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1、组长 ： 组员 ：,苯妥英的制备,2,目录,一：苯妥英的发现 二：苯妥英的结构和理化性质 三：苯妥英的药理作用 四：苯妥英的临床应用 五：药用的不良反应 六：苯妥英的合成工艺路线,一：苯妥英的发现,在中枢神经系统药物的发展历史中，有三位科学家在神经系统的信号传导方面作出了巨大的贡献，三位科学家分别在2000年获得了诺贝尔生理学奖。 Gteborg University Rockefeller University Columbia University Gteborg, Sweden New York, NY, USA New York, NY, USA 1923 - 1925 - 1929
2、-,4,发现历史： 自发现催眠药苯巴比妥有抗癫痫作用后,导致对有关化合物的广泛研究。结果发现苯巴比妥的类似物5-乙基-5-苯基乙内酰脲(尼凡拿,Nivanol)也有抗惊厥作用,虽因其毒性较大,临床应用不久即放弃,但它是该类化合物中应用最早的一个,为抗惊厥药的深入研究开辟了新途径。在此基础上,于1938年将尼凡拿分子中5位上的乙基改为苯基制得的苯妥英(Phenytoin)有很好的抗癫痫效用。,二：苯妥英的结构和理化性质,苯妥英（分子式C15H12N2O2 分子量252.27 CAS no :57-41-0 ）。化学名5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮。中文别名大伦丁、地伦丁、地仑丁、二苯妥因、二
3、苯乙内酰脲、,物理性质： 白色粉末,mp.222227(分解), 无臭，味苦，易溶于水，溶于乙醇，几乎不溶于乙醚、氯仿，熔点295-598。 化学性质： 1 、游离的苯妥英溶液,加入二氯化汞溶液，可形成白色沉淀，在氨试液中不溶。可与巴比妥类区分。,2 、与吡啶硫酸铜溶液生成蓝色络盐. 3、分子中具环状酰脲结构，与碱加热可以分解产生二苯基脲基乙酸，最后生成氨基乙酸，并释放出氨。可供鉴别。,三：苯妥英的药理作用,本品为抗癫癎药、IB类抗心律失常药。治疗剂量不引起镇静催眠作用， 1. 动物实验证明，本品对超强电休克、惊厥的强直相有选择性对抗作用，而对阵挛相无效或反而加剧，故其对癫癎大发作有良效，而对
4、失神性发作无效。 2.另外本品缩短动作电位间期及有效不应期，还可抑制钙离子内流，降低心肌自律性，抑制交感中枢，对心房、心室的异位节律点有抑制作用。 3.其稳定细胞膜作用及降低突触传递作用，而具抗神经痛及骨骼肌松弛作用。 4.本品可抑制皮肤成纤维细胞合成（或）分泌胶原酶,四：苯妥英的临床应用,用于癫痫大发作，精神运动性发作、局限性发作。亦用于三叉神经痛和心律失常。适用于治疗全身强直-阵孪性发作、复杂部分性发作（精神运动性发作、颞叶癫癎）、单纯部分性发作（局限性发作）和癫癎持续状态。也可用于治疗三叉神经痛，隐性营养不良性大疱性表皮松解（recessive dystrophic epidermoly
5、sis bullosa），发作性舞蹈手足徐动症，发作性控制障碍（包括发怒、焦虑和失眠的兴奋过度等的行为障碍疾患），肌强直症及三环类抗抑郁药过量时心脏传导障碍等。本品也适用于洋地黄中毒所致的室性及室上性心律失常，对其他各种原因引起的心律失常疗效较差。,五：药用的不良反应,常见齿龈增生，儿童发生率高，应加强口腔卫生和按摩齿龈。 长期服用后或血药浓度达30g/ml可能引起恶心，呕吐甚至胃炎，饭后服用可减轻。 神经系统不良反应与剂量相关，常见眩晕、头痛，严重时可引起眼球震颤、共济失调、语言不清和意识模糊，调整剂量或停药可消失,六：苯妥英的合成工艺路线,苯妥英的合成工艺路线： 方法一：以二苯酮为原料，经
6、Bucherer-Bergs反应制得苯妥英。 方法二：以苯甲醛为原料，经过安息香缩合生成2-羟基二苯乙酮，再经氧化得到二苯基乙二酮，后者在碱性条件下发生二苯羟乙酸型重排，并与脲反应形成苯妥英钠，经酸化得到苯妥英产物 。,两条路线的比较,第一条路线比较简捷，但原料需要制备，且收率不够理想。 第二条路线步骤较多，但具有原料简单易得、各步反应收率较高、产物纯度好等优点。 因此，我组采用第二条路线制备苯妥英,实验原理,芳香醛在氰化钠（钾）作用下，分子间发生缩合生成二芳基羟乙基酮，称为安息香缩合反应， 本次实验使用维生素B1催化安息香缩合反应。维生素B1又称为硫胺素，其结构如下： VB1是一个噻唑生成的
7、季铵盐，也可对安息香缩合起催化作用，因此，可以用具有生物活性的VB1的盐酸盐代替氰化物催化安息香缩合反应。 反应时，VB1分子中的噻唑环上的氮原子和硫原子邻位的氢，在碱作用下可生成负碳离子。产生的负碳离子作为活性中心，然后与苯甲醛作用生成中间体（形成烯醇中间体），中间体又经过脱H+得到另一个中间体烯醇，烯醇与另一分子苯甲醛作用就得到了缩合中间体，再经过水解得到产物。,合成路线,实验仪器与药品,化合物理化性质： 化合物名称 性状 熔点/ 溶解度 分子量 水 乙醇 安息香 白色针状晶体 133 不溶于冷水， 溶 212.25 （二苯乙醇酮） 微溶于热水 二苯乙二酮 黄色针状晶体 95-96 不溶
8、溶 210.22 苯妥英 白色可见针状晶体 293-295 - - 252.268 苯妥英钠 白色粉末 291-299 易溶 溶 274 二氧化氮 红棕色气体 - - -,仪器： 名称 规格 数量 锥形瓶 250ml 1 冰水浴缸 - 1 漏斗 - 1 三颈瓶 100ml 1 球形冷凝管 - 1 干燥管（连有导气管） - 1 量筒 100ml 1 量筒 50 ml 1 烧杯 250ml 2 烧杯 50 ml 若干 抽滤瓶 - 1 滴管 1 ml 2,药品 名称 规格 用量 苯甲醛 分析纯 22.5ml 硝酸 分析纯 20 ml VB1 生化试剂BR 6g 脲 分析纯 1.5g 二甲基硅油 分析
9、纯AR 1000ml 无水乙醇 分析纯 适量 浓盐酸 分析纯AR 90ml 氢氧化钠 分析纯AR 适量,实验步骤,（一）安息香的制备 1.于锥形瓶内加入VB1 6g、水30 mL、无水乙醇60 mL（水和无水乙醇提前冰水冷却）。不时摇动，待VB1溶解，加入2mol/L的（冰浴冷透）NaOH 22.5 mL，快速加入新蒸馏的苯甲醛22.5 mL，摇匀，加入搅拌子，冰水浴下，搅拌40min，用保鲜膜封住锥形瓶口，放置两天。 2.抽滤，得淡黄色结晶，用100ml冰水分多次洗，得安息香粗品，放于烘箱中烘干，测粗产品熔点为133140，结晶用95% 的乙醇溶液重结晶，70下加95%乙醇至全溶，冰水冷却，
10、抽滤烘干，测熔点（纯安息香为白色针状结晶，参考熔点：133）,（二）二苯乙二酮的制备 1.在装有搅拌、温度计、球型冷凝器的100 mL三颈瓶中，投入二苯乙醇酮8 g，稀硝酸（HNO3：H2O=1：0.6）20 mL。 2. 搭好装置，从冷凝器顶端装一导管，将其导入0.25mol/L NaOH溶液中吸收。开动搅拌，用油浴加热，逐渐升温至沸（110左右），反应 2 h（反应中产生的二氧化氮气体，溶液颜色加深，后期变为棕色可。 3. 反应毕( 此时体系成上下两层澄清溶液)，在搅拌下，将反应液慢慢倾入150 mL冷水（室温）中，搅拌至结晶全部析出。抽滤，结晶用少量水洗，干燥，得粗品。,（三）苯妥英的制
11、备 1.在装有搅拌、温度计、球型冷凝器的100 mL三颈瓶中，投入二苯乙二酮4 g，脲素1.5 g，20% NaOH 12 mL，50% 乙醇20 mL，开动搅拌，加热至沸100左右，回流反应50 min。 2.反应完毕，搅拌下将反应液倾入到120 mL冷水中，得浅黄色溶液，用活性炭水浴（70）搅拌下脱色15min，然后冷却至室温，抽滤，除去副产物和活性炭。滤液用10% 盐酸调至pH 56，放置析出结晶，结晶完全后，抽滤，结晶用少量水洗，得苯妥英粗品。,（四）成盐与精制 1.预先将水加热至40，将苯妥英粗品置100 mL烧杯中，按粗品与水为1：4之比例加入水（即水加入约14ml），搅拌下滴加2
12、0% NaOH至全溶 2.加活性碳少许脱色，在搅拌下加热5 min，趁热抽滤。室温放冷，后冰水冷却，析出结晶，抽滤，少量冰水洗涤，干燥得苯妥英钠，称重，计算收率。,（五）结构分析 1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。 2. 核磁共振光谱法。 应用上述方法可确证化合物的结构。 总结以上内容，我组的制备方法是： 以维生素B1生物催化制备安息香，然后用三氯化铁作氧化剂，氧化安息香制备二苯乙二酮，最后用联苯甲醛、脲素制备苯妥英。,注意事项,1.VB1在酸性条件下稳定，但易吸水，在水溶液中易被空气氧化失效。遇光和Fe、Cu、Mn等金属离子可加速氧化。在NaOH溶液中嘧唑环易开环失效。因此NaOH溶液在反应前必须用冰水充分冷却，否则，VB1在碱性条件下会分解，这是本实验成败的关键。 2. 硝酸为强氧化剂，使用时应避免与皮肤，衣服等接触，氧化过程中，硝酸被还原产生氧化氮气体，该气体具有一定刺激性，故须控制反应温度，以防止反应激烈，大量氧化氮气体逸出。 3. 制备钠盐时，水量稍多，可使收率受到明显影响，要严格按比例加水。,26,感谢大家的观赏， 祝大家实习愉快。,谢谢观赏,WPS Office,Make Presentation much more fun,WPS官方微博 kingsoftwps,