）亦可引起肝细胞大量死 亡发生暴肝。 HBV诱导Tc表达Fas-Ligand，HBV -Ag在肝细胞面大量表达，同时 亦引起Fas及Fas-L大量表达，二 者结合引起肝细胞凋亡 干扰素是机体抗病毒的重 要因素，可终止病毒复
10、制，阻 止病毒扩散及防止进入未感染 的细胞。发现重型肝炎的病人 干扰素产生低下，其原因A.淋 巴细胞发生不可逆的损害致干 扰素产生减少，B.病人血清存 在抑制因子。 亦发现肿瘤坏死因子（TNF）在肝坏 死的发生中亦起重要作用，发现重型 肝炎患者血清及末梢血单个核细胞上 清液中TNF活性明显高于一般急性肝炎 及正常对照组，重型肝炎病人中死亡 病例之TNF活性亦明显高于存活病例； 动物实验亦证实TNF可引起及加重实验 性肝坏死。 此外非特异性免疫如吞噬系统 补体系统等亦发生相应变化。 因而认为肝炎病毒侵入是发病 的一个重要因素，但是否发病 及感染后病理损害的程度则主 要取决于机体的免疫反应，是 诱
11、发重型肝炎的重要因素。 2、肝细胞发生大片坏死时，亦可引起物质代谢 紊乱及生理调节机制功能下降。 （1）氨基酸比例失调，血浆氨基酸谱发生变化 。肝脏是许多氨基酸代谢的重要场所，肝坏死时 一些必须在肝内代谢的氨基酸如芳香族氨基酸（ AAA）肝内不能降解，故血中AAA急剧升高，支链 氨基酸(BCAA)可正常或 BCAA下降，故血 BCAA/AAA之比值下降，正常是33.5,下降时可 低至0.61.2。二者竞争性透过血脑屏障而使 AAA更多进入脑内，AAA为神经传导介质胺的前身 ，可导致 - 羟苯乙醇胺、苯乙醇胺、鱆胺等 抑制性假神经介质形成，从而干扰脑功能而诱发 肝性脑病。认为此疗法仅对肝硬化的肝
12、性脑病有 效。 (2)认为重型肝炎时多为非氨性脑病， 是数种因子协同作用的结果。 Berthelet等实验证明，硫醇、氨盐及 短链脂肪酸均有促进肝昏迷的作用， 短链脂肪酸 和游离脂肪酸可诱发昏迷 ，肝性脑病时血、脑脊液均增高，对 神经原和突触膜有直接毒性作用；可 抑制中脑网状激动系统；并协同加强 氨与硫醇的作用。 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 *27 硫醇系肠内细菌作用于 甲硫氨酸而生成，正常情 况下门静脉内硫醇可在肝 内清除，而重型肝炎患者 血液中此三成份均高于正 常，仅只一种不足以促成 昏迷，三者协同作用可导 致昏迷。 (3)-氨基丁酸（GABA）学说：GABA为
13、脑内主要抑制性神经递质，介导的抑制 性神经传导增强，兴奋性的减弱，是肝 性脑病发生的原因之一。 （4）内源性苯二氮卓类物质增加，其受 体是GABA超分子受体复合物的一部分 ，可提高GABA抑制性神经递质作用； 用其拮抗剂马西尼治疗可改善症状。 （5）其他：肝硬化患者脑苍白球有锰沉 积、脑内-内腓肽或血浆阿片类物质水 平升高等。 3、内毒素血症： 内毒素是革兰阴性细菌细胞 壁上的类脂多糖成份，位于细胞壁 外表，菌体 裂解或自溶时可释出而形成内毒素血症，正常情 况下肠道细菌产生的内毒素可经肠壁吸收进入门 静脉，肝的吞噬细胞如枯否细胞可清除内毒素而 阻止其进入体循环，肝病尤其重型肝炎时肝降解 内毒素
14、功能明显降低而形成内毒素血症，据报导 重型肝炎发生内毒素血症70100%。已证实内毒 素血症可加重肝损害甚至导致肝功能衰竭，故内 毒素血症亦是重型肝炎发生的重要原因之一。同 时其亦与肾功能衰竭、出血、休克及DIC的发生 有关。内毒素可刺激单核-巨噬细胞系统活跃， 分泌IL-1、IL-6及TNF等炎性介质，参与各种免 疫病理过程。 重肝发病示意图见下表： 表： 重肝发病示意图 肝炎病毒 病毒变异 病毒量与毒力 机体免疫反应异常 病毒重叠感染 宿主 CIC增加 IFN降低 重型肝炎 水钠贮留 电解质紊乱 肝衰竭 感染 内毒素血症 血氨、假N递质 凝血障碍 中分子物质 血小板异常 氨基酸紊乱 血管壁
15、损伤 DIC 纤溶 脑水肿 脑 疝 肝昏迷 出血 肝肾综合症 痊愈或死亡 4、其他：HBV变异等 （三）病理变化： 1急性重型肝炎：肝细胞呈一次性坏死， 坏死面积肝实质的2/3，或亚大块坏死或 桥接坏死，伴存活肝细胞的重度变性。坏 死面积2/3肝实质者，多不能存活；反之 。肝细胞保留50%以上，肝细胞虽有变性及 功能障碍，渡过急性阶段，肝细胞再生迅 速，可望恢复。如发生弥漫性小泡性脂肪 变性，预后往往较差。 2亚急性重型肝炎：可见肝组 织新旧不一的亚大块坏死，较 陈旧的坏死区网状支架 塌陷， 并可有胶原纤维沉积；残留肝 细胞增生成团；可见大量小胆 管增生及淤胆。 3慢性重型肝炎：在慢性肝病（
16、慢性肝炎或肝硬化）的病变背景 上，出现又有大块性（全小叶性 ）或亚大块新鲜的 肝细胞坏死。 三、重型肝炎的诊断：重型肝 炎的诊断和其他型病毒性肝炎 一样，亦应包括临床 诊断病原 诊断如有条件亦须做病理诊断 ，目前仍按2000年西安第十次 全国病毒性肝炎肝病学术会议 上修订诊断标准如下： （一）急性重型肝炎（又称暴发型肝 炎） 1.以急性黄疸型肝炎起病， 2.2周内出现极度乏力，明显消化 道症状， 3.迅速出现度以上（按度划 分）肝性脑病， 4.肝浊音界进行性缩小，黄疸急 剧加深。 5.凝血酶元活动度低于40%，并排除其他 原因者。 或黄疸很浅，甚至尚未出现黄疸，但有 上述表现者均应考虑本病。
17、（二）亚急性重型肝炎（亦称亚急性肝坏 死）： 1.急性黄疸型肝炎起病， 2.15天至24周出现极度乏力，明显消化 道症状， 3.凝血酶原时间明显延长，凝血酶原活 动度低于40%并排除其他原因者。 4.出现腹水或II度以上肝性脑病症状； 5.黄疸迅速加深，每天血清胆红素上升 大于17.1umol/L或大于正常值10倍。 6.首先出现度以上肝性脑病者，称脑 病型（包括脑水肿，脑疝等；首先出现 腹水及其相关症候（包括胸水等）者， 称为腹水型。 （三）慢性重型肝炎： 1.其发病基础有慢性肝炎或肝硬化病 史；慢性乙 型肝炎病毒携带史； 2.无肝病史及HbsAg携带史，但有慢性肝 病体征（如肝掌、蜘蛛痣等
18、）、影像学改 变（如脾脏增厚等）及生化检测改变者（ 如丙种球蛋白升高、白/球蛋白比值下降或 倒置）；肝穿刺病理学检查支持慢性肝炎 。 3.慢性乙型或丙型肝炎或慢性HbsAg携带 者，重叠甲型、戊型或其他肝炎病毒感 染时要具体分析，应除外由甲型、戊型 或其他肝炎病毒引起的急性或亚急性重 型肝炎。 4.临床表现同亚急性重型肝炎。 慢性重型肝炎起病时的临床表 现同亚急性重型肝炎，随着病 情发展而加重，达到重型肝炎 诊断标准（凝血酶原活动度低 于40%，血清总胆红素大于正常 10倍）。 为便于判定疗效及预后估计，亚急性 和慢性重型肝炎可根据其临床表现， 分为早 、中、晚三期。 1、早期 符合重型肝炎的
19、基本条件， 如严重乏力及消化道症状，黄疸迅速 加深，血清胆红素正常10倍,凝血酶原 活动度30% 40% ，或经病理学证实 ，但未发生明显的脑病，亦未出现腹 水。 2、中期 有II度肝性脑病或明显腹水 、出血倾向(出血点或淤斑)，凝血酶 原活动度30%20%。 3、晚期 有难治性并发症如肝肾综合 征、消化道大出血、严重出血倾向（ 如注射部位瘀斑）、严重感染、难以 纠正的电解质紊乱或II度以上肝性脑 病、脑水肿。凝血酶原活动度20% 。 重型肝炎的病原诊断同普通型各型 肝炎。 四、并发症及预后 （一） 并发症 重型肝炎 病人可发生多种严重并发症且 经常是其死亡直接原因, Gazzard报告尸检9
20、6例重型肝 炎病人，其中74%死亡于并发症 。 1、出血：是最重要的并发症，亦是死 亡的重要原因，重肝病人出血的发生率 和 病死率国外报告是41%75%和10% 65%，国内报告是50%和30%。出血可有皮 肤粘膜及消化道出血甚至颅内出血（ 1.72%）。其中消化道出血常见，据报道 占50%70%，尸检发现72%病人胃肠道有 病变，其中胃粘膜糜烂占60%，溃疡占 40%，粘膜下出血17%，出血原因是多方 面的，包括凝血机制异常、内毒素血症 、胃酸过多等均有关。 （1）凝血机制异常：包括凝血因子合 成减少，消耗增加、DIC及继发性纤溶 等。 1）凝血因子合成减少：合成能力大大 下降。肝内抗凝血酶
21、合成减少，肝 对纤维蛋白溶酶原激活剂的清除作用 减少，纤维蛋白溶解增加致血纤维蛋 白减少。同时凝血因子消耗亦增加。 凝血酶原时间延长，凝血酶原活动度 明显下降。 2）重肝时由于对骨髓造血系统 的抑制，使巨核细胞及血小板 合成因子亦减少，血小板及纤 维蛋白形成减少。病人血循环 中有血小板毒性因子及花生四 烯酸下降，致血小板代谢障碍 及功能异常。 3）DIC及继发性纤溶而消耗大量 凝血因子。 4）消化道黏膜损伤：消化道粘膜 微循环亦发生障碍而造成粘膜病 变，尸检证实有粘膜糜烂、溃疡 。另外由于严重肝损害时，对5- 羟色胺及组织胺等物质灭活能力 减低，致胃酸分泌增加亦是造成 粘膜病变的重要原因。 2
22、、脑水肿：亦是重要并发症，尤其急性 重型肝炎时发生率可达80%，是造成肝 昏 迷的主要原因。由于意识障碍而易发生继 发感染，更重要的是可发生脑疝而直接致 死。表现为病人意识障碍进行性加重，可 有抽搐、高血压及瞳孔变化。脑CT检查见 脑实质显影差，脑室变窄，中脑导水管模 糊。 脑水肿颅压升高是致死原因。研究发现 、度脑患者，颅内（intracranial pressure,ICP）多正常（2.67Kpa）， 度以上脑病患者，ICP升高，当其 .0Kpa时，则出现临床症状。 脑灌注压（cranial perfusion pressure,CPP）与病情密切相关 ， CPP=平均动脉压ICP。CPP
23、正常 值6.66Kpa,如CPP下降 5.3Kpa,则易发生神经系统并发症 ，常可致死亡。脱水治疗后使ICP 恢复正常，CPP上升，可使病情恢 复，并可减少神经系统并发症的 发生。其发生机理尚不十分清楚 。 可能有如下原因： （1） 脑血流动力学改变：实 验研究发现早期脑组织缺血，脑血 流不足，脑内静水压及渗透压梯度上 升，水进入脑内；组织缺血缺氧， 无氧代谢致乳酸盐增加，细胞膜破坏 ，其上之K-Na-ATP酶活性下降，水入 细胞内。甘露醇不仅脱水降颅压，且 可增加脑血流量；前列腺素可使脑组 织氧代谢增加。 （2） 血脑屏障破坏：动物实验电镜观察 发现，重肝时神经原及血管周围细胞明显肿胀 ；脑
24、灰质星形胶质细胞是血脑屏障的重要组成部 分，亦隆起肿胀，表面塌陷，细胞内线粒体肿大 ，内质网增宽，其内有电子密度高的颗粒。且发 现胶质细胞损伤的出现早于脑水肿。 乳酸、辛酸或氨灌注后，血脑屏障上 的孔径增宽。125I标记的牛血清白蛋白转 移到脑组织的指数增加。脑组织中兴 奋性氨基酸（谷氨酸、门冬氨酸）减少 ，脑脊液中胶质细胞释放的、参与脑通 透性调节的牛磺酸增加，亦提示胶质细 胞损伤。 （3)K-Na-ATP酶活性抑制：重 肝病人血清中存在此酶抑制活 性物质，脑细胞膜此酶活性降 低，Na离子将水分带入脑细胞 内。 （4)低蛋白血症。 （5)氨基酸代谢异常及毒性物 质增加。 （6） 血氨及谷氨醯
25、胺升高：血氨 增高时，脑血流量下降，星形胶质细胞肿 胀，破坏血脑屏障，均可使颅内压增高。 氨与谷氨酸结合形成谷氨醯胺，在钠泵作 用下，随钠离子进入神经细胞内，造成脑 水肿及颅压增高。故认为不宜应用谷氨酸 钠治疗。 （7） 内毒素血症：肠道毒性物质吸收等 形成内毒素血症，内毒素及胆汁酸造成脑 毛细血管内皮细胞功能障碍及通透性增加 而形成脑水肿。 3、继发感染：重肝病人机体免疫功能低下， 包括单核巨噬细胞系统、补体、调理素等均降 低，网状内皮系统亦受到严重损害，不能消灭 来自门脉和体循环中的细菌，故极易继发感染 ，多见的是肺部感染及败血症。另报告50例急 重肝病人中40例（80%）发生细菌学证实的
26、感染 53次。24例重肝并发败血症，血培养革兰阴性 细菌占53.7%,包括大肠杆菌、绿脓杆菌等； 革兰阳性细菌占30.8%，包括表皮葡萄球菌、 金黄色葡萄球菌及肺炎球菌等；真菌占15.4% 。16例（84.2%）死亡，5例自动出院。 302医 院报告1166例重肝，178例次发生真菌感染 915.3%），主要在肺部及口腔（51.2%和25.8% ），分离出182株真菌，白色念珠菌占67.5%。 由于病人全身情况差，故一旦感染难以控制， 并促进肝病加重甚至死亡。 4、急性肾功能衰竭：重肝时急性肾功 能衰竭发生率41.9579.2%，一旦发生 预后 极差几无存活，表现为进行性少 尿至无尿，伴水电解
27、质紊乱而有浮肿 、腹水、氮质血症、代谢性酸中毒及 高血钾。其发生机制与多种因素有关 。 （1）肾小球滤过率降低，肾灌注不良。 （2）RAAS激活：重肝病人血浆肾素及血管 紧张素II活性显著升高，此可有强的收缩 肾血管作用，并激活醛固酮系统，加重肾 血管收缩及水钠贮留。 （3） 重肝时多有内毒素血症，内 毒素亦有强的肾血管收缩作用，并可导致 肾小球肾小管周围纤素沉着而引起肾损害 ，甚至可引起急性肾小管坏死，而发生肾 衰。 （4） 其他原因如病毒本身对肾病 变，损肾药物的应用及血容量不足、继发 感染等均是发生肾衰的原因。 （二）预后 由于对重肝病人监护措施加强，早期诊断水平提 高及治疗措施的不 断
28、增加，使病死率有所下降 ，国外报告大多在70%80%，国内重肝的病死率 亦在80%以上。八十年代始列入国家攻关项目， 据重肝协作组报告（包括急重肝和亚急重肝）， 六五攻关期间（19811985年）采用综合基础治 疗，病死率下降为42.154.54%。七五攻关期间 （19861990年）则进一步下降至30%多。 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 *63 死亡原因为肝功衰竭及并发症， 据71例重肝死亡原因分析，出血 33.8%,感染32.4%,脑病25.35%,肝 肾综合征7.04%,高血钾1.4%。重 肝因病情危重，大多认为虽然经 抢救成活，但远期预后差，极易 形成坏死后肝硬
29、变，但据报告 22 例急重肝成活病人远期随访，预 后良好，并未发展成肝硬化。 影响预后因素： 1、性别年龄：认为男性病人预后更差；年 龄亦有明显差别，小于2岁及大于60岁者差 ，则年轻者好，据 Bernuan 报告115例重 肝中89例死亡，死亡组年龄4519岁， 成 活组 30 12岁；Sherlock报告大于30岁 组病死率91.1%，小于30岁组60%。 2、黄疸及凝血酶原活动度（PTA ）：黄疸 程度与肝坏死程度成正比，黄疸越高预后 越差。见下表： 表：血清总胆红素及PTA 与预后的关系： 死亡组 存活组 P值 TBiL 312.4mol/L65 258.598.5 0.05 PTA
30、17.7%5.7 32.46.8 凝血酶原活动度20%者病死率为93.6%，30% 者为7.4%。 3、病原及病型：我国重肝主要有HBV 感染引起，病死率亦高，但肝炎病毒 混合感染（HBV 与HAV、HDV、HEV或 HCV，可二型、三型甚至四型）者病情 更重、病死率更高，与单纯HBV感染比 较，肝炎病毒混合感染者，PTA下降更 明显，血清总胆红素升高亦更明显， 二者引起重肝的病死率分别为44.7%和 53.2%。慢性存活率低。 4、有无并发症：有严重并发症者 预后差，据统计因并发症而死亡 者占84.9%，此点与性别及年龄无 关。尤其肝性脑病越重者预后越 差，小于II度者尤其未出现肝性 脑病者
31、预后好，IV度以上者更差 ，V度者病死率在90%以上。 5、AFP：升高者病死率为40.5%, 正常者78.8%。 6、Gc蛋白：Gc（group specific component）蛋白是反映肝细胞坏死程 度和其贮备能力的可靠指标，对判断 其预后及转归有重要参考价值。Gc是 56Kd的一种球蛋白，是血清蛋白的 主要成分，与人血清白蛋白及AFP同属 一种多基因家族蛋白，结构与白蛋白 近似，在肝内合成。 （）是一种多功能蛋白，是Vit D转运 （结合）蛋白载体，调节Vit D的代谢，降 低其过量合成的毒性作用。清除肌动蛋 白，降低其在血管的沉积，可能是衡量多 器官衰竭的指标。肌动蛋白是细胞的一
32、种 结构蛋白，正常时肝细胞仅含 ，肝细胞坏死时大量释出入血，在微循 环中沉积，引起病理甚至多器官功能衰竭 。肌动蛋白与肌动蛋白结合蛋白（ golsolim,G）解聚形成肌动蛋白，与 Gc高亲合结合成Gc-G-肌动蛋白复合物，从 微循环中清除肌动蛋白。 （2）在某些疾病时，Gc均可降低，尤 以重型肝炎（急性及亚急性）最显著 ，且与肝坏死程度、PTA及预后呈正相 关。PTA一直认为是判断重肝预后的重 要指标，其高低取决于肝合成凝血因 子的多少，但其半衰期短，波动大， 易受感染、出血、DIC及血浆输注的影 响，不能有效的反应肝贮备能力。 7、肝细胞损害程度，肝组织学检查肝 细胞坏死大于40%者预后差
33、。 8、BCAA/AAA:外科发现如其比值 ，能耐受大型肝切除，如为1.52，则 仅耐受小手术，如.5则禁忌肝切 除。 9、诊断治疗的早晚及治疗措施的合理 亦影响预后。 附：肝性脑病的分级： I：睡眠节律发生颠倒，性格变化 如抑郁或多语。 II：定向力计算力失调，行为异 常，明显的嗜睡。 III：定向力丧失，高度嗜睡或烦 躁兴奋，扑翼样震颤。 IV：意识完全丧失，对痛觉尚有 反应。 V：深昏迷，生理反射及对疼痛刺 激消失。 五、治疗 早期及综合治疗，抓 注各阶段的主要矛盾，兼顾全面 。阻断肝细胞坏死，促进肝细胞 再生。纠正肝细胞坏死导致的危 及生命 的病理生理改变，维持生 命，积极防治并发症，
34、为肝细胞 再生恢复创造有利条件。 药物治疗-人工肝支持-肝移植。 （一）一般治疗 1、饮食：限制蛋白摄入，每日 0.5克/kg；补充热量及维生素 。 2、维持水、电解质及酸碱 平 衡。 3、保护脏器功能，维持正常的 循环及呼吸功能，预防肾功能 不全。 4、使用肠道清洁剂及口服乳果糖 ，在小肠内不吸收，在结肠内被 细菌分解成低分子酸，酸化肠 道减少氨的吸收。 抑制肠道内 碱性腐败菌如大肠杆菌、变形杆 菌及伤寒杆菌等革兰阴性细菌的 生长，减少内毒素的产生。 刺激肠蠕动有缓泻作用，有助于 减少内毒素的吸收及清除内毒素， 从而有助于肝坏死减轻及减少并发 症。 （二）综合治疗：为国家“六五 ”攻关重肝课
35、题组研究制定的治 疗措施。包括阻断肝细胞坏死、 促进肝细胞再生及防治各种并发 症。以后经过不断完善，提高重 肝的存活率。 1、白蛋白及新鲜血浆：补充白 蛋白， 有利于防治水种、 肝性 脑病及维持血容量 。新鲜血浆内 有大量凝血因子、血小板及免疫 活性物质，有利于防治出血及肝 细胞再生。 2、支链氨基酸：有助于提高支 链氨基酸及纠正支、芳比例，对 改善肝功能及防 治肝性脑病有一 定效果。 3、促肝细胞生长因子（HGF） ：1983年日本学者首次从肝部分 切除的大鼠血清中分离出，1989 年分子克隆成功，是由亚单 位（69Kd）及亚单位（34Kd ）组成的异聚二物。 实验证实对原代培养肝细胞有促进
36、存活 及分裂作用。小鼠和狗静脉输注后，可 明显刺激肝切除后的肝再生。对CCL4的肝 损伤，使肝细胞增殖及再生，防止肝衰 竭。 1988年国内从新鲜乳猪肝内提取的有促 进肝细胞 DNA合成的低分子量多肽。 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 *81 动物实验对小鼠CCL4肝损伤对肝细 胞有明显修建和保护作用，刺激肝细 胞DNA合成而促进肝细胞再生，粗面内 质网及线粒体的破坏得以恢复。活跃 肝细胞生物氧化功能和蛋白质的合成 ，为肝细胞修复提供能量需要。提 高枯否细胞功能，降低内毒素，防止 肝衰竭及并发症的发生。抑制TNF活 性，阻断肝细胞坏死，亦可防止肝衰 竭及并发症的发生。 临
37、床应用重肝病人输注后小时， 血清pHGF升高，小时达高峰， 小时后下降。重肝病人血清对鼠 脑K-Na-ATP酶活性有明显抑制作用(其 活性为0.460.422)，加入正常人血 清可提高其活性(1.050.479)，提示 重肝病人血清有抑制因子。PHGF可降 低此抑制作用。，综合治疗后病死率 4447%，在此基础上加用HGF，病 死率又下降 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 *83 临床应用后，亦证实有肝细胞 保护及促进肝细胞再生作用。用 于重肝治疗，进一步提高成活率 为37.5%，早中期疗效优于晚期。 用法：HGF 120mg200mg加入10% 葡萄糖250毫升内静点，每
38、日一次 。 4 前列腺素1(PGE1)： 重肝协作组报告，在综合治疗基础上 加用 PGE1，其病死率为33.3%，类似 于加用pHGF的疗效。PGE1有如下作用 ： （） 肝细胞膜上有PGE1受体，可 与PGE1结合，PGE1通过降低肝细胞内 CAMP浓度而减少肝糖原分解及肝细胞 的分解代谢。防治肝细胞内蛋白、 脂 肪代谢紊乱及促进蛋白的合成。 （2） PGE1有强的血管扩张作用， 增加肝血流量及氧的释放，改善血循 环从而促进肝细胞再生及保护肝细胞 ；促进肝细胞线粒体功能的恢复，减 少和防止肝细胞坏死。扩张肾血管， 增加肾血流灌注，防治舍身功能衰竭 。 （3） 保护毛细胆管、增加胆汁流 量，而
39、有利胆作用。 （4） 改善微循环抑制血小板凝集而 防治 DIC及出血。 （5）对肾素、血管紧张素醛固酮系统有拮抗 作用，而利钠利尿。 （6）对抗糖皮质激素引起的胃酸分泌过多及 消化溃疡的形成。 （4） 对 （5） 对抗 （7） 抑制TNF及IL-1等炎性细胞因 子的分泌，增加环化腺苷酸（cAMP） 产生，对肝和脑细胞有保护作用。 用法：PGE1 100200微克/日，加 入葡萄糖液内缓慢静点。凯时1040微 克/日，加入葡萄糖液内缓慢静点。 5、N-乙醯半胱氨酸（N- acetylcystein，NAC）：是细胞内谷 光甘肽的前体，氧自由基的清除物， 抑制自由基及炎性细胞因子如白三烯 、的产生
40、， （1）从而减少其对肝细胞及神经细 胞的损伤，改善脑水肿，提高存活率 。 （2）降低全身血管阻力，改善血液动力 学，提高组织对氧的摄取和利用，纠正 组织缺氧，抑制血小板的黏附和积聚， 减少并发症，提高生存率。 （3）通过调节免疫而抑制病毒复制；体 外试验有抗病毒作用。临床应用可提高 存活率。 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 *90 用法：NAC 150g/kg 加入10% 葡萄糖 250ml静脉缓慢点滴，连 用2日后，100mg/kg加入葡萄糖 液 500ml内，静脉点滴4小时。5 日为一疗程。 但不良反应较多见，如恶心、寻 麻疹、低血压或血管性水肿等。 抗病毒治疗 包
41、括干扰素、膦甲酸或拉 米呋啶。干扰素可能更加重肝损害而多 不主张用。另二药虽然尚未批准用于重 肝，但临床应用初步认为有效且未发现 毒副作用。磷甲酸钠（PFA，商品名可耐 ）为一种非核苷焦磷酸盐类似物，主要 抑制病毒聚合酶而抑制HBV复制，且可抑 制细胞免疫、改善肝功能及促进其恢复 。 1986年即已开始用于暴发型肝炎的治疗 ，可明显提高存活率（13/15，86.7%） 。国内沈阳、上海、南京及海南等地医 院亦用于重肝，治疗后胆红素明显下降 ，PTA上升，明显优于对照组。副作用主 要是肾功能损害，应密切观察。拉米夫 定 亦有一定疗效。 拉米夫定：可考虑用于重肝。国内报告 治疗早、中期慢性乙型重肝
42、40例，在一 般综合治疗基础上，治疗组加用拉米夫 定150mg/d，2周后为100mg/d。观察8周 并随访，结果：治疗8周后，治疗组存活 率（95%）明显高于对照组（60%），治 疗组5例随访0.51年，肝功仍正常。 免疫调控 胸腺肽 1020毫克/天，有利 于纠正重肝病人的免疫功能低下， 减少 并发症，提高存活率。免疫抑制剂的应 用一直有争论，可酌情应用。 上述血制品、支链氨基酸及胸腺肽治 疗为重肝病人基础综合治疗的主 要内容 。 并发症防治 1、出血： （1）补充凝血因子，可输新鲜血浆、少量新 鲜血及凝血酶原复合物，新鲜血浆及全血含全 部凝血因子，并可补充血小板；扩充血容量， 降低血粘稠
43、性，改善微循环；并可补充免疫活 性物质如补体、调理素等。凝血酶原复合物是 由血浆精制而得的冻干制剂，每瓶200U相当于 200ml新鲜血浆的2、7、9、10凝血因子的含量 ，输入量较小，但输入后凝血因子可明显增加 而防治出血。 （2）维生素K 等止血药的应用，其可增加凝 血因子的合成。但在重肝时Vit K在肝脏利用 降低而疗效差。 （3）抗酸剂：H2受体拮抗剂，如甲氰咪胍可 竞争性结合组织胺，减少胃酸维持胃内pH5 ，而防治出血。但对肝脏有毒性而少用。雷尼 替丁抑制组织胺及胃酸分泌疗效比甲氰咪胍强 5倍。法莫西丁抑酸作用更强，且应用方便、 副作用小。壁细胞H/K-ATP酶抑制剂洛赛 克，是最强
44、的胃酸抑制剂，防治胃出血疗效最 佳。 （4）消化道出血者可用凝血酶局部 止血。 （5）纠正DIC及继发纤溶 2、继发感染：积极控制感染，忌用肾损 害的抗生素。 3、脑水肿：积极脱水利尿，控制水钠 入量，纠正低蛋白血症。 4、急性肾功能衰竭：积极利尿、 保持 水电解质酸碱平衡。防治消化道出血， 维持血容量及避免应用肾毒性抗生素。 利尿剂剂量应逐渐增加，如血钠 130mmol/L或血肌酐130mol/L时，则 应停药。安体舒酮（螺内酯） 300400mg/日或速尿（呋塞米）120mg/ 日时，利尿剂已产生抗性，应换用其他 药物。应用小剂量多巴胺（2.5g/时 .kg）静脉滴注可防治肾衰。 附：“七
45、五”、“八五”攻关课题“重肝治疗”小结： 组别 课题名称 总例数 病死率（%） 基础治疗组 七五 250 51.2% 基础治疗组 八五 61 65.8% PHGF 七五 58 32.8% PHGF 八五 60 8.8% PGE1 七五 24 33.3% PGE1 八五 24 37.5% （二）、人工肝支持系统（arlificial Lirtr support system Alss）：肝功能衰 竭造成全身严重的功能紊乱及毒性物质积 聚，形成恶性循环，进一步加重肝坏死。 ALSS可暂时辅助代替损失的肝功能，清除 有毒物质，为治疗肝细胞再生及等待肝移 植赢得机会。其类型有非生物型、生物型 、中间型
46、及混合型。非生物型包括血浆置 换、血液灌流、血液过滤、血液透析及血 浆吸附等方法，单用或联用，可提高重型 肝炎的存活率。 其作用：清除各种有害物质、补充有效物质、部 分代偿肝脏代谢功能，暂时辅助或替代严重病变 的肝脏，使肝细胞再生而恢复。 治疗 可提高疗效，并为肝移植术创造条件。据统计国 内已有多家医院开展此项治疗，治疗 多例重肝，治愈好转率急重型、亚急重型为 ，慢重为。国内浙 江医大、广州中山及南京81医院报告，共154例 ，慢重144，急、亚急重10例；早期20例，中期 57例，晚期77例。每例16次（平均3次）。 疗效：急性、亚急性治愈率80%（对照12.5% ）,慢性治愈好转率44.4
47、%(对照7.3%)。早期治 愈率90%，中期68%，晚期19.5%。ALSS治疗疗 效与治疗早晚密切相关。副作用有血浆过敏反 应、皮疹、出血及血压下降等。生物型复杂， 尚未应用。 305例慢性重型肝炎治疗823次，86例对 照，结果：早、中、晚期 6个月的存活率 分别是92.86%、70.81%及21.74%，与对 照组比较，早、中期病人的存活率明显 高于对照组，晚期无明显差异。 不同人工肝的作用特点： 血浆置换：对多种毒物有明显清除作用，且可 升高PTA；但可有血浆过敏反应。 胆红素吸附：可清除血胆红素及胆汁酸，但可 降低ALB、PTA。 血浆灌流：使中分子物质、多种细胞因子和炎 症介质明显下降。但可轻度降低PTA及血压。 MARS：可使胆红素、中分子物质、内毒素及 细胞因子明显下降；纠正水、电解质、酸碱平 衡紊乱及BuN、Cr异常。 混合型则包括充满肝细胞的生物 反应器及其与病人间相互作用的 界面装置。用体外灌流酶消化技 术获取人肝细胞如非肝病死亡的 人肝细胞，或猪肝细胞如新生中 国小型香猪肝细胞，培养后接种 于中空纤维型生物反应器内，继 续培养1248小时备用。 治疗时，将生物反应器、血浆分离器、血 浆吸附器及血浆池等，通过血泵、血路管 连接成混合型生物人工肝支持系统。肝细 胞在反