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1、抗菌药物分级管理和合理使用,合肥友好医院 谢愈昌,规范并促进抗菌药物的合理使用,策略与方法,Clinical Infectious Diseases 2007;44:159-177，Timothy H. Dellit,*,1.卫生部抗菌药物临床应用指导原则卫医发(2004）285号)（省及院内都有配套文件） 第一部分“抗菌药物临床应用的基本原则” 第二部分“抗菌药物临床应用的管理” 抗菌药物实行分级管理 第三部分“各类抗菌药物的适应证和注意事项” 第四部分“各类细菌性感染的治疗原则及病原治疗”,相关文件,2.卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知（卫办医政发(2009) 38号)
2、第三条：严格执行抗菌药物分级管理制度 以下药物作为“特殊使用”类别管理。医疗机构可根据本机构具体情况增加“特殊使用”类别抗菌药物品种。,3.抗菌药物临床应用管理办法（卫生部令 第84号） （2012年5月8日）第六条 抗菌药物临床应用实行分级管理 抗菌药物分级管理目录由各省级卫生行政部门制定，报卫生部备案。,4.关于印发安徽省抗菌药物临床应用分级管理目录（2012版）的通知 卫医秘2012509号 （2012.7.27） 收录抗菌药物品种164个 。 只包括全身作用的抗菌药物（含抗真菌药物)。 不包括抗结核病药、抗麻风病药、抗病毒药、抗寄生虫药。,是按照安全性、有效性、细菌耐药情况和价格因素等
3、分级管理原则，将临床常用的抗菌药物进行相应分级后形成的目录。 该目录不同于国家基本药物目录、国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录等药品目录的性质，仅对抗菌药物的临床应用管理级别进行划分的目录，是指导医疗机构实施抗菌药物临床应用分级管理的重要依据。,抗菌药物临床应用分级管理目录,各地自行制定抗菌药物分级管理目录。 不同地区细菌耐药性存在一定差异 不同地区医疗保障水平存在一定差异 不同地区用药习惯存在一定差异。 可以避免因临床应用抗菌药物品种过于集中引发的细菌耐药问题。 卫生部也将结合各地目录实施情况以及对全国细菌耐药形势的分析研判，适时对部分抗菌药物品种的管理级别提出全国统一要求。,各级
4、医疗机构可参照“抗菌药物分级管理目录”制订本院的分级目录。,安徽省的目录在卫生厅网站已公布,医师要经抗菌药物培训和考核，合格后才授予相应级别的抗菌药物处方权 医疗机构应明确抗菌药物分级管理目录，按分级目录限定医师处方权限，应严格加强管理 建立分级管理品种遴选制度 抗菌药物分为三级管理，即：“非限制使用”、“限制使用”、“特殊使用”,抗菌药物分级管理制度,非限制使用：经长期临床应用证明安全、有效，对病原菌耐药性影响较小，价格相对较低的抗菌药物。 限制使用：经长期临床应用证明安全、有效，对细菌耐药性影响较大，或者价格相对较高的抗菌药物；,抗菌药物分级定义,特殊使用：具有以下情形之一的抗菌药物： 具
5、有明显或者严重不良反应，不宜随意使用的抗菌药物； 需要严格控制使用，避免细菌过快产生耐药的抗菌药物； 疗效、安全性方面的临床资料较少的抗菌药物； 价格昂贵的抗菌药物。,使用人员分级管理必须具有抗菌药物处方权 非限制使用-具有执业医师资格的医师 限制使用- 主治以上职称医师 特殊使用 - 副高以上职称医师,在乡、民族乡、镇、村的医疗机构独立从事一般执业活动的执业助理医师以及乡村医生，可授予非限制使用级抗菌药物处方权。,分级使用原则,临床选用抗菌药物应根据感染部位、严重程度、致病菌种类以及细菌耐药情况、患者病理生理特点、药物价格等因素加以综合分析考虑。 因抢救生命垂危的患者等紧急情况，医师可以越级
6、使用抗菌药物，处方量应当限于1天用量。 越级使用抗菌药物应当详细记录用药指证，并应当于24小时内补充完成越级使用抗菌药物的必要手续。 特殊级抗菌药物使用应从严控制。,多重耐药菌的被诱导,第四代头孢菌素：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢噻利等（AmpC型酶） 碳青霉烯类抗菌药物：美罗培南、亚胺培南西司他丁、帕尼培南倍他米隆、比阿培南等（ESBLs） 多肽类与其他抗菌药物：万古霉素、去甲万古霉素、替可拉宁、利奈唑胺等（MRSA、MRSP) 抗真菌药物：卡泊芬净、米卡芬净、伊曲康唑、伏立康唑、两性霉素B含脂制剂等(念珠、曲菌）,特殊使用级38号文,临床应用特殊使用级抗菌药物应当严格掌握用药指征，经抗菌药物管
7、理工作组指定的专业技术人员会诊同意后，由具有相应处方权医师开具处方。 特殊使用级抗菌药物不得在门诊使用。,特殊使用级抗菌药物会诊人员由具有抗菌药物临床应用经验的感染性疾病科、呼吸科、重症医学科、微生物检验科、药学部门等具有高级专业技术职务任职资格的医师、药师或具有高级专业技术职务任职资格的抗菌药物专业临床药师担任。,分级不等同于分线,将抗菌药分为三类进行分级管理完全不同于临床的一、二、三线用药的概念。,限制使用类药物指适应证的限制，适用患者人群的限制等，所列限制的适应证不等同于该药的临床适应证。 非限制使用类是指在分级管理时不设定处方医师的权限，但仍需按各种药物适应证用药。,“此”限制非“它”
8、限制,规范书写医疗文件,门急诊处方、住院医嘱及其他形式处方。 使用抗菌药物的病程记录，特别是换药、会诊、使用特殊级时病历中应有较详细的文字表述。,临床上应用抗菌药物治疗感染性疾病失败的病例并不少见，迅速纠正和调整抗菌药物的应用是非常重要的。失败原因主要考虑有以下情况： 错用抗菌药物 抗菌药物的剂量不足，或疗程不够，不足以控制 致病菌 抗菌药物应用较晚 治疗不及时 机体抵抗力十分低下，防御机能不良 没有注意抗菌药物在体内的代谢途径,治疗中出现了副作用 抗菌药物的错误联合 其他药物的干扰作用 患者代谢或排泄功能影响 抗菌药物本身的问题,我们常说合理使用抗菌药物，所谓“合理”其含义较广： 通常是指哪
9、些情况应该使用抗菌药物，哪些情况不该使用抗菌药物； 对某种感染、某种细菌选择哪一种抗菌药物； 什么情况下应该选择两种抗菌药物的联合以及哪两种联合为佳。,事实上，我们虽然选用了所谓合理的抗菌药物，但临床效果却往往不尽人意，因而广义的说合理使用要从 ：细菌的敏感性药效学特征药代动力学药物稳定性患者的依从性以及药物经济学等多方面的因素考虑。,（一）从细菌的敏感性考虑,这是临床医师在选用抗菌药物时首先考虑的因素，基层常用抗菌药物大致有: -内酰胺类 大环内酯类 喹诺酮类 氨基糖苷类,抗菌药物无高级、低级之分，只有细菌对其敏感不敏感之分，临床医生应根据不同细菌的感染选用相应敏感的抗菌药物。广大临床医生对
10、此已十分熟悉，应注意细菌的检查与药敏试验，制定抗菌药物使用指南是十分必要的。 目前，临床上亦经常发生选用了针对性的抗菌药物甚至已加大剂量，疗效并不满意，是否剂量愈大杀菌能力愈强，用药间隔愈短愈好呢？我们不得不考虑药效动力学的因素。,（二）从药效动力学因素考虑,药效动力学是研究药物对机体的作用、作用原理以及作用规律的一门分支科学。临床医师十分注重不同的作用原理而产生的抗菌药物之间的相互作用，如协同、累加、拮抗和无关等情况。事实上药物的剂量、剂型、给药途径与用药方案等均可影响药效。选择合适的剂量、给药途径以及用药方案以达到最佳疗效也是十分重要的。 就抗菌药物而言，根据药效动力学特点，按其杀菌活性及
11、其持续效应可大致分为三类。,第一类为浓度依赖性杀菌并具有抗菌后效应特性者，如氨基糖苷类、喹诺酮类等。此类药物浓度越高杀菌率和杀菌范围相应增加；同时此类药物具有抗菌后效应，即当血药浓度随时间从峰浓度降至该药对致病菌的最低抑菌浓度（MIC）以下时，仍有抗菌药物的后效应来阻止细菌的继续生长。 如氨基糖苷类其血药峰浓度必须达到MIC的8-10倍才能达到抗菌效果，因此欲达到良好的抗菌效果必须提高峰浓度，又因其存在后效应，使用时可延长间隔期。,第二类为时间依耐性和极短的后效应者：如-内酰胺类抗菌药物，它们对大多数细菌只有极小的浓度依耐性杀菌，即当这些抗菌药物的浓度在细菌的MIC的4-5倍时杀菌率已处于饱和
12、，再高的血浓度并不能更多更快地杀灭细菌。,同时，这类抗菌药物又缺少后效应，当抗菌药物浓度随时间下降至细菌的MIC以下时，细菌又很快开始继续生长，对这一类抗菌药物来说，决定抗菌疗效的重要因素是血药浓度超过MIC的时间，一般要求50%以上的剂量间隔期血药浓度超过MIC，欲达到此目的就必须缩短用药间隔时间，每8小时甚至每6小时用药一次，或持续静脉滴注，尽可能保持稳定的超过MIC的血药浓度。,第三类是时间依耐性又有后效应者：如大环内酯类及万古霉素等，属时间依耐，因而需要维持较稳定的超过MIC的血药浓度，又因其存在后效应，因而允许在剂量间隔期的血药浓度略低于MIC。因此，对于不同药效动力学的药物应选用不
13、同的用药方案。,抗菌药物的抗菌效果决定于：机体的免疫状态；病原微生物对药物的敏感性；抗菌药物的性能。三者关系密切，互相影响，因此，在选择时应注意这些特点，以达到预期的治疗效果。对多数细菌感染性疾病，如能针对性的选用一种抗菌药物，一般即可控制感染。 但有些情况如：混合性细菌感染或病情严重，一时尚不能弄清病原菌者，也需要选择两种或两种以上抗菌药物联合使用，以期获得协同作用的效果，及时控制感染。,最好不要超过两种抗菌药物，疗程不宜太长，一旦弄清病原菌及药敏试验结果，及时针对性的减为一种抗菌药物，用药期间注意发生二重感染。但是不同的药物，不同的个体，药物的吸收、分布、代谢和排泄并不相同，临床医师还必须
14、考虑药代动力学的因素。,（三）从药代动力学因素考虑,药代动力学是一门以时间函数定量地描述药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程的科学，与临床应用抗菌药物最有关的就是“半衰期”，既然对于浓度依耐性又有后效应的抗菌药物应采用提高峰浓度，延长间隔期的方案，因此，半衰期是2-3小时的阿米卡星就可以全日剂量每日一次给药的方案，使其峰浓度达到常见细菌的MIC的8-10倍，有效阻止细菌生长，又因其后效应的存在，在剂量间隔期继续有抗菌作用。,另外，根据氨基糖苷与肾脏细胞结合的饱和动力学的原理，一次用药比分次用药的肾毒性为低，也建议采用每日一次给药方案。对肾功能减退者因排泄减慢是半衰期延长，应根据肌酐清除率减少
15、剂量。,对于时间依耐性抗菌药物就应该根据半衰期的长短，给以不同的间隔期用药，以达到持续的超过MIC的血药浓度，如半衰期为0.5 -1小时的-内酰胺类抗菌药物理论上应至少每4-6小时用药1次，半衰期为1-2小时-内酰胺类应至少每6-8小时用药1次。,以青霉素为例，其半衰期为0.5-1小时，再大的剂量经过6个半衰期即6小时亦将在体内基本清除，细菌又开始生长，因此为保持有效血浓度必须4-6小时用药一次，临床医师常为应用方便增加剂量每日用药2次甚至每日1次用药，必定影响疗效。是否可以用持续静脉滴注的方法来弥补反复静脉注射的弊病呢？事实上我们还必须考虑药物的稳定因素。,（四）从药物的稳定因素考虑,冲配后
16、的抗菌药物溶液其活性受温度、日光等物理因素以及溶液的酸碱性等影响，大多数抗菌药物冲配后，随时间延长其抗菌活性减弱而副反应却增加，因此并不是持续静脉滴注维持血药浓度就可以提高疗效的。 再以青霉素为例，冲配后的青霉素可产生青霉烯酸和青霉噻唑蛋白，较之新鲜配制的抗菌活性减弱而过敏反应的可能性却增加8倍之多。,（五）从药物经济学考虑,临床医师对于明确的细菌感染首先应根据病原菌考虑选用有效抗菌药物，然后根据药效动力学、药代动力学以及药物的稳定性给以合理的剂量，用药途径与用药方案等，与此同时也必须从药物的经济学观点考虑最佳方案。 疗效好、副反应少、使用方便、价格适宜的抗菌药物才是最经济的，错误的方案导致治疗的失败，失败的结果代价最昂贵。,谢谢！,