1化疗毒性-消化道.ppt

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1、恶性肿瘤内科治疗及相关毒性处理,肿瘤内科治疗的手段,细胞毒药物治疗化疗 根治性化疗、姑息化疗； 辅助化疗、新辅助化疗； 全身（系统）化疗、局部化疗 分子靶向治疗 内分泌治疗 生物治疗 中医中药治疗 最佳支持治疗,肿瘤内科治疗主要适应症,血液淋巴系统肿瘤 生殖系统 儿童肿瘤 乳腺癌 大肠癌 胃癌 胰腺癌,肺癌 食道癌 妇科肿瘤 鼻咽癌 前列腺癌 其他,细胞毒药物的毒性防治,M期：有丝分裂,S期：DNA合成期,细胞生命周期,G2 期： DNA合成后期,G0 期,细胞分化,G1 期：DNA合成前期,化疗药物的分类,细胞周期非特异性药物： 抗肿瘤抗生素蒽环类（阿霉素、表阿霉素） 丝裂霉素 博来霉素 烷

2、化剂环磷酰胺、异环磷酰胺、氮芥 亚硝脲类Me-CCNU 、BCNU 杂类铂类、氮烯米胺,化疗药物的分类,细胞周期特异性药物 M期：长春花碱类、喜树碱类、鬼臼毒素 S期： 吉西他宾、5-Fu、MTX G1期：左旋门冬酰胺酶、肾上腺皮质激素 G2期：博莱霉素,细胞毒药物治疗常见副作用,口腔粘膜炎 恶心呕吐 腹泻 肝功能损害 膀胱炎 不育 肌痛 神经病变,脱发 肺纤维化 心脏毒性 局部 肾功能损害 骨髓抑制 静脉炎 手足综合症,AIM OF COMBINATION THERAPY,Different mechanisms of action Compatible side effects Diffe

3、rent mechanisms of resistance,有效性,安全性,恶性肿瘤化疗的策略,单药有效（10以上）或能增效 联合用药（23药） 联合不同作用机制、不同作用靶点的药物 药物之间无交叉耐药,联合方案药物毒性作用靶器官不同 合适的剂量，个体化用药 根据药物的作用机制和药理特点确定使用顺序 用药后严密观察 适当的预防措施 正确处理,消化道毒性,呕吐分级,4级：呕吐频繁需静脉营养或出现脱水,3级：24h发作呕吐6次以上或需静脉补液,2级：24小时发作呕吐26次,1级：24小时发作呕吐1次,CINV发生解剖学及病理生理机制,小脑 GABA，CB,前庭系统,孤束核 5-HT3,D2,M,H

4、1,NK1,CB,边缘系统,高层中枢 GABA，CB,胃，小肠 H+,M,D2,H1,5-HT3, CB,CB2,NK1,血液 （细胞毒药物、阿片类）,内脏刺激 （细胞毒药物放疗阿片类）,感觉 （视觉、疼痛、嗅觉）,焦虑、记忆、 预期、恐惧,CINV相关神经递质及受体,*Gamma-aminobutyric acid. Diemunsch P, Grlot L Drugs 2000;60:533546. Grunberg SM, Hesketh PJ N Engl J Med 1993;329:17901796. Hornby PJ Am J Physiol Gastrointest Live

5、r Physiol 2001;280:G1055G1060.,预期性呕吐 Anticipatory,急性呕吐 Acute,迟发性呕吐 Delayed,化疗,24 hours,突破性呕吐 难治性呕吐,具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续3天,CINV类型,CINV主要药物的发展历史,止吐药物分类,5-羟色胺拮抗剂：第一代、第二代 NK1 R拮抗剂：口服、静脉 多巴胺拮抗剂 吩噻嗪类(异丙嗪、氯丙嗪等) 苯丁酮类(氟哌啶醇) 甲氧氯普胺,止吐药物分类,皮质激素 苯二氮卓类(劳拉西泮)：皮质机制 大麻酚类(屈大麻酚,大麻隆) 抗阻胺药：止吐和对抗多巴胺受体拮抗剂的张力障碍作用 草药：姜

6、、薄荷,皮质激素的止吐作用机制,不详 中枢：可能通过影响脑内前列腺素的活动、调节血脑屏障、抑制皮质向呕吐中枢发放冲动 外周：通过其抗炎作用抑制肠道释放5-羟色胺或干扰胃肠道5-HT3受体的功能,5-HT3RA的作用机制,迷走神经,化疗,常用5-HT3R拮抗剂的药代学,CINV治疗策略的发展,CINV治疗策略的发展,CINV治疗策略的发展,CINV治疗策略的发展,呕吐控制的原则,目标：预防恶心呕吐的发生 中高度催吐风险化疗药物引起恶心呕吐至少持续4天。需要采取措施使患者度过整个危险期 口服和静脉给予止吐药物疗效相当 放化疗前用药 考虑止吐药的毒性 选择止吐药物应考虑抗肿瘤治疗的催吐性、既往止吐的

7、体验、患者的因素,关键词：预防，全程控制，个体化,CINV处理步骤,评估 化疗方案致吐风险评估 患者个体因素评估 病史评估 预防方案选择 解救措施,肿瘤病人可能导致呕吐的其他因素,部分或完全性肠梗阻 前庭功能障碍 脑转移 电解质紊乱:高钙血症,高血糖症,低钠血症 尿毒症 其他伴随治疗，如阿片类 化疗药物（如长春新碱）导致胃肌轻瘫 精神生理学的因素，如焦虑,化疗药物致吐风险,高度致吐风险：呕吐发生率90%,化疗药物致吐风险,中度致吐风险：呕吐发生率30% 90%,化疗药物致吐风险,低度致吐风险：呕吐发生率30%,高度致吐风险化疗的药物预防,5-HT3 R 拮抗剂,NK1受体 拮抗剂,地 塞 米

8、松,劳 拉 西 泮,125mg po 115mg iv,0.25/3/100/ 5/8-24mg,12mg,0.5-2mg q4-6h,80mg po,80mg po,12mg,12mg,12mg,0.5-2mg q4-6h,0.5-2mg q4-6h,0.5-2mg q4-6h,d1 d2 d3 d4,+/-H2 受体拮抗剂或质子泵抑制剂,中度致吐风险化疗的药物预防,5-HT3 R 拮抗剂,NK1受体 拮抗剂,地 塞 米 松,劳 拉 西 泮,125mg po 115mg iv,8-24/3/100/ 5/0.25mg,12mg,0.5-2mg q4-6h,80mg po,80mg po,12

9、mg,12mg,0.5-2mg q4-6h,0.5-2mg q4-6h,d1 d2 d3,+/-H2 受体拮抗剂或质子泵抑制剂,地塞米松 12 mg /日或 丙氯拉嗪10 mg q4-6 h或 甲氧氯普胺20-40 mg PO q4-6h/1-2 mg/kg IV q3-4h苯海拉明25-50 mg q4-6 h 劳拉西泮0.5-2 mg q4-6 h,低度致吐风险化疗的药物预防,总原则是给予不同类型止吐药 非口服给药 多种药物联合（作用不同途径） 按时给药 足量补液，及时纠正电解质失衡,化疗相关性呕吐的解救治疗,化疗相关性呕吐的解救治疗,丙氯拉嗪：25mg q12h/10mg q4-6h 甲

10、氧氯普胺苯海拉明：10-40mgq4-6h 劳拉西泮 5-HT3RA 氟哌啶醇：1-2mg q4-6h 屈大麻酚/大麻隆: 5-10mg q3-6h 奥氮平:2.5-5mg bid 异丙嗪:12.5-25mg q6h 地塞米松 12mg,恶心呕吐的非药物治疗,饮食 精神放松疗法 衣物宽松 口腔清洁 避免触发 新鲜空气,口腔粘膜炎分级,1级：无痛性溃疡或红斑，或仅轻痛,2级：痛性溃疡或红斑，但可进食或吞咽,4级：严重溃疡需静脉营养或鼻饲,3级：痛性溃疡或红斑，需静脉补液,1级：无痛性溃疡或红斑，或仅轻痛,2级：痛性溃疡或红斑，但可进食或吞咽,4级：严重溃疡需静脉营养或鼻饲,3级：痛性溃疡或红斑，

11、需静脉补液,口腔粘膜炎,化疗药物直接作用于口腔粘膜所致 表现为粘膜的剥脱与溃疡形成 发生于化疗后27天，23周恢复 主要药物有：氟尿嘧啶类、氨甲喋呤、阿糖胞苷 与使用方法和剂量相关,口腔粘膜炎,间接所致：继发于骨髓抑制 口腔粘膜感染（继发于白细胞减少） 口腔粘膜出血（继发于血小板降低） 约于化疗后1014天出现（骨髓抑制的最低点） 骨髓功能恢复时好转,口腔粘膜炎的危险因素,化疗药物的种类 化疗药物的用法 化疗方案的组成 白血病或骨髓移植 合并或既往放疗 DPD（二氢嘧啶酶）缺乏,口腔粘膜炎的预防,化疗药物剂量和用法的选择 化疗前口腔粘膜检查 严格的口腔卫生 早期预防：化疗时含漱冰水？,口腔粘膜

12、炎的治疗,给予富营养的浓流 避免使用较硬的牙刷 给予苏打水冲洗 避免乙醇、酸性、辛辣等刺激性食物或饮料，避免过热或过冷食物 漱口（CCI漱口液）,口腔粘膜炎的治疗,硫糖铝混悬液 口服或静脉使用抗菌素、抗真菌药、抗病毒药 使用止痛药物 促进粘膜上皮细胞生长：谷胺酰胺、表皮细胞生长因子（金因肽喷剂） 中药：锡类散 化疗药物解毒剂：MTX用CF解救 下一疗程降低剂量,便秘分级,4级：出现肠梗阻,3级：大便困难需要通便或灌肠,2级：大便困难需要使用缓泻剂,1级：大便干燥需要使用软化剂,导致便秘的化疗相关药物,细胞毒药物 长春碱类等 止吐药：5-HT3拮抗剂 阿片类止痛剂,便秘的治疗,番泻叶 麻仁丸 石

13、蜡油 便塞停（比沙可定） 乳果糖溶液,增加活动 多饮水 多食水果（香蕉、苹果等） 灌肠,药物治疗,非药物治疗,4级：出现血液动力学改变需监护治疗,2级：较治疗前大便次数增加46次/日,3级：大便次数增加7次/日以上，或失禁，或需静脉补液支持,1级：较治疗大便增加次数小于4次/日,化疗相关腹泻的分级,腹泻发生的风险,化疗药物的种类：依立替康、氟尿嘧啶类、紫杉类、分子靶向药物 用法：静脉推注、静脉持续滴注、口服，用药顺序，剂量及组合 肝脏解毒酶的基因多态性 患者一般状况，肝脏功能（黄疸） 既往腹泻病史及盆腔放疗病史 白细胞计数,化疗相关性腹泻的评估与处理,Step 1：评估 腹泻开始时间及腹泻间歇

14、 大便数量及性状（是否水样便、血便、夜间便） 明确病人是否伴随发热、腹痛、虚弱（排除感染、肠梗阻、脱水）白细胞下降等危险因素 用药情况明确腹泻的原因 饮食情况明确有无加重腹泻的因素,化疗相关性腹泻的评估与处理,Step 2:处理 1-2级腹泻无伴随症状/危险因素： *停止所有含乳糖、乙醇及高渗性食物 *8-10大杯清水/日 *少食多餐易消化吸收食物，如谷类、水果等 *嘱患者记录大便数量及随时报告症状，如发热、直立性虚弱等 *药物处理：易蒙停4mg，随后2mg/4h或每次不成形大便后 1-2级腹泻+伴随症状/危险因素：同3-4级腹泻,化疗相关性腹泻的评估与处理,Step3：1-2级腹泻 12-2

15、4小时后再评价,继续饮食控制， 渐增加固体食物,最后一次大便后 12小时停易蒙停,如为放疗性腹泻， 继续服用易蒙停,腹泻 缓解,2级腹泻停止抗肿瘤治疗直至症状消失，且下周期治疗应降低剂量,腹泻未 缓解,易蒙停2mg/2h,服用抗生素（放疗所致不推荐）,出现危险因素/3-4级腹泻按3-4级处理,化疗相关性腹泻的评估与处理,Step4：1-2级腹泻 24-48小时后再评价,血、便常规，电解质，大便培养，腹部检查,补充水、电解质,二线治疗：奥曲肽100-150ug/ 500ug ，tid 或其他如阿片类药物,腹 泻 未 缓 解,出现危险因素/3-4级腹泻按3-4级处理,化疗相关性腹泻的评估与处理,住院治疗,奥曲肽100-150ug tid或IV 25-50ug/h如脱水严重增加至500ug tid,静脉补液及使用抗生素,血、大便常规，大便培养电解质,停止治疗至所有症状消失，且下周期治疗剂量降低/停止,3 或 4 级 腹 泻,