[临床医学]乙肝指南.ppt

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1、慢性乙型肝炎防治指南,哈密地区中心医院 丽娜,我国是乙肝大国，为规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗，中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2005年组织国内有关专家制订了我国首部慢性乙型肝炎防治指南1。该指南的发布与推广，使我国接受抗病毒治疗的慢性乙肝患者比例由19%升至41%。,5年过去了，慢性乙肝防治领域取得了重大进步：我国乙肝病毒（HBV）感染得到有效控制；新抗病毒药物在我国上市；HBeAg和乙肝表面抗原（HBsAg）定量检测方法在临床应用；对抗病毒治疗的理解更加深入； 近5年来，国内外有关慢性乙型肝炎的基础和临床研究取得很大进展，国外指南也陆续更新了， 在此背景下，中华医学会肝病学分会和

2、感染病学分会携手对2005版指南进行更新。经过3年的努力，2010版慢性乙肝防治指南终于问世，新指南不仅反映了医学的进步，也更具实用性和可操作性，该指南将对我国慢性乙肝的防治产生深远影响。,指南旨在帮助医生在慢性乙型肝炎诊疗和预防工作中做出合理决策，但不是强制性标准，也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此，临床医生在面对某一患者时，应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上，根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源，制订全面合理的诊疗方案。,一、病原学,乙型肝炎病毒 (HBV) 属嗜肝DNA病毒科 (hepadnaviridae)，基因组长约3

3、.2kb，为部分双链环状DNA。 HBV的抵抗力较强，但6510 h、煮沸10 min或高压蒸气均可灭活HBV。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对HBV也有较好的灭活效果,HBV已发现有AI 9个基因型4, 5，在我国以C型和B型为主。HBV基因型和疾病进展和干扰素治疗效果有关。与C基因型感染者相比，B基因型感染者较早出现HBeAg血清学转换，较少进展为慢性肝炎、肝硬化和原发性肝细胞癌6-9;并且HBeAg阳性患者对干扰素治疗的应答率高于C基因型;A基因型患者高于D基因型 10-12。,流行病学,2006年的全国乙型肝炎流行病学调查表明，我国159岁一般人群的HBsAg携带率为7.18%，5岁

4、以下儿童的HBsAg携带率仅为0.96%。据此推算，我国现有约9300万的慢性HBV感染者，其中慢性乙肝患者约2000万例。在世界范围内，我国由HBV感染高流行区降为中度流行区。,HBV是血源传播性疾病，主要经血(如不安全注射等)、母婴及性接触传播14。由于对献血员实施严格的HBsAg筛查，经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生;经破损的皮肤粘膜传播主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械、侵入性诊疗操作和手术，不安全注射特别是注射毒品等;其他如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播 ()。,母婴传播主要发生在围生 (产) 期，多为在分娩时接触HBV阳性母亲

5、的血液和体液传播 ()，随着乙肝疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白的应用，母婴传播已大为减少18。与HBV阳性者发生无防护的性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染HBV的危险性增高 ()。,HBV不经呼吸道和消化道传播，因此日常学习、工作或生活接触，如同一办公室工作 (包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，一般不会传染HBV。流行病学和实验研究亦未发现HBV能经吸血昆虫 (蚊、臭虫等) 传播19,自然史,感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生 (产) 期和婴幼儿时期感染HBV者中，分别有90%和25%30%将发展成慢性感染，而5岁以后感染者仅

6、有510%发展为慢性感染20 () 对于慢性乙肝的自然史， 2005版指南采用的是免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低（非）复制期的3期分期方法。 2010版指南根据近年来的研究结果，采用4期的分期方法，即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低（非）复制期和再活动期。 临床抗病毒治疗的重点在于免疫清除期和再活动期。,免疫耐受期：其特点是血清HBsAg和HBeAg阳性， HBV DNA载量高 ( 常常 106 IU/mL，相当于107拷贝/mL)，但血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平正常，肝组织学无明显异常并可维持数年甚至数十年22，或轻度炎症坏死、无或仅有缓慢肝纤维化的进展。 免疫清除期：表现为

7、血清HBV DNA滴度 2000 IU/mL(相当于104拷贝/mL)，伴有ALT持续或间歇升高，肝组织学中度或严重炎症坏死、肝纤维化可快速进展，部分患者可发展为肝硬化和肝衰竭。,非活动或低 (非) 复制期：表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性，HBV DNA持续低于2000 IU/mL(相当于104拷贝/mL)或检测不出 (PCR法)、ALT水平正常，肝组织学无炎症或仅有轻度炎症;这是HBV感染获得免疫控制的结果，大部分此期患者发生肝硬化和HCC的风险大大减少，在一些持续HBV DNA转阴数年的患者，自发性HBsAg血清学转换率为13%/年 再活动期：部分处于非活动期的患者可能出现1次或数次

8、的肝炎发作，多数表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性(部分是由于前C区与/或BCP变异所导致HBeAg表达水平低下或不表达)，但仍有HBV DNA活动性复制、ALT持续或反复异常，成为HBeAg阴性慢性乙型肝炎23，这些患者可进展为肝纤维化、肝硬化、失代偿肝硬化和HCC;也有部分患者可出現自发性HBsAg消失(伴或不伴抗-HBs)和HBV DNA降低或检测不到，因而预后常良好。少部分此期患者可回复到HBeAg阳性的状态(特别是在免疫抑制状态如接受化疗时)。,并不是所有感染HBV者都经过以上四个期。新生儿时期感染HBV，仅少数(约5%)可自发清除HBV，而多数有较长的免疫耐期，然后进入免疫清除期

9、。但青少年和成年时期感染HBV，多无免疫耐受期，而直接进入免疫清除期，他们中的大部分可自发清除HBV(约90%95%)，少数(约5%10%)发展为HBeAg阳性慢性乙型肝炎。,自发性HBeAg血清学转换主要出现在免疫清除期，年发生率约为2%15%，其中年龄小于40岁、ALT升高以及感染HBV基因A型和B型者发生率较高21, 24。HBeAg血清学转换后每年大约有0.5%1.0%发生HBsAg清除25。,慢性HBV感染者的肝硬化发生率与感染状态有关。免疫耐受期患者只有很轻或没有肝纤维化进展，而免疫清除期是肝硬化的高发时期。肝硬化的累积发生率与持续高病毒载量呈正相关，HBV DNA是独立于HBeA

10、g和ALT以外能够独立预测肝硬化发生的危险因素。发生肝硬化的高危因素还包括嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等26-28 (I)。,非肝硬化的患者较少发生于原发性肝细胞肝癌(HCC)。肝硬化患者中其年发生率为3%6%29-31。HBeAg阳性和/或HBV DNA 2,000 IU/mL(相当于104拷贝/mL)是肝硬化和HCC发生的显著危险因素8, 32-35。大样本研究显示，年龄大、男性、ALT水平高也是肝硬化和HCC发生的危险因素25, 33。HCC家族史也是相关因素，但在同样的遗传背景下，HBV病毒载量更为重要36 (-3)。,2005版指南一样，2010版指南依然首先强调的是疫苗接种

11、，还包括传播途径的预防，意外暴露HBV后的预防及对患者和携带者的管理等,(1)接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法,乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿37，其次为婴幼儿，15岁以下未免疫人群和高危人群 (如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg阳性者的家庭成员男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等)。乙型肝炎疫苗全程需接种3针，按照0、1、6个月程序.,此外，2010版指南还强调新生儿24小时内首针注射乙肝疫苗的重要性。 新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h内接种，越早越好。单用乙型肝

12、炎疫苗阻断母婴传播的阻断率为87.8%38 (-3)。对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24 h内尽早(最好在出生后12 h)注射乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG)，剂量应100 IU，同时在不同部位接种乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果37, 38 (-3) 新生儿在出生12 h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳40, 41 (III)。,对HBsAg阴性母亲的新生儿可用5g或10g酵母或10g CHO乙型肝炎疫苗免疫;对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为5g或10g重组酵母或10g

13、 CHO乙型肝炎疫苗,2005版指南推荐5 g或10 g的接种剂量。研究证实，乙肝疫苗10 g接种剂量的低应答率及无应答率很低。因此，2010版指南强调使用10 g的接种剂量。另一个重要变化就是，对于低应答或无应答者，可注射剂量为60 g的乙肝疫苗。即对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如60 g）和针次；对3针免疫程序无应答者可再接种3针，并于第2次接种3针乙型肝炎疫苗后12个月检测血清中抗-HBs，如仍无应答，可接种1针60 g的重组酵母乙肝疫苗。,接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年42，因此，一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。但对高危人群可

14、进行抗-HBs监测，如抗-HBs10 mIU/mL，可给予加强免疫43()。,(二) )如何更好的切断传播途经,大力推广安全注射 (包括针灸的针具)，并严格遵循医院感染管理中的标准防护(Standard Precaution)原则。服务行业所用的理发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等器具也应严格消毒。注意个人卫生，不和任何人共用剃须刀和牙具等用品。进行正确的性教育，若性伴侣为HBsAg阳性者，应接种乙型肝炎疫苗或采用安全套;在性伙伴健康状况不明的情况下，一定要使用安全套以预防乙型肝炎及其他血源性或性传播疾病 对HBsAg阳性的孕妇，应避免羊膜腔穿刺，并缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，尽量减少新生儿暴露

15、于母血的机会。,(三) 意外暴露后HBV预防44,在意外接触HBV感染者的血液和体液后，可按照以下方法处理： 1.血清学检测 应立即检测HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、ALT和AST，并在3和6个月内复查。 2.主动和被动免疫 如已接种过乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs 10 mIU/mL者，可不进行特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗，或虽接种过乙型肝炎疫苗，但抗-HBs 10 mIU/mL或抗-HBs水平不详，应立即注射HBIG 200400 IU，并同时在不同部位接种一针乙型肝炎疫苗 (20mg)，于1和6个月后分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗 (各20 mg)

16、,(四) 对患者和携带者的管理,在诊断出急性或慢性乙型肝炎时，应按规定向当地疾病预防控制中心报告，并建议对患者的家庭成员进行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs检测，并对其中的易感者 (该3种标志物均阴性者) 接种乙型肝炎疫苗。 乙型肝炎患者和携带者的传染性高低，主要取决于血液中HBV DNA水平，而与血清ALT、AST或胆红素水平无关。对乙型肝炎患者和携带者的随访见本指南“患者的随访”。 对慢性HBV携带者及HBsAg携带者 (见本指南“临床诊断”)， 除不能捐献血液、组织器官及从事国家明文规定的职业或工种外，可照常工作和学习，但应定期进行医学随访。,五、临床诊断,2010版指南在诊断方面

17、基本沿用了2005版指南的推荐，但文字描述更精练、更准确。 既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月，现HBsAg和(或)HBV DNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染。根据HBV感染者的血清学、病毒学、生物化学试验及其他临床和辅助检查结果，可将慢性HBV感染分为：,(一)慢性乙型肝炎 1.HBeAg阳性慢性乙型肝炎 血清HBsAg、HBeAg阳性、抗-HBe阴性，HBV DNA阳性，ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。 2.HBeAg阴性慢性乙型肝炎 血清HBsAg阳性，HBeAg持续阴性，抗-HBe阳性或阴性， HBV DNA阳性，ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝

18、炎病变。 根据生物化学试验及其他临床和辅助检查结果，上述两型慢性乙型肝炎也可进一步分为轻度、中度和重度45。,(二)乙型肝炎肝硬化 乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果，其病理学定义为弥漫性纤维化伴有假小叶形成。 1.代偿期肝硬化 一般属Child-Pugh A级。影像学、生化学或血液学检查有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症(如脾功能亢进及食管胃底静脉曲张)证据，或组织学符合肝硬化诊断，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等严重并发症。 2.失代偿期肝硬化 一般属Child-Pugh B、C级。患者已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。 亦可将代偿期和失代偿期肝

19、硬化再分为活动期或静止期45。,(三)携带者 1.慢性HBV携带者 多为处于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA阳性者，bb1年内连续随访3次以上均显示血清ALT和AST在正常范围，肝组织学检查无明显异常。 2.非活动性HBsAg携带者 血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA低于最低检测限，1年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示：Knodell 肝炎活动指数(HAI) 4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。,(四)隐匿性慢性乙型肝炎 血清HBsAg阴性，但血清和(或)肝组织中HBV DNA阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现

20、。除HBV DNA阳性外，患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc阳性，但约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者的血清学标志均为阴性。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。,六、实验室检查,(一)生物化学检查 1.血清ALT和AST 血清ALT和AST水平一般可反映肝细胞损伤程 度，最为常用。 2.血清胆红素 通常血清胆红素水平与肝细胞坏死程度有关，但 需与肝内和肝外胆汁淤积所引起的胆红素升高鉴别。肝衰竭患 者血清胆红素可呈进行性升高，每天上升 1倍正常值上限 (ULN)，可 10ULN;也可出现胆红素与ALT和AST分离现象。 3.血清白蛋白 反映肝脏合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化

21、和肝衰竭患者可有血清白蛋白下降。,4.凝血酶原时间(PT)及 PTA PT是反映肝脏凝血因 子合成功能的重要指标， PTA是PT测定值的常用 表示方法，对判断疾病进展及预后有较大价值， 近期内PTA进行性降至40%以下为肝衰竭的重要 诊断标准之一， 20%者提示预后不良。亦有采 用国际标准化比值(INR)来表示此项指标者，INR 值升高与PTA值下降意义相同。,5.胆碱酯酶 可反映肝脏合成功能，对了解病情轻重和监测肝病发展有参考价值。 6.甲胎蛋白(AFP) AFP明显升高主要见于HCC，但也可提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生，故应注意AFP升高的幅度、动态变化及其与ALT、AST的消长关系，

22、并结合患者的临床表现和肝脏超声显像等影像学检查结果进行综合分析。,(二)HBV血清学检测 HBV血清学标志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。HBsAg阳性表示HBV感染;抗-HBs为保护性抗体，其阳性表示对HBV有免疫力，见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者;HBsAg转阴且抗-HBs转阳，称为HBsAg血清学转换; HBeAg转阴且抗-HBe转阳，称为HBeAg血清学转换;抗-HBc-IgM阳性提示HBV复制，多见于乙型肝炎急性期，但亦可见于慢性乙型肝炎急性发作;抗-HBc 总抗体主要是抗-HBc-IgG, 只要感染过HBV，无论病毒是否被清

23、除，此抗体多为阳性。 为了解有无HBV与HDV同时或重叠感染，可测定HDAg、抗-HDV、抗-HDV IgM和HDV RNA。,(三)HBV DNA、基因型和变异检测 1.HBV DNA定量检测 可反映病毒复制水平，主要用于慢性 HBV感染的诊断、治疗适应证的选择及抗病毒疗效的判断。 HBV DNA的检测值可以国际单位(IU)/mL或拷贝/mL表示根 据检测方法的不同，1 IU相当于5.6拷贝46。 2.HBV基因分型和耐药突变株检测 常用的方法有：(1)基因 型特异性引物PCR法;(2)限制性片段长度多态性分析法 (RFLP);(3)线性探针反向杂交法(INNO-LiPA);(4)基因序列测

24、 定法等。,七、影像学诊断 可对肝脏、胆囊、脾脏进行超声显像、电子计算机 断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)等检查。影像学检 查的主要目的是监测慢性乙型肝炎的临床进展、了解 有无肝硬化、发现和鉴别占位性病变性质，尤其是筛 查和诊断HCC。 因素影响，其测定值受肝脏脂肪变、炎症坏死及胆 汁淤积的影响，且不易准确区分相邻的两级肝纤维化。,八、病理学诊断 肝组织活检的目的是评估慢性乙型肝炎患者肝脏病变程度、排除其他肝脏疾病、判断预后和监测治疗应答。 慢性乙型肝炎的病理学特点是明显的汇管区及其周围炎症，浸润的炎症细胞主要为淋巴细胞，少数为浆细胞和巨噬细胞;炎症细胞聚集常引起汇管区扩大，并可破坏界板

25、引起界面肝炎(interface hepatitis)，又称碎屑样坏死(piecemeal necrosis)。亦可见小叶内肝细胞变性、坏死，包括融合性坏死和桥形坏死等，随病变加重而日趋显著。肝脏炎症坏死可导致肝内胶原过度沉积，形成纤维间隔。如病变进一步加重，可引起肝小叶结构紊乱、假小叶形成最终进展为肝硬化。,慢性乙型肝炎的组织学诊断内容包括有病 原学、炎症坏死活动度及肝纤维化的程度。 肝组织炎症坏死的分级(G14)、纤维化程 度的分期(S14)45。,九治疗,治疗的总体目标 慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制 HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失 代偿、肝硬化

26、、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量 和延长存活时间。 慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗 氧化、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要 有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。,十、抗病毒治疗的一般适应证 一般适应证 2010版乙肝防治指南的抗病毒治疗一般适应证基本与2005版指南一样。,1. HBeAg 阳性者，HBV DNA105 copies/ml（相当于20000 IU/ml）；HBeAg阴性者，HBV DNA 104 copie /ml（相当于2000 IU/ml）。 2. 丙氨酸氨基转移酶（ALT）2正常值上限（ULN）；如用干扰素（IFN）

27、治疗，ALT应10ULN，总胆红素应2ULN。 3. 如ALT2ULN，但克内德尔（Knodell）肝组织学活动指数 （HAI）评分4，或炎症坏死评分G2，或纤维化评分S2。,适应证补充说明 与2005版指南相比，2010版指南对抗病毒治疗指征的补充说明更加详尽、更加清楚，即对持续HBV DNA阳性、达不到上述治疗标准，但有以下情形之一的患者，亦应考虑给予抗病毒治疗。 1. 对ALT超过正常值上限（但是40岁的患者，也应考虑给予抗病毒治疗。 2. 对ALT持续正常但年龄较大的患者（40岁），应密切随访，最好进行肝活检；如果肝组织学检查显示Knodell HAI4，或炎症坏死G2，或纤维化S2，

28、应积极给予抗病毒治疗。 3. 对于动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）的患者，建议进行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗。,乙肝肝硬化的抗病毒治疗指征 代偿期慢性乙肝肝硬化 2010版指南依据新的循证医学证据，适度放宽代偿期慢性乙肝肝硬化者的抗病毒治疗指征，即将HBeAg阳性者推荐为HBV DNA 104 copies/ml；对HBeAg阴性者，推荐为HBV DNA103 copies/ml；ALT正常或升高。 治疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和HCC的发生。因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗，其停药标准尚不明确。 干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能

29、，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量 (III)。,失代偿期慢性乙肝肝硬化 对于失代偿期乙肝肝硬化患者，2010版指南推荐，只要能检出HBV DNA，不论ALT或天冬氨酸氨基转移酶是否升高，建议在知情同意的基础上，及时给予核苷（酸）类似物（NA）抗病毒治疗，以改善肝功能，并延缓或减少肝移植的需求。因须长期治疗，应选用耐药发生率低的NA药物，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的NA药物。 干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，对失代偿期肝硬化患者属禁忌证,抗病毒治疗药物及治疗疗程 抗病毒治疗药物 在2010版指南所推荐的

30、抗病毒药物中，IFN类包括普通IFN（2a、2b和1b）和聚乙二醇（Peg）-IFN（2a、2b）；NA包括拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定。,IFN治疗疗程 关于IFN治疗疗程，2010版指南基本与2005版相似，强调治疗中监测疗效和耐受性，以指导剂量和疗程，这对治疗可能有帮助。,(一) 干扰素抗病毒疗效的预测因素 有下列因素者常可取得较好的疗效：(1) 治疗前ALT水平较高;(2) HBV DNA 2108 拷贝/ml; 4107 IU/mL (3) 女性; (4) 病程短;(5) 非母婴传播;(6) 肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻;(7) 对治疗的依从性好; (8) 无HCV、

31、HDV或HIV合并感染;(9)HBV基因A型;(10)治疗12或24周时，血清HBVDNA不能检出50-52, 54(II)。 其中治疗前ALT、HBV DNA水平和HBV基因型，是预测疗效的重要因素55, 56 。 有研究表明，在PEG IFN-a2a 治疗过程中，定量检测HBsAg水平或HBeAg水平对治疗应答有较好预测作用57-59。,(二) 干扰素治疗的监测和随访 治疗前应检查：(1) 生化学指标，包括ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能;(2) 血常规、尿常规、血糖及甲状腺功能;(3) 病毒学标志，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基线状态或水平;(4) 对于

32、中年以上患者，应作心电图检查和测血压;(5) 排除自身免疫性疾病;(6) 尿人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 检测以排除妊娠。,治疗过程中应检查： (1) 开始治疗后的第1个月，应每12周检查1次血常规，以后每月检查1次，直至治疗结束; (2) 生化学指标，包括ALT、AST等，治疗开始后每月1次，连续3次，以后随病情改善可每3个月1次; (3) 病毒学标志，治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA;(4) 其他，每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标;如治疗前就已存在甲状腺功能异常或已患糖尿病者，应先用药物控制甲状腺功能异常或糖尿病，然后再开始干扰素

33、治疗，同时应每月检查甲状腺功能和血糖水平;(5) 应定期评估精神状态，对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应立即停药并密切监护。,NA治疗疗程 关于NA药物的治疗疗程以及停药指征，2010版指南与2005版指南有所不同，不再提治疗终点，而是提疗程停药标准；强调所谓停药标准也只是最低标准，为减少复发，可以延长疗程。,对于HBeAg阳性慢性乙肝患者，在达到血清HBV DNA载量低于检测下限，ALT复常，发生HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少1年（经过至少2次复查，每次间隔6个月）仍保持不变，且总疗程至少已达2年的患者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发。 对于HBeAg阴性慢性乙肝患者，在达到血

34、清HBV DNA载量低于检测下限和ALT正常后，再巩固至少1.5年（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变，且总疗程至少已达到2年半的患者，可考虑停药。因停药后复发率较高，可延长疗程。、,另外抗病毒治疗推荐意见还有以下建议 (一) 慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者 慢性HBV携带者暂时不需抗病毒治疗。但应每36个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，若符合抗病毒治疗适应证，可用IFN-a 或核苷 (酸) 类似物治疗 (-2)。 对年龄40岁，特别是男性或有HCC家族史者，即使ALT正常或轻度升高，也强烈建议做肝组织学检查确定其是否抗病毒治疗。 非活动性HBsAg携带者一般

35、不需抗病毒治疗，但应每6个月进行一次生化、HBVDNA、AFP及肝脏超声显像检查。,NA药物耐药的预防和处理,2010版指南在NA药物耐药的预防和处理方面进行了较多的更新，主要包括以下五个方面。 1. 要严格掌握抗病毒治疗适应证 对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答者（如ALT正常、HBeAg阳性的免疫耐受期）的患者，特别是当这些患者30岁时，应尽量避免使用NA药物进行治疗。 2. 需要谨慎选择NA药物 如果条件允许，在开始治疗时，宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的NA药物。,3. 治疗中密切监测，及时联合治疗 在治疗中定期检测HBV DNA，及时发现原发性无应答或病毒学突破。对合并人免疫缺

36、陷病毒（HIV）感染、肝硬化及高病毒载量等早期应答不佳的患者，宜尽早采用无交叉耐药位点的NA药物进行联合治疗。,4. 尽量避免单药序贯治疗 临床研究显示，因对某一种NA药物发生耐药而改用其他NA药物进行治疗，可以筛选出对多种NA药物耐药的变异株。因此，应该避免单药序贯治疗，不要随便换药。,5. 一旦发现耐药，尽早给予救援治疗 对于拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦耐药者，可加用阿德福韦酯进行联合治疗；对于阿德福韦酯耐药者，可加用拉米夫定、替比夫定，其中对于未接受过其他核苷类似物治疗者，也可换用恩替卡韦；对于NA药物发生耐药者，亦可考虑换用或加用IFN类药物。但应避免联合应用替比夫定和Peg-IFN，

37、因为这可导致外周神经肌肉疾病。,特殊人群的抗病毒治疗,关于特殊情况的处理，2010版指南较2005版指南作了较多的更新。 IFN与NA治疗的相互转换 对于经过规范的普通IFN或Peg-IFN治疗无应答的慢性乙肝患者，若有治疗指征，可选用NA进行再治疗。 对于NA规范治疗后原发性无应答的患者，即治疗至少6个月时血清HBV DNA下降幅度2 log10 copies/ml，应改变治疗方案继续治疗。,肝衰竭、肝癌 2010版指南进一步完善了乙肝相关肝衰竭的抗病毒治疗推荐，对于急性、亚急性、慢加急性和慢性肝衰竭，只要可检出HBV DNA，均应使用NA药物进行抗病毒治疗。对于HBV DNA阳性的非终末期

38、肝细胞癌，建议使用NA药物进行抗病毒治疗。,妊娠妇女 对于妊娠相关情况的处理，2010版指南对抗病毒治疗作出了谨慎的推荐。育龄期女性慢性乙型肝炎患者，若有治疗适应症，未妊娠者可应用干扰素或核苷(酸)类似物治疗，并且在治疗期间应采取可靠措施避孕(I)。 对在口服抗病毒药物治疗过程中妊娠的患者，若应用的是拉米夫定或其他妊娠B级药物（替比夫定或替诺福韦），在充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书的情况下，治疗可继续。妊娠中出现乙肝发作者，视病情程度决定是否给予抗病毒治疗，在充分告知风险、权衡利弊，患者签署知情同意书的情况下，可使用拉米夫定、替比夫定或替诺福韦治疗。,儿童患者 由于循证医学证据的缺

39、乏，2010版指南仍然只对12岁以上（体重35 kg）的慢性乙型肝炎患儿的抗病毒治疗作出了推荐，即其普通IFN治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似，剂量为36 MU/m2，最大剂量不超过10 MU/m2。在知情同意的基础上，也可按成人的剂量和疗程应用拉米夫定或阿德福韦酯进行治疗。,此外，对于接受化疗和免疫抑制剂治疗的患者，2010版指南根据不同情况，作了更详细的不同推荐。 (三) 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者 对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者，应常规筛查HBsAg;若为阳性，即使HBV DNA阴性和ALT正常，也应在治疗前1周开始服用拉米夫定或其他核苷(酸)类似物。,对HBsA

40、g阴性、抗HBc阳性患者，在给予长期或大剂量免疫抑制剂或细胞毒药物(特别是针对B或T淋巴细胞单克隆抗体)治疗时，应密切监测HBV DNA和HBsAg，若出现阳转则应及时加用抗病毒治疗105。,在化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定停药时间 (II-1, II-3)：(1)对于基线HBV DNA2 000 IU/mL)的患者，应当持续治疗到和免疫功能正常慢性乙型肝炎患者同样的停药标准()。(3)对于预期疗程12个月的患者，可以选用拉米夫定()或替比夫定()。(4)对于预期疗程更长的患者，应优先选用恩替卡韦或阿德福韦酯()。(5)核苷 (酸) 类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应予以

41、高度重视。(6)干扰素有骨髓抑制作用，应当避免选用。,2010版指南还增加了HBV/HCV和HBV/HIV合并感染患者的抗病毒治疗推荐意见 (四)HBV/HCV 合并感染患者的治疗 对此类患者应先确定是那种病毒占优势，然后决定如何治疗。如患者HBV DNA104拷贝/mL，而HCV RNA测不到，则应先治疗HBV感染。对HBV DNA水平高且可检测到HCV RNA者，应先用标准剂量聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗3个月，如HBV DNA无应答或升高，则加用拉米夫定或恩替卡韦或阿德福韦酯治疗。,(五)HBV和HIV合并感染患者的治疗 对于符合慢性乙型肝炎抗病毒治疗标准的患者应当实施治疗()。对一过性或轻微ALT升高(12ULN)的患者，应当考虑肝活检(-3)。 对于未进行HAART治疗和近期不需要进行HAART治疗的患者(CD 4500/mm3)，应选用无抗HIV活性的药物进行抗乙型肝炎病毒治疗，例如聚乙二醇化干扰素或阿德福韦酯。,对于正在接受有效HARRT治疗的患者，若HARRT方案中无抗乙型肝炎病毒药物，则可选用聚乙二醇化干扰素或阿德福韦酯治疗(-3)。对于拉米夫定耐药患者，应当加用阿德福韦酯治疗()。 当需要改变HAART方案时，除非患者已经获得HBeAg血清转换、并完成了足够的巩固治疗时间，不应当在无有效药物替代前就中断抗乙型肝炎病毒的有效药物(-3)。,