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1、抗抑郁药盐酸度洛西汀的合成工艺改进,演讲人： 唐立明 指导老师：关丽萍 何晓强 (荆楚理工学院化工与药学院,湖北荆门 448000） 化学试剂,2010 ,32 (3) ,266268,主要内容,1、摘要 2、合成部分 3、合成原理 4、实验部分 5、结果与讨论,1 摘要,以2-乙酰噻吩为起始原料,经5 步反应制得抗抑郁症药物度洛西汀。 目标化合物1经HNMR、13CHMR、MS 和IR 确证,并用毛细管电泳法检测其光学纯度。 总收率12.11 % ,光学纯度96.17 %。本方法优化了反应条件,提高了收率,适合工业化生产。,2 合成部分,1、相关介绍： 度洛西汀(Duloxetine ,商品
2、名Cymbaita ,1)，化学名是（S）-（+）-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺草酸盐，其合成路线可归纳为两条：,Deeter路线1-3 是以2-乙酰噻吩为起始原料,与二甲胺盐酸盐进行曼尼希反应,然后经过还原,得到的胺基醇，在氢化钠存在下，与1-氟萘缩合,最后经过N-去甲基化得到目标产物。 Wheeler 路线4-5 主要是合成3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙醇,与甲胺进行取代反应,生成N原子上甲基单取代的胺基醇,再与1-氟萘缩合,生成目标化合物,省去了N-去甲基化的过程。,但是合成3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的步骤较长、收率不高、原料及所用试剂价格较高,同时
3、为了得到光学活性中间体,需采用不对称合成和酶诱导拆分,成本高、不适宜工业生产。 本研究在Deeter路线的基础上进行了工艺改进,优化了反应条件,操作简便、收率提高,适合工业生产,合成路线如下所示。,2、改进工艺后目标产物1合成路线：,3 合成原理,1,mannich反应 曼氏反应的应用方位很广，不但醛酮的活泼氢可以进行反应，其他化合物如羧酸、酯、酚或其他含有芳环体系的活泼氢都可以。,化学法： 一对合成的外消旋体由于在非手性条件下，物化学性质相同，普通的分离方法如蒸馏、重结晶等在这种情况下是无能为力的。 因此要设法先将一对对映体变成非对映体，然后再借用二者物化性质的区别，将它们分开、制纯，再分别
4、将非对映体分解，得回两个纯的对映体。,2、外消旋化合物的拆分,这种方法一般需要被拆分的分子中有一个易发生反应的基团，如羧基、碱基等，然后让它们与一个纯的(+)或(-)光活化合物反应，形成盐，这样就形成了一对非对映体。例如一对D-和L-酸的外消旋体，使它们和一个分子的自然界取得的纯的光活D-碱反应：,和是非对映体，可用结晶法分开，然后用一个强酸处理，即可分别得到纯的D-酸和L-酸。按照这一方法，理论上只要分子中有一个容易发生反应的基团，都可进行拆分，但最普遍使用的是酸碱基团。 经常使用的光活碱有奎宁、马钱子碱等；光活性的酸有酒石酸、樟脑磺酸等。这些自然界的光活性酸碱称为拆分剂。,3、化合物（5）
5、在氢化钠存在下与1-氟萘缩合机理,化合物1的合成机理,第一步： 中间产物,第二步： 化合物7,第三步： 化合物7,4 实验部分,1.1 主要仪器与试剂 MP 500D 型显微熔点测定仪；IFS255 红外光谱仪；GCMS-QP5050A 气相质谱联用仪;SSQ-710型质谱仪;ARX-300核磁共振仪;Mercury-300核磁共振仪;241MC分光旋光仪;毛细管电泳仪. 2-乙酰噻吩(工业级) ;其他试剂均为化学纯。,1.2 实验方法 1.2.1 3-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐(3)的制备 将20.0g (0.16 mol) 2-乙酰噻吩(2) 16.8g(0.21 mol
6、) 二甲胺盐酸盐、9.5 g (0.32 mol) 多聚甲醛和40mL异丙醇置于100mL三颈瓶中,滴加5滴浓盐酸,使pH 为34 ,控温在78 ,加热回流6h。 停止反应,自然冷却至室温,冷冻过夜,抽滤,滤饼用冷异丙醇洗至白色,得32.0g白色晶体。收率91.7 % ,m.p180181 (文献6值:收率73 % ,m.p.182184 ) 。,1.2.2 3-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(4)的制备 在500 mL三颈瓶中加入30.8g(0.14 mol) 化合物(3), 200 mL甲醇和50 mL蒸馏水中,搅拌溶解后,滴加215 mol/L氢氧化钠水溶液至pH为8.5左右,在
7、2h内分批加入共15.1g(0.28mol) 硼氢化钾,控制温度在38左右,反应12h。 减压蒸除甲醇,用150 mL乙醚萃取,用无水硫酸钠干燥后,蒸除乙醚,得24.5 g 白色晶体,收率94.5%。 m.p.7172(文献6值:7274) 。,1.2.3 ( S)-( -)-3-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(5) 的制备 在250mL茄形瓶中,加入22.2g (0.12 mol)化合物(4 )和160mL无水乙醇,搅拌溶解后,加入18.3 g(0.12 mol) ( S )-( + )-扁桃酸,搅拌溶解,加热回流015 h ,冷却至室温,冷冻析晶。,抽滤,少量无水乙醇洗滤饼,得19
8、.4 g 白色针状晶体。固体干燥后,溶于100 mL 蒸馏水中,用2.5 mol/L氢氧化钠水溶液调至pH为10,用150 mL乙醚萃取,用无水硫酸钠干燥后,蒸除乙醚,得10.28 g 白色晶体, 收率46.0 %。 m.p.7677 , 20D = -6.99( c = 1 ,MeOH) (文献1 值:m.p.7880 , D20 = - 7.6( c = 1 MeOH) ) 。,1.2.4 ( S ) -( + ) -N , N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基) 丙胺草酸盐(6) 的制备,在250 mL 三颈瓶中加入9.99g (0.054 mol)化合物(5)和50mL精制
9、的二甲亚砜,溶解后,加入2.6 g(0.108 mol) 氢化钠,升温到60,剧烈搅拌0.5h至反应液澄清。加入1.73 g (0.011 mol) 苯甲酸钾,60下搅拌20 min ,滴加1.184 g (0.081mol) 1-氟萘,滴毕,保持温度60 反应8 h。,将反应液倒入80 mL 冷水中,用稀盐酸调节pH为4 ,用150 mL 正己烷萃取,弃去萃取液,水相用稀氢氧化钠水溶液调节pH为12 ,用180mL乙酸乙酯萃取,用饱和氯化钠水溶液洗两次,有机相用无水硫酸镁干燥过夜。,滤去干燥剂,减压蒸除溶剂至剩余约50 mL,加入8.17 g (0.065 mol) 草酸,有白色沉淀生成,加
10、热回流0.5h ,冷却至室温,冷冻放置4h。 抽滤,滤饼用冷乙酸乙酯洗,得17.0 g 白色粉末状固体, 收率78.7 %。 M.p.156-157.5,20D=+10113(c=1,MeOH)(文献1值:M.p.15615715 , 20D =+105134(c =1,MeOH) 。,1.2.5 ( S )-( + )-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基) 丙胺草酸盐(1) 的制备 将16.8 g (0.042 mol) 化合物(6) 溶于200 mL 2.5 mol/L的氢氧化钠水溶液中,用精制过的 300mL 甲苯萃取,有机相用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂,转移至500mL三
11、颈瓶中,加热流,0.5 h 内滴加7.87g (0.050 mol)氯甲酸苯酯,滴毕保持回流1h ,停止反应,冷却至室温。,先分别240mL 2.5 mol/L 氢氧化钠水溶液,再用240mL 1.0mol/L盐酸水溶液洗有机相,最后用蒸馏水洗有机相至中性,用无水硫酸钠干燥过夜。 次日减压蒸除甲苯,得浅黄色油状物。向上述油状物中加入200 mL1 ,2-丙二醇,将1618 g 氢氧化钠溶于50mL 蒸馏水中,加入到上述1,2-丙二醇溶液中,加热回流3h ,停止反应,冷却至室温。 用稀盐酸水溶液调节pH为3左右,室温下搅拌反应1h ,180 mL正己烷萃取,氢氧化钠水溶液调节pH为10 左右,3
12、00 mL 乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥过夜。,次日减压蒸除溶剂,加入5.28 g(0.042 mol) 草酸,有白色沉淀产生,加热回流0.5 h ,冷却至室温,冷冻放置4 h。 抽滤,滤饼用冷乙酸乙酯洗,得略带棕红色粉末状固体。用无水甲醇和乙酸乙酯重结晶两次,得6.26 g 白色粉末状固体,收率38.6 %。M.p.149.5151.5 .,20D = + 78.1, e.e. % =96.7 % ( c = 1 , MeOH) ( 文献1 值: m.p.149 150 ,20D = + 84( c = 1 ,MeOH) , e.e. % =95 %) 。,IR(KBr),cm-1: 342
13、5(NH);1699(C=C); 1650 (C=C) ;1579(NH) ; 1237 (CO) ;1097 (CN) ; 791; 774 ; 705。 MS( EI) ,m/z : 297(M+ ,0.22) ; 187(1) ,154(6), 144(21) ,115(8), 110(3) ,97(1) ,44 (100) 。 1HNMR (DMSO2d6), :2133(m,2H,CH2CN); 2161 (s,3H ,NCH3) ; 3.11 (m ,2H ,CH2N) ; 6106 (m ,1H ,ArCH) ; 61997155(m,10H ,ArH) 。,5 结果与讨论,2.
14、1 本研究在文献426 的基础上对度洛西汀的合成工艺进行了改进,以2-乙酸噻吩为原料,经过5 步反应,合成了光学活性的( S )-( + )-度洛西汀,改进后的总收率提高到12.1 % ,光学纯度为96.7 % ,具有较高的工业化价值,对降低度洛西汀的生产成本具有重要意义。 2.2 在合成化合物3 时,将文献 6 中的反应溶剂由乙醇改为异丙醇,减少了产物的溶解;在22乙酰噻吩的浓度为3.96 mol/ L 时,将原料2-乙酰噻吩、二甲胺盐酸盐、多聚甲醛物质的量比由11.25115 调整为11.32 ,反应时间为6 h。反应收率由73 %提高到91.7 %。,2.3 在合成化合物(4) 时,将文
15、献 3 ,6 中的硼氢化钠用价廉的硼氢化钾代替,降低了成本,并且综合考虑投料比和反应温度,在温度为38 ,化合物3 与硼氢化钾的物质的量比为12 时,使该步还原反应收率几乎达到定量(94.5 %) 。 2.4 在合成化合物1 时,用价格便宜的氯甲酸苯酯选择性地去除一个甲基,降低了成本。并详细考察了氯甲酸苯酯的用量和反应时间,在化合物6 与氯甲酸苯酯的物质的量比为12 ,反应时间1 h ,很好的选择性地合成了目标化合物1。 2.5 本文在第一步曾尝试用甲胺盐酸盐替代二甲胺盐酸盐,以省去最后的去甲基化的反应,但因甲胺的曼尼希反应很容易发生副反应, 生成N , N-二取代芳甲酰乙基甲胺盐酸盐而失败。,Thank you！,