chapter10 抗心力衰竭药.ppt

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1、药科学院药理系 QQ：125927189,抗心力衰竭药 Anti-heart failure drugs,充血性心力衰竭 Chronic (congestive ) heart failure CHF,心肌收缩力下降使排血量不能满足机体代谢的需要，器官、组织血液灌注不足，同时出现肺循环和（或）体循环淤血的表现。 心力衰竭时通常伴有体循环和（或）肺循环的被动性充血故又称之为充血性心力衰竭。,病 因,(一) 基本病因 心肌负荷过重 心肌病损：心肌炎、心肌梗死、心肌中 毒,前负荷过重（瓣膜关闭不全、心内分流等）,后负荷过重（瓣膜狭窄、 高血压等）,病 因,体力、精神负荷过重,病 因,诱发因素 感染,

2、病 因,妊娠分娩,病 因,心律失常,病 因,输液过多、过快,临床表现,左心衰竭 症状：呼吸困难,劳力性,夜间阵发性,端坐呼吸,咳嗽 咳粉红色泡沫痰,临床表现,右心衰竭,体征：,肝大 水肿 颈静脉怒张,食欲不振、恶心、腹胀 浆膜腔积液 肝颈静脉返流征,临床表现,全心 左心衰右心衰,由于心脏工作能力减损，心排血量降低，静脉系统淤血及动脉系统灌注不足的一组心脏循环症候群。,心脏能力减损,CO,静脉 淤血,动脉 灌注不足,心 肌 病 变,心脏前、后负荷,交感神经系统激活,（扩血管药）,（利尿药，醛固酮受体拮抗剂）,(ACEI，AT1拮抗药),（受体阻断药）,(ACEI),（正性肌力药物）,CHF的病理

3、生理机制及药物作用环节,CHF药物治疗的演变,心肾模式 (洋地黄+利尿药) 4060年代,心循环模式 （强心+利尿+扩血管药) 7080年代,神经内分泌调控模式 受体阻断药 ACE抑制药 AT1拮抗药 醛固酮拮抗药 90年代,现代治疗目标 缓解症状、逆转心肌肥厚 延长寿命，降低病死率 和提高生活质量,心脏模式 (洋地黄) 20世纪20年代,治疗CHF药物的分类 1、受体阻断药 ：美托洛尔、卡维洛尔等（降低后负荷） 2、肾素血管紧张素醛固酮抑制药（抑制心肌肥厚）： 卡托普利、依那普利、氯沙坦、螺内酯等 3、利尿药 ： 氢氯噻嗪、呋塞米 （利尿） 4、血管扩张药： 硝酸异山梨酯、肼屈嗪等（降低后负

4、荷） 5、钙拮抗剂 ： 氨氯地平等（降低后负荷） 6、强心苷类： 地高辛等 （强心） 7、非强心苷类正性肌力药： 米力农、维司力农等（磷酸二酯酶抑制药）,三套车,负重加鞭 （正性肌力药物）,负重减速 （负性肌力药物）,轻装加速 （扩血管药物）,第一节 作用于受体药物 1受体激动剂 多巴酚丁胺 扎莫特罗 1受体阻断剂 美托洛尔（metoprolol） 卡维地洛（carvedilol ） 交感神经活性增高 CHF 增加心肌耗氧量，损伤心肌 提高RAAS活性 受体下调,药理作用及机制 1. 阻断受体，阻断儿茶酚胺的心脏毒性 2. 上调受体恢复对儿茶酚胺的敏感性，促进 心肌舒缩功能的协调性 3. 抑R

5、AAS和精氨酸加压素的作用，扩张血管，减轻 水钠潴留，降低心脏前后负荷，减少心肌耗氧量 4. 减慢心率，延长左室充盈时间，增加心肌血流灌注 5. 抗心率失常作用，降低CHF猝死的发生率 6. 卡维洛尔阻断受体，降低后负荷,临床应用 负性肌力作用可能使CHF恶化（1975年前禁用） 用途： 1. 扩张型心肌病的CHF 2. 伴有高血压、心律失常、冠心病、心梗等 3. 常规治疗无效者,应用注意 1. 小剂量（大剂量可加重心衰） 2. 疗效发挥需23月 3. 合用其他抗CHF药（如利尿药、 ACEI、强心苷等） 4. 严重心动过缓、左室功能减退、房 室传导阻滞、低血压及支气管哮喘 慎用或禁用,第二节

6、 减负荷药,一、肾素-血管紧张素系统抑制药 血管紧张素转化酶抑制药（ACEI) 卡托普利（captopril） 依那普利（enalapril） 西拉普利（cilazapril） 贝拉普利（benazapril） 雷米普利（ramipril）,血管紧张素原 肾素 Ang 缓激肽 PGI2、NO ACE Ang 失活肽 舒血管 抗生长增殖 收缩血管 促NE释放 促醛固酮分泌 促ET-1分泌 促细胞增殖,ACE抑制剂,临床应用广泛用于治疗CHF 改善血流动力学，改善左心室功能 提高运动耐力，逆转心肌重构肥厚 改善生活质量，降低死亡率 为治疗CHF的基础药物，与利尿药、 地高辛合用,血管紧张素受体（A

7、T1）拮抗 氯沙坦（losartan） 缬沙坦（valsavtan） 厄贝沙坦（irbesartan）,治疗CHF作用同ACE抑制药 完全阻断Ang的作用（ACE和糜酶途径） 对缓激肽无影响（避免干咳、血管神经性水肿）,二、利尿药,中效能：噻嗪类（氢氯噻嗪、氯酞酮等） 高效能：呋塞米、托拉塞米等 低效能：螺内酯、阿米洛利,临 床 应 用 轻度CHF单用噻嗪类 中度CHF 袢利尿药或噻嗪类和 留钾利尿药合用 重度CHF、慢性CHF的急性发作 急性肺水肿呋塞米,三、血管扩张药 硝酸酯类（释放NO） 肼屈嗪硝普钠（NO） 哌唑嗪（阻断1 受体） 药理作用：改善CHF的血流动力学； 扩张静脉 回心血量

8、减少，降低前负荷， 缓解肺淤血症状 扩张动脉 降低外阻，降低后负荷， 增加CO,改善组织缺血,四、钙通道阻滞剂 短效制剂：硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米 致CHF恶化，增加CHF的病死率，不用 长效制剂：氨氯地平 大规模研究仍在进行中 （可能与减少心肌肥厚、抗AS、抗TNF-及 白介素等作用有关）,洋地黄毒苷 地高辛 毛花苷-C 毒毛花苷-K,来源于植物来源于玄参科和夹竹桃科植物如紫花洋地黄，毛花洋地黄，黄花夹竹桃等,第三节 强心苷 （Cardiac glycosides),葡萄糖、稀有糖 甾核、不饱和内酯环,化 学 结 构,强心苷=糖（配基） 苷元,是强心苷作用的关键部位 C3位 羟基必与糖结

9、合，若脱掉糖， 转为构型失效 C14位 羟基（强心必需) C17位 不饱和内酯环 （打开，被饱和失效）,糖：数目 作用加强 稀有糖 维持久 甾核上“OH”数目影响药动学 （ OH多 极性高） 毒毛花苷-K（4个“OH”）速效、短效 洋地黄毒苷（1个“OH”） 慢效、长效,药 理 作 用,1. 对心脏的作用 正性肌力作用（positive inotropic action) 直接作用于心脏，收缩加强 负性频率作用,Negative chronotropic action： 特点：只减慢CHF心脏窦性频率 机制：治疗量 CO敏化颈A窦、主A弓，兴奋迷走；增敏窦弓感受器，直接兴奋迷走和结状N节及SA

10、N对ACh敏感性。大量 直接抑制窦房结 意义：负性频率心动周期舒张期心室充盈好，利于CO;心肌自身供血；心肌获充分休息心功能改善。,2.对心肌电生理的作用 电生理特性 窦房结 心房 房室结 浦肯野纤维 自律性 降低 增高 传导性 减慢 有效不应期 缩短 缩短,对心电图的影响 治疗量： T波压低，双相，倒置 ST-T波呈鱼钩状 P-R间期延长（房室传导减慢） Q-T间期缩短（复极加快，浦肯 野纤维、心室肌APD缩短） P-P间期延长（心率） 中毒量： 各种心律失常,CICR: Calcium induced calcium release,强心苷 Na+, K+ ATPase Na+, K+ 交

11、换 细胞内Na+短暂 细胞内Na+ 超负荷， 失K+ 影响Na+ - Ca2+ 交换机制 Ca2+超负荷 异位节律点 自律性 Na+ 外流，Ca2+内流 迟后去极 Na+ 内流，Ca2+外流 C内 Ca2+ i 心律失常 正性肌力,治疗量,中毒量,强心苷正性肌力作用机制,CICR,体 内 过 程 吸收率 起效 作用消 半衰期 消除 肝肠循环 (%) 时间 失时间 方式 (%) 洋地黄毒苷 90-100 2-4h 3-10d 5-7d 肝为主 26 地高辛 60-85 1-2h 1-2d 33-36h 60-90% 肾排 毛花苷C 20-30 10-30 1-1.5d 33h 90-100% 少

12、 min 毒毛花苷K 2-5 5-10 6h 19h 100% 少 min 肾排,一、慢性充血性心力衰竭 强心苷对不同病因引起的CHF疗效有差异 1.伴有房颤及心室率快：疗效最好 2.继发于高血压,瓣膜病，先心：疗效良好 3.继发于甲亢，严重贫血，vitB1缺乏：疗效较差 4.继发于肺源性心脏病,心肌炎风湿活动期，效差 5.伴有机械性阻塞:(缩窄性心包炎,高度二尖瓣狭窄，心包积液） 几乎无效。,【临床应用】,【临床应用】,二、心律失常： 1.心房纤颤：350-600次/分（f波） 强心苷迷走兴奋房室传导房室结隐匿性传导心室率 2.心房扑动：240-430次/分（F波） 强心苷心房ERP扑动变颤

13、动心室率； 3.阵发性室上性心动过速：（现已少用),房扑,胃肠道反应：注意与CHF未控制症状相区别 CNS：眩晕、头痛、疲倦、失眠 ；视觉障碍（黄视、绿视、复视等，停药指征） 心脏反应：各种心律失常，危险！ 快速型心律失常：室早、二联律 (33%) ,室性心动过速甚至室颤。与胞内失K+有关。 过缓性心律失常：窦性心动过缓(60bpm)、房室传导阻滞。,不良反应与注意事项,补钾： 快速型心律失常。与强心苷竞 争Na+-K+-ATP酶，减少强心苷与酶结合； 苯妥英钠： 强心苷引起的室性心动过速。 使与强心苷结合的Na+-K+-ATP酶解离下来，恢复 酶活性； /抑制迟后除极 利多卡因： 室性心动过

14、速和室颤； 阿托品： 房室传导阻滞、窦性心动过缓； 地高辛抗体Fab片段： 极严重中毒。,中毒救治停药！,第四节 非强心苷正性肌力药 磷酸二酯酶抑制药 安力农 米力农（milrinone）维司力农（vesnarinone） cAMP 正性肌力，扩血管 磷酸二酯酶（PDE） （） 5AMP 米力农、维司力农 维司力农还可促进Na+ 内流, 增加心肌收缩成分对 Ca2+ 敏感性，抑K+ 通道延长APD ，增加 Ca2量,临 床 应 用,短期应用缓解症状 长期应用米力农可能增加病死率， 维司力农尚待研究结果,过去: 强心、利尿、扩血管 现在: 以神经内分泌拮抗剂为主的三大类 或四大类药物的联合应用,即利尿剂、 ACEI、受体阻断剂的联合应用， 必要时再加地高辛。,心衰的常规治疗,1.治疗CHF的药物有哪几类？主要代表药？ 2. ACEI治疗心衰的机制如何？ 3. 简述强心苷正性肌力作用的机理。 4. 试述强心苷治疗房颤、房扑的电生理学基础？ 5. 如何防治强心苷中毒？ 6. 试述强心苷的药理作用？,思考题,