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1、第一节 概 述,解热镇痛抗炎药是一类具有解热镇痛，且大多数具有抗炎抗风湿作用的药物，又称非甾体类抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)，也称阿司匹林类药物。 化学结构属于不同类别，但有相似的作用及不良反应，因作用机制相同。,【作用机制】,抑制环加氧酶(COX)，减少体内前列腺素(PGs)的合成。 PGs是一类局部激素，参与机体发热、疼痛、炎症、血栓形成等多种病理、生理过程。人体各组织细胞均可合成，因PGs是在细胞膜磷脂基础上合成的。 【Synthesis & Action of PGs】,NSAIDs,膜磷脂,花生四烯酸,LO,白三
2、烯,支气管收缩, 血管通透性,COX,TXA2 PGE2 PGI2,pc聚集,致热, 致痛, 致炎,胃酸,胃粘液,pc聚集, 扩血管(致炎),PLA2,环内过氧化物,根据NSAIDs作用机制可以推断：,药理作用：解热，镇痛，抗炎 副作用：胃肠反应，凝血障碍，过敏反应 抑制COX-1，主要产生不良反应 抑制COX-2，产生治疗作用,【药理作用&临床应用】,1. 解热 发热 机制：抑制下丘脑COX，减少PGE2合成 特点： 只降低发热者体温, 对正常体温无影响；,【药理作用&临床应用】,2. 镇痛 慢性钝痛 机制: 主要抑制外周PGs（E2、F2）合成。 特点: 作用部位在外周； 作用强度中等；
3、无镇静、致欣快、耐受、成瘾 对慢性钝痛效果好， 对急性锐痛、内脏绞痛无效。,【药理作用&临床应用】,3. 抗炎、抗风湿 活动性风湿病, 类湿性关节炎 机制: 抑制炎症部位COX-2，干扰PGs合成； 抑制多种细胞黏附分子的表达(炎症初期)。 特点: 只缓解症状，不能根治， 不完全阻止炎症发展及并发症产生。,炎症反应与NSAIDs抗炎机制,NSAIDs,协同作用,抑制COX-2,组胺、缓激肽、5-HT等释放,PGs合成,非特异性致炎因子和抗原,扩张血管、毛细血管通透性 致痛,扩血管、毛细血管通透性 痛觉增敏、致痛,炎症反应 （红、肿、热、痛 ）,【药物分类】,（一）按结构分类 1. 水杨酸类 2
4、. 苯胺类 3. 吡唑酮类 4. 其他类 （二）按对COX选择性分类 1. 选择性COX-2抑制药 塞来昔布，罗非昔布, 尼美舒利 2. 非选择性COX抑制药 阿司匹林 等,第二节 非选择性环氧酶抑制药,发展简史,1860年用化学方法合成了水杨酸（salicylic acid） 1899年Bayer 药厂合成aspirin，开创了NSAIDs发展的先河 20世纪50年代合成了吡唑酮类 20世纪60年代合成了吲哚乙酸类 20世纪70年代后又相继合成了丙酸类(如布洛芬)、苯乙酸类(双氯芬酸)等,一、水杨酸类 阿司匹林（aspirin, 乙酰水杨酸),【Action & Uses】 1. 解热, 镇
5、痛：中等剂量0.3-0.6g/d，tid，必要时q4h 2. 抗炎抗风湿：应用最大耐受剂量成人3-5g/d，分4次饭后po（PGE、大剂量使PGI2） 3. 抗血栓形成防止血栓性疾病 机制： 抑制血小板COX，使TXA2合成 注意：小剂量(50100mg/d)，大剂量抑制血管内膜PGI2合成（TXA2生理拮抗剂，可抑制血小板聚集）,【不良反应与用药注意】,1. 胃肠道反应：最常见 机制：直接刺激胃粘膜; PGE2合成; 大剂量刺激CTZ 注意：饭后/饭时口服； 肠溶片 同服抗酸药/米索前列醇；溃疡病禁用 2. 凝血障碍：血液不易凝固，出血时间延长，加重出血 机制：抑制pc聚集；大剂量抑制肝脏合
6、成凝血酶原 注意： 观察； VitK对抗；出血倾向禁用。,【不良反应与用药注意】,3. 过敏反应：荨麻疹、血管神经性水肿、休克、“阿司匹林哮喘”等 机制：白三烯脂氧酶产物等所致 注意： 询问过敏史 用糖皮质激素和抗组胺药治疗 哮喘、鼻息肉、荨麻疹患者禁用。 4. 水杨酸反应：剂量5g/d中毒反应 注意： 避免过量 静滴碳酸氢钠碱化尿液,【不良反应与用药注意】,5. Reye综合症：急性肝脂肪变性-脑病综合征，预后差。 注意：儿童病毒感染时禁用。 6. 肝肾损害：血药浓度150g/ml时可产生剂量依赖性肝毒性；对心、肝、肾功能减退者或老年人，可降低肾功能。 注意：严重肝肾功能减退者禁用。,急性脑
7、病合并内脏脂肪变性综合征又称Reye综合征 (Reye Syndrome，RS)，是一种以急性脑病和肝脏脂肪变性为主要临床特征的综合征，由澳大利亚小儿病理学家Reye等于1963年首先报道。Reye综合征是儿科的一种危重疾患，常在前驱病毒感染后出现急性颅内压增高、意识障碍和惊厥等脑病症状。常伴有严重脑水肿，并出现肝功能异常和代谢紊乱。多数病例因严重颅内压增高及脑疝致死，或遗留严重的神经系统后遗症。 多数学者认为本病与病毒感染或线粒体抑制剂或毒素(如柳酸盐、棘皮油等)引起线粒体损伤有关。,【Drug Interaction】,1. 竞争血浆蛋白香豆素类抗凝药、磺酰脲类降糖药、苯巴比妥、苯妥英钠、
8、糖皮质激素作用。 2. 竞争肾小管分泌甲氨喋呤、呋塞米、丙戊酸钠等弱碱性药物血浓度。,二、苯胺类,对乙酰氨基酚(acetaminophen, 又名扑热息痛paracetamol) 1. 解热镇痛同阿司匹林, 抗炎抗风湿极弱, 不影响凝血。 2. 选择性抑制中枢COX（COX-3），对外周COX无明显作用 3. 胃肠刺激小，长期应用可致肾毒性；过量可致急性肝坏死及高铁血红蛋白症 (羟基化产物所致),三、吡唑酮类,保泰松（phenylbutazone)， 羟基保泰松(oxyphenbutazone) 1. 蛋白结合率高，抗炎抗风湿强，解热弱； 2. 主要用于风湿类风湿，强直性脊柱炎； 4. 毒性较
9、大，现少用。,四、其他,吲哚美辛(indomethacin, 消炎痛) 【Action & Uses】 1. 是最强的PG合成酶抑制药之一； 2. 解热、镇痛、抗炎抗风湿强，但不良反应多而严重（中枢、消化、血液、肝肾等） 4. 主用于风湿和类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎及肿瘤等引起的顽固性发热。,【不良反应与用药注意】,1. 胃肠反应及急性胰腺炎：消化性溃疡禁用。 2. 中枢神经系统反应：头痛、晕、精神错乱 3. 骨髓抑制：粒细胞、血小板、再障。 4. 过敏反应：皮疹、支气管哮喘。哮喘禁用。 5. 角膜沉着、视力模糊：必须做眼科检查,其他类,双氯芬酸(diclofenac
10、) 萘普生(naproxen) 布洛芬(ibuprofen) 酮洛芬(ketoprofen) 甲芬那酸(mefenamic) 氯芬那酸(chlofenamic) 吡罗昔康(piroxicam, 炎痛喜康) 美洛昔康(meloxicam),双氯芬酸：解热、镇痛、抗炎强，副作用小； 用于风湿类风湿、强直性脊椎炎、骨关节炎、术后痛、痛经。 布洛芬、酮洛芬、非诺洛芬： 抗炎、解热、镇痛明显，胃肠道反应轻， 用于风湿类风湿、强直性脊椎炎、骨关节炎、骨关节炎。 吡罗昔康(piroxicam)： 抑制COX的效力同吲哚美辛， 抗风湿疗效同ASP及吲哚美辛，不良反应少。 美洛昔康(meloxicam)： 抑制
11、COX-2强，抗炎强，副作用小。,第三节 选择性COX-2抑制药,塞来昔布(celecoxib) 抑制COX-2 的作用较COX-1高375倍，不影响TXA2合成，可抑制PGI2合成； 用于风湿、类风湿、骨关节炎；也用于术后痛、牙痛、痛经; 胃肠反应轻，可致肾损害及血栓形成； 血栓倾向慎用，磺胺药过敏者禁用。,罗非昔布(rofecoxib),主用于治疗骨关节炎，胃肠反应轻，促进血栓形成及栓塞。 尼美舒利( nimesulide) 用于类风湿、骨关节炎、手术及创伤痛、腰腿痛、牙痛、痛经及上感发热； 胃肠反应少而轻微，偶致肝肾损伤。,附：抗痛风药,痛风是机体嘌呤代谢紊乱所引起的一种代谢病 表现：高
12、尿酸血症、尿酸盐在关节、肾、结缔组织析出结晶引起的痛风性关节炎、肾结石等。 抗痛风药 按照作用机制不同可分为三类：,抗痛风药,1. 抑制尿酸的生成药：别嘌醇 2. 促进尿酸排泄药： 丙磺舒、磺吡酮 3. 抑制痛风炎症药：秋水仙碱、皮质激素、NSAIDs（消炎痛、羟基保泰松、炎痛喜康、布洛芬等）,别嘌醇(allopurinol),【作用】 别嘌醇 () 黄嘌呤氧化酶 次黄嘌呤、黄嘌呤尿酸 【应用】慢性痛风。 【不良反应】偶见皮疹、胃肠反应、转氨酶，白细胞,别嘌醇 (),丙磺舒(probenecid),竞争性抑制肾小管对尿酸重吸收，促进尿酸排泄； 无镇痛、抗炎作用，不适于急性痛风； 不良反应少见。,秋水仙碱(colchicine),抑制痛风急性发作时炎症反应，对其它炎症无效； 对尿酸合成及排泄无影响，无镇痛作用 用于急性痛风性关节炎； 不良反应多见，有胃肠反应，中毒时剧烈腹泻及血便、肾及骨髓损害。,思考题,简述阿司匹林的作用应用、作用机制、不良反应及用药注意。 比较阿司匹林与吗啡的镇痛作用。 阿司匹林的降温作用与氯丙嗪有何不同? 阿司匹林抗血栓的机制是什么? 为何应小剂量应用? 简述扑热息痛、消炎痛、塞来昔布、尼美舒利特点。 简述抗痛风药的分类及主要作用机制。,