CML治疗的回顾与展望.ppt

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1、1,CML治疗的回顾与展望,慢性髓性白血病：流行病学,1. Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin. 2005;55:74-108. 2. Weisberg E, et al. Br J Cancer. 2006;94:1765-1769.,2004年新发恶性肿瘤1,2010年新发成人白血病2,急变期,CML：自然病程,加速期,慢性期,大多数患者诊断 时为CML-CP患者,外周血或骨髓中原始细胞：1%-14% 无症状或轻微症状 持续数月甚至数年,外周血或骨髓中原始细胞：15%-29% 多种细胞遗传学异常 持续数月,外周血或骨髓中原始细胞：30% 髓外浸润 快速死亡

2、,Faderl S, et al. N Engl J Med. 1999;341(3):164-172.,BM，骨髓；CP，慢性期；PB，外周血。,马利兰、羟基脲治疗初诊Ph+ CML患者的生存率,Hehlmann R, et al.The German CML Study Group.Blood.1993;82:398407.,羟基脲和马利兰治疗的中位生存期分别为58.2个月和45.4个月,干扰素治疗后获得细胞遗传学缓解的患者比率,Guilhot F,et al. N Engl J Med.1997;337:223-229.,使用INF达到细胞遗传学缓解的患者比率很低,干扰素常见不良反应包括

3、：肌痛、关节痛、衰弱、体重减轻及头痛等。严重的精神症状，多见抑郁，常导致治疗中断。,2001-2006年期间年死亡率降低74%,伊马替尼改变了CML的自然病程,1 2006年美国癌症协会统计数据,格列卫上市,伊马替尼改变了Ph+ CML患者的治疗,aCML IV; bCML IIIA; cCML III. IFN-, 干扰素-； OS, 总生存; SCT, 干细胞移植,诊断后的时间（年）,生存率(所有疾病分期Ph+ CML),0,2,6,4,8,10,16,18,20,22,12,14,0.0,0.2,0.1,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0.3,0.4,1995-2008,

4、 IFN- 或 SCTc,1986-2003, IFN-,1983-1994,马利兰,1983-1994,羟基脲,1997-2008, IFN- 或 SCT + 2线伊马替尼b,2002-2008, 伊马替尼a,可用最佳疗法 5-年OS 伊马替尼a 93% IFN- 或 SCT + 2线伊马替尼b 71% IFN- 或 SCTc 63% IFN- 53% 羟基脲 46% 马利兰 38%,Adapted from R. Hehlmann, German CML Study Group.,伊马替尼改变了Ph+ CML的疗效监测方式,CMR，完全分子学反应；IFN，干扰素；IS，国际标准。,最佳治疗

5、反应,IFN,白消安,伊马替尼,完全血液学反应（CHR）,完全细胞遗传学反应（CCyR）,主要分子学反应（MMR）,肿瘤负荷降低a,a与基线相比。,1% 2-log,10% 1-log,0.1%IS 3-log,0.01%IS 4-log,0.0032%IS 4.5-log,0.0001%IS 5-log,CMR4和更深反应,1970,2000,1990,1980,1960,2010,肿瘤负荷,在早期时间点获得的分子学反应的程度与获得MMR显著相关,Branford S, et al. Leukemia. 2003;(17):2401-2409.,在3个月时BCR-ABL减少 2 vs 2-l

6、og 的患者在24个月时获得的MMR率分别为100%、54% （P 2 vs 2-log 的患者在24个月时获得的MMR率分别为86%、0% （P0.001）,伊马替尼一线治疗的时间（月）,3 个月BCR-ABL,6 个月BCR-ABL,减少 2 log (n = 12),减少0-2 log (n = 23),P 0.001,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,3,6,9,12,15,18,21,24,获得的MMR率（%）,伊马替尼一线治疗的时间（月）,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,3,6,9,12,15,18,21,24,获得

7、的MMR率（%）,减少 2 log (n = 22),减少0-2 log (n = 9),P 0.001,然而，并不是所有患者都能取得最佳疗效,患者依从性逐月下降,一项在美国进行的14个月研究显示，接受格列卫治疗4个月后，患者依从性开始下降 患者用药依从性从第5个月的94%下降到14个月的23% 在接受超过12个月的治疗中，平均持久天数为256天,94%,23%,Tsang JP, et al. J Clin Oncol. 2006;24(18s): 6119. Poster presented at ASCO 2006.,ADAGIO研究显示：伊马替尼的依从性对CML患者治疗至关重要 (Ad

8、herence Assessment with Glivec: Indicators and Outcomes),研究目的： 一项前瞻性、观察性、多中心的临床试验 评估伊马替尼治疗的CML患者中不依从的情况，研究影响依从性的因素，以及治疗反应是否与依从性相关 在比利时34个中心招募的202例CML患者，有169例患者可参与依从性评估 患者人群 患者平均接受4年伊马替尼口服治疗 随访90天评估患者依从性（按医嘱每天服药）,Noens L, et al. Blood. 2009;113:5401-5411.,伊马替尼的依从性与较好的治疗反应相关,结果显示在服用药片数与获得的血液学反应（CHR vs

9、 CHR）、 分子学反应（MMR vs MMR） 程度之间不存在显著差异,Noens L, et al. Blood. 2009 ;113(22):5401-11.,P=0.004,P=0.005,获得最佳 疗效患者,获得 CCyR患者,按处方服药患者百分比（%）,疗效不佳患者,未获得 CCyR患者,92.7%,76.8%,90.9%,76.1%,Bazeos et al. Blood(ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2009;114:3290,依从率80%的患者未获得分子学反应（P =0.0001） 依从率90%或90%与6年时获得的MMR率高度相关（2

10、8.4% vs 94.5%，P 90%也与获得的CMR率相关（0% vs 43.8%，P =0.002）,结果：依从性与患者获得MMR显著相关,依从性是唯一一个预测患者获得CMR的独立性因素 依从率90%的患者未获得完全分子学反应 依从率80%的患者未获得主要分子学反应,伊马替尼治疗的依从性是CML患者 获得分子学反应的独立因素,Marin et al. J Clin Oncol. 2010;28:2381-2388.,提高患者依从性 有助于患者获得最佳疗效,对伊马替尼的依从性好 患者获得相对稳定的疗效，尤其是对慢性期的患者尤其重要 对伊马替尼依从性差 不能获得最佳的治疗反应，或存在耐药风险

11、通过以下方法提高患者的依从性 合理处理不良反应 定期随访 提醒患者严格按照标准剂量服药 评估并改善患者的依从性对于患者维持最佳的伊马替尼疗效很关键,中国患者的依从性问题,根据GIPAP数据，需要自己购药的患者只有21%的患者第二年能按时回归购药 患者不能按时回归的理由 30%患者延长了用药时间（低于医生推荐的治疗剂量） 29%患者停药是由于自己感觉良好，医生建议或不愿说明原因 只有13.8%患者是因为经济因素不能用药 7.5%患者停药因为耐药，不能耐受或转其他临床试验,Data on file. Novartis.,小 结,伊马替尼是CML治疗的金标准，改变了CML的自然病程，预估长生存达到1

12、9年 CML慢性期首选伊马替尼治疗，初始治疗剂量400mg/天 伊马替尼治疗依从性与患者疗效密切相关,优化CML治疗,(n=34),(n=7),(n=11),(n=6),随机分组后时间（月）,12个月时CyR（Ph+）,1-35% 66-95%,36-65% 95%,CCyR率（%）,12个月获得不同遗传学治疗反应患者 获得CCyR可能性,PCyR,MiCyR,miCyR,No CyR,Guilhot F. et al, Blood. 2007;110,11. Abstract 27. ASH 2007 Oral Presentation.,任何时间获得CCyR，总体生存率更高 （IRIS研究

13、）,月,P0.001,总体生存率（%）,获得CCyR的时间,6个月,6-12个月,12-18个月,18个月,未获得CCyR,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,12,24,36,48,60,72,21,格列卫治疗时间越长，分子学反应程度越深,BCR-ABL% (国际标准),样本分析时间点（月）, 0.01 (CMR),OBrien SG, et al. Blood. 2008;112(11):76.,CMR, 完全分子学反应；MMR, 主要分子学反应,快速获得MMR的患者疾病进展风险显著降低 （IRIS研究）,P=0.048,未进展至AP/BC的患者比例,Hu

14、ghes TP, et al. Blood. 2010; 116(19): 3758-3765.,23,伊马替尼后时代的BCR-ABL靶向治疗,1970,2000,1990,1980,1960,2010,2010年及以后,FDA批准尼洛替尼作为CML-CP患者一线治疗,2009,SFDA批准尼洛替尼作为伊马替尼治疗失败的二线药物,尼洛替尼 （达希纳）,伊马替尼临床研发,伊马替尼 （格列卫）,1960s以前，可用的治疗方案很少,白消安,羟基脲,AlloSCT,-干扰素,获得批准的现有最佳治疗,伊马替尼400mg/d初始治疗失败的定义: 慢性期 3个月未达到CHR, 6 个月未达到任何CyR, 1

15、2个月未达到PCyR, 18个月未达到CCyR, 任何时间, 丢失之前达到的CCyR或CHR 加速/急变期 疾病进展或出现耐药的Bcr-Abl激酶突变,欧洲白血病网(ELN) 推荐,ELN 2009, J Clin Oncol 27:6041-6051,伊 马 替 尼 治 疗,治疗失败： 3月： 90% 12月： PCyR 18月： CCyR 治疗任何时期： 血液学复发 丧失曾获得的细胞遗传学反应 出现BCR-ABL激酶突变 出现Ph+CE,更换二代TKI，例如尼洛替尼 HSCT评估 临床试验,有效： 3月： CHR 6月： Minor CyR 12月：PCyR 18月：CCyR,评估依从性

16、评价药物相互作用 考虑突变分析,下一阶段访视,继续伊马替尼 400mg QD治疗,2011版CML中国指南：伊马替尼耐药定义,对于伊马替尼治疗失败的CML患者 应如何考虑二代TKI的治疗选择？,第二代酪氨酸激酶抑制剂,尼洛替尼（达希纳 ） 针对Bcr-Abl设计的TKI，优先抑制Bcr-Abl 比伊马替尼更强效 与Bcr-Abl非活化构象结合 适应多种ATP结构域的点突变,达沙替尼 多靶点抑制，优先抑制SRC 比伊马替尼更强效 与Bcr-Abl活化构象结合 适应多种ATP结构域的点突变,N,CH3,N,O,F,F,F,H N,H3C,N,N,N,N H,Druker B, et al. NEJ

17、M. 2006;355:2408-2417. Radich J, et al. Haematologica. 2008;93（s1）:55. Saglio G, et al. J Clin Oncol. 2008;26（15s）:387s.,IRIS研究5年数据显示仍有15%的患者对伊马替尼耐药,伊马替尼治疗失败的患者， CML仍然威胁着患者的生命,15%,有效,耐药,患者百分比（ %）,8%,伊马替尼治疗,伊马替尼耐药,没有突变,任何突变,85%,7%,伊马替尼治疗失败的患者 时刻处于疾病进展风险,IRIS研究7年随访数据显示，接受伊马替尼治疗未获得满意疗效的患者疾病进展的风险更高,如果患者

18、进展至加速/急变期，则中位生存时间仅1-2年,OBrien SG, et al. Blood. 2008;112(11):Abstract 186. Cortes JE, et al. Cancer. 2006;106(6):1306-1315.,可达到的 最佳反应,肿瘤减少a,a 与基线水平相比较。, 1% 2-log, 10% 1-log, 0.1%IS 3-log, 0.01%IS 4-log, 0.0032%IS 4.5-log, 0.0001%IS 5-log,CMR4及更深程度反应,1970,2000,1990,1980,2010,肿瘤负荷,1960,尼洛替尼使CML患者获得更深程

19、度的治疗反应,白消安 IFN 伊马替尼 尼洛替尼,ELN recommendations. Baccarani M, et al. J Clin Oncol. 2009; 27(35): 6041-51.,CMR：完全分子学反应，对连续两次收集到的高质量的血液样本进行实时定量或巢式PCR检测（灵敏度10-4），检测不到BCR-ABL mRNA转录本；IFN，干扰素；IS，国际量表。,31,1.0个月: 达到CHR中位时间 2.8个月: 达到MCyR中位时间（范围，0.9-28） 3.3个月: 达到CCyR中位时间（范围，0.9-27）,患者百分比,Kantarjian HM, et al. B

20、lood. 2009;114(22):464. Abstract # 1129.,尼洛替尼快速获得治疗反应,N=321,患者 (%),n=321 总体,59%,60,40,20,0,100,80,44%,73%,58%,52%,36%,n=114 基线存在CHR,n=207 基线不存在CHR,MCyR,CCyR,不同时机换用尼洛替尼 ，疗效差异明显,Kantarjian HM, et al. Blood. 2009;114(22):464. Abstract # 1129.,细胞遗传学失败时及时换用尼洛替尼 ，可获得更好的疗效,87%,二线治疗注册临床研究设计 A2101研究：尼洛替尼（达希纳

21、TM）,从治疗开始的时间（月）,存活患者百分比（%）,HM Kantarjian, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2009;114:1129.,治疗24个月的OS为87%,A2101研究：尼洛替尼（达希纳TM） 治疗48个月的OS为78%,le Coutre PD, et al. Blood. 2011;118(21):1610 abstract 3770.,自治疗开始的时间（月）,30,24,18,12,6,0,48,42,36,存活患者百分比（%）,78%,达沙替尼用于CML-CP二线治疗时 3/4级血液学AE发生率,患者

22、百分比（%）,11%,27%,31%,30%,50%,49%,*尼洛替尼（达希纳 ）二线治疗研究中报告的为贫血，达沙替尼二线治疗研究中报告的为白细胞减少,HM Kantarjian, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2009；114: 1129. M. J. Mauro, et al. 2008 ASCO Annual Meeting; Abstract #7009.,这些数据来自非头对头的研究，不可进行显著性差异比较,尼洛替尼（达希纳 ）400mg BID(N=321) 达沙替尼70mg BID(N=387),达沙替尼用于CM

23、L-CP二线治疗时 3/4级非血液学AE发生率,HM Kantarjian, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2009；114: 1129. Mauro M. J, et al. 2008 ASCO Annual Meeting; Abstract #7009. Kantarjian HM, et al. Blood. 2011;117(4):1141-5.,患者，%,尼洛替尼（达希纳 ）400mg BID(N=321) 达沙替尼70mg BID(N=387),N：未报道,这些数据来自非头对头的研究，不可进行显著性差异比较,根据

24、中国上市的处方信息汇总的 常见不良事件(1/10),伊马替尼片说明书 尼洛替尼胶囊说明书 达沙替尼片说明书.,38,尼洛替尼48个月3/4级非血液学不良事件较少*,HM Kantarjian, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2009;114:1129. le Coutre PD, et al. Blood. 2011;118(21):1610 abstract 3770.,24个月至48个月期间新发事件,24个月时发生的事件,患者，%,（N = 321）,* 24个月后，当严重AE发生时记录为非血液学AEs，因AE而进行剂量调

25、整，或者患者因AE永久性中断治疗,总体而言，在24个月至48个月期间未观察到新的3/4级非血液学AEs 更长时间的随访，未观察到新发QTcF500毫秒病例 在24个月至48个月期间观察到3例患者QTcF自基线处增加60毫秒；无一例患者因QT延长而中断治疗 报告的任何级别的胸腔积液发生率依然低（1%）；更长时间的随访无新发病例,Kantarjian HM, et al. Blood. 2009;114(22):464. Abstract # 1129.,尼洛替尼实验室异常发生率低,ALT, 谷丙转氨酶; AST, 天冬氨酸转氨酶,对于接受尼洛替尼治疗的患者，肝脏和胰腺疾病的发生率分别为1.3%、

26、1.7% 较长时间的随访显示无累积的肝脏和胰腺事件的发生 因肝胆不良事件导致治疗中断的发生率较低（n=6；2%）,对于伊马替尼耐药患者，虽然达沙替尼START-C研究的总体反应率与尼洛替尼（达希纳TM） A2101研究疗效相当，但A2101的入排标准更严格 对于伊马替尼不耐受患者，尼洛替尼（达希纳TM）组患者为耐药且不耐受，达沙替尼组仅为不耐受 尼洛替尼A2101是唯一拥有四年随访数据的伊马替尼耐药或不耐受的二线试验 达沙替尼用于CML-CP二线治疗时3/4级血液学AE发生率更高，非血液学不良反应主要有：胸腔积液、感染、出血事件等,小 结,HM Kantarjian, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2009；114: 1129. M. J. Mauro, et al. 2008 ASCO Annual Meeting; Abstract #7009.,