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1、子宫内膜异位症新进展与不育,北京协和医院 田秦杰,定义,子宫内膜异位症(内异症)是指子宫内膜在子宫腔以外的部位出现生长侵润反复出血，或者引发疼痛不育及结节包块等。,不孕患者内异症粘连的发生部位 -Jenkins et al. Obstet Gynecol, 1986,内异症的发病机制,尚未完全明了，以Sampson经血逆流种植及体腔上皮化生学说为主导理论 子宫内膜在宫腔外需经粘附侵袭血管性形成过程得以种植生长发生病变，在位内膜的特质起决定作用,内异症的发病机制,器官依赖性疾病 激素依赖性疾病 免疫性疾病 遗传性疾病 炎症性疾病,内异症的发病机制,内膜性疾病 干细胞性疾病：子宫浅肌层 肿瘤样疾病
2、：不典型改变,临床表现及辅助检查方法,盆腔疼痛：包括痛经慢性盆腔痛（CPP）以及性交痛等 不育 盆腔包块：即卵巢内异症囊肿 盆腔检查: 子宫位置高及后位，C/D/S触痛结节，附件囊性不活动的包块 血CA125 影像学检查：超声波CT及MRI,诊 断,腹腔镜是诊断的金标准。诊断的依据主要基于腹腔镜下病灶的形态，不一定全部经病理证实 非手术诊断指标包括疼痛（痛经CPP性交痛）不育盆腔检查超声波检查以及血清CA125检测5项，任何3项指标阳性都有很高的阳性预测值,治疗目的,减灭和消除病灶 减轻和消除疼痛 改善和促进生育 减少和避免复发,-郎景和,治疗考虑,年龄; 生育要求； 症状的严重性； 既往治疗
3、史； 病变范围； 病人的意愿。 治疗措施个体化。对盆腔疼痛不育以及盆腔包块的治疗要分别对待。,手术治疗目的,1. 切除病灶 2. 恢复解剖 分成保守性手术半保守手术以及根治性手术,手术治疗要点,1. 分离盆腔粘连,恢复解剖 2. PEM尽量切除或破坏。对较小以及较表浅的病灶,进行烧灼,深部侵润的病灶灶,应进行切除 3. OEM首选囊肿剔除术，分离粘连恢复解剖 剥除囊壁创面止血。注意保护正常卵巢组织,手术治疗要点,4. 合并不育者可同时进行宫腔镜检查以及输卵管通液术 5. 瘢痕内异症或者其他深部内异症，手术治疗为主，药物多不敏感。重要部位如病变侵及输尿管或者肛门括约肌, 手术难以切除干净或者有损
4、伤重要组织可能时,术前可用药物治疗3月 6. 术中注意输尿管解剖,药物治疗目的,抑制卵巢功能，阻止内异症的生长 减少内异症病灶的活性以及减少粘 连的形成,药物治疗选择原则,应用于基本确诊的病例，不主张长期“试验性治疗”； 尚无标准化方案； 各种方案疗效基本相同，但副作用不同，所以选择药物要考虑药物的副作用； 患者的意愿以及经济能力,药物治疗类型,口服避孕药 高效孕激素,孕三烯酮 雄激素衍生物:Danazol GnRH-a,口服避孕药,l 用法: 连续或周期用药, 共6 个月 l 作用机理：抑制排卵 l 副作用: 较少,偶有消化道症状或肝功能异常,安宫黄体酮,用法：每天2030mg, 分2-3次
5、口服，连用6月 作用机理：合成高效孕激素, 引起内膜组织蜕膜样变，最终导致萎缩，同时反馈抑制下丘脑-垂体-卵巢轴 副作用：主要是突破出血、乳房胀痛、体重增加、消化道症状以及肝功能异常,丹那唑,用法: 每天600800mg, 分次口服, 共6月 作用机理：是一种雄激素甾体衍生物，可抑制月经中期黄体生成素(LH)峰从而抑制排卵；增加血液中游离睾酮水平 副作用:男性化表现如毛发增多、情绪改变、声音变粗。可能影响脂蛋白代谢、肝功能损害以及体重增加等。 可经阴道使用，减少副作用,孕三烯酮,l 用法: 2.5mg , 2-3 次/周, 共6月 l 作用机理：是合成的19去甲睾酮衍生物三烯炔诺酮，为抗孕激素
6、的甾体激素。作用机理为减少雌孕激素受体浓度、降低血中雌激素水平、降低性激素结合蛋白水平 l 副作用: 基本同丹那唑,促性腺激素释放素激动剂（GnRHa）,用法: 依不同的制剂有皮下注射或肌肉注射,每月一次，共3-6个月 作用机制:下调垂体功能，造成药物暂时性去势 副作用: 低雌激素血症引起的更年期症状如潮热、阴道干燥、性欲下降、失眠及抑郁等。长期应用有增加骨质丢失的可能,GnRH-a+反向添加,理论基础:不同组织对雌激素的敏感性不同, 将体内雌激素的水平维持在不刺激异位内膜的生长而又不引起更年期症状及骨质丢失的范围, 则不影响治疗效果,又可减轻副作用。可延长治疗时间,子宫内膜异位症与不育,子宫
7、内膜异位症(EM),育龄妇女中EM发病率为5-10% 不育患者中EM发病率为25-40% EM妇女中不育发病率为30-50% 约1/3不明原因的不育患者在腹腔镜 检查中可发现EM病灶 轻度EM患者自然妊娠率下降（2-5%),内异症所致不育,原因多种 机制叠加,解剖及功能的 内分泌的 免疫的,生物学的 生化学的 局部环境的,子宫内膜异位症(EM),盆腔解剖异常导致输卵管功能异常，影响对卵子的捕捉 卵母细胞质量下降，受精率低 不排卵、黄体功能不足（30%） 子宫：着床率低，子宫内膜容受性异常（整合素 3 ） 子宫腺肌症,解剖结构的改变,输卵管粘连、扭曲、伞部活动受限、 梗阻、盆腔粘连 手术是有益的
8、 若解剖正常，其他导致不育的机制通 常是推断性的 Anatomy & Infertility,轻中度EM导致不育的 可能原因,腹腔液的改变 排卵障碍 盆腔疼痛 免疫异常 自然流产 植入异常,轻中度EM导致不育的 可能原因,腹腔液的改变 体积增加 存在白介素和肿瘤坏死因子 TNF2、IL6 （特别是在红色病变期） 前列腺素水平增加 巨噬细胞增加,前列腺素水平上升,干扰卵子适时释放 干扰输卵管运动 影响黄体功能 子宫收缩,导致流产 引起CPP，减少性交次数和受孕机会,轻中度EM导致不育的 可能原因,排卵障碍 不排卵 高泌乳血症 异常卵泡发育 卵泡提前破裂 黄体不足 LUF,LUFS(黄素化卵泡未破
9、裂综合征),LUF HPL 79% EM INF 50% Endocrinology & Infertility,轻中度EM导致不育的 可能原因,免疫异常 T细胞改变 抗原特异的B细胞激活 抗子宫内膜抗体 非特异的B细胞激活,月经作为盆腔的“入侵者” Menstruation as the pelvic aggressor,内膜异位症 作为“宿主”的反应 Endometriosis: the host response, Immunology & Infertility,从免疫效应而言，子宫是个特殊部位 ，以生殖而论，它 “宽容”了胎儿。 但子宫内膜则不能“分享”在绝大多数 其他组织中的免疫耐
10、受。 当其脱离子宫或进入有免疫能力的环 境时，则成为免疫进攻的对象。,免疫异常,EM者耐受下降,引起自身免疫疾病,激活特异性B细胞抗体 NK T细胞 抗子宫内膜抗体（Anti-Endometrial Antibodies） 干扰着床 内膜自身抗体，抑制精子运动,内异症不育的治疗原则,全面的不育检查,排除其他不育因素; 怀疑内异症,应进行腹腔镜诊断及治疗; 年轻轻中度内异症者，术后不用药，期待半年，并给予指导； 有高危因素者(年龄35岁以上;不育时间超过3年; 重度内异症盆腔粘连病灶切除不彻底者)，可考虑GnRHa 3-6月再行辅助生育技术,EM的手术治疗,所有期别的EM均可手术治疗 手术妊娠率
11、平均在50%左右，平均7.7台腹腔镜就可增加一个妊娠 绝大多数妊娠是在手术后一年之内 手术效果与疾病程度、手术方式、手术彻底性、辅助治疗等多项因素有关,EM的手术疗效,疾病程度的影响 I-II期：术后妊娠率为45.1% III-IV期：术后妊娠率为27.6% 腹腔镜手术与开腹手术相比 轻度病变：类似 中重度病变：好于开腹,手术治疗,手术后妊娠率与术前不育的年限相关 年限5年 25 EM伴不育患者应争取及早手术 术后妊娠80 在术后12个月内 术后应尽快妊娠,手术治疗-中重度EM不育患者,Pagidas等比较IVF-ET和重复手术治疗的妊娠结果 23例 IVF*2个周期 累积妊娠率69.3 18
12、例 重复手术治疗 累积妊娠率为24.4（p0.05） 手术后可再次粘连 手术损伤卵巢皮质而引起不育 重度EM患者多次手术并不能提高妊娠率 手术后妊娠失败的EM不育患者应考虑ART,EM的手术疗效,辅助治疗 术后用丹那唑降低了妊娠率 COH/IUI或IVF-ET可提高妊娠率（53.9%对33.5%) IVF-ET好于 COH/IUI COH/IUI或IVF-ET前使用GnRHa可显著提高妊娠率,EM不育治疗建议,手术治疗应为首选 绝大多数妊娠发生在术后1年内，尤其是在术后半年内 I-II期：手术治疗为首选，术后短期观察，如未妊娠，可COH/IUI 3周期，仍未妊娠的可行IVF-ET III-IV
13、期：有效手术后短期仍为妊娠者，可直接IVF-ET或GnRHa治疗3月后行IVF-ET,内异症不育的治疗对策,腹腔镜手术是最好的治疗（Laparoscopy） 助孕技术是最好的治疗（ART） 多种因素的考虑（Multi-Factors） 方案的个体化（Individuality）,腹腔镜手术是最好的治疗,明确诊断、临床分期（r-ASF）及妊 娠评估 分离粘连、恢复解剖、造口 创伤小，痛苦少，恢复快 妊娠率30-80%，期别间差异不显著 （I期-36.4%,II期-31.8%,III期-33.3%,IV期-46.4%） 反复手术不可取(卵巢损害),期待6个周期 受孕率 24% 治疗小于3个周期 受
14、孕率 可达 37.4%,-7th GnRH-a Symposium 2003,对EM不孕者期待是不明智的 积极治疗是值得推崇的,Lap + GnRH-a 6个月 12个月 妊娠率相当于单纯Lap 12个月 24个月,-7th GnRH-a Symposium 2003,仅仅用 Lap 也是不够的 Lap + GnRH-a 效果好,药 物 治 疗,单纯药物治疗不改善生育状况 复发率高,只能缓解EM症状 手术+药物可减少复发 GnRHa是重症EM治疗和助孕准备的重要选择,辅助生育技术,是积极的、重要的解决内异症不育的措施 IVF/ET受孕率明显高于COH/AIH 一个IVF/ET周期比6个COH/
15、AIH还高 俄罗斯 比较 C.CFSH，HMGFSH，GnRHaHMGFSH， GnRHaC.CFSH 加用GnRHa组效果更好，尤适于中、轻度EM 台湾省,不同刺激排卵方法组患者的特征、怀孕率和流产率,# 值为平均值+标准差。 *p 0.05, +p0.05 R.S. Wang, et al. 2002,GnRHa ART,抑制FSH、LH 预防过早黄素化、消除LH峰 促进卵泡生成、增加数量和卵的成熟 联合COH，提供足够数量、良好质量的卵子 进而AIH或IVF/ET,GnRH-a,GnRH-analogous 类似物 GnRH-agonists 激动剂 Leuproretin 亮丙瑞林 抑
16、那通 Goserelin 戈舍瑞林 诺雷德 Tryptorelin 曲普瑞林 达菲林 GnRH-antagonists 抑制剂 Abarelix (有望2003年8月通过FDA) Cetrotide (CET Sereno inter SA) Non-peptide TAK-013 10mg/kg (orally active) NBI-42922,GnRH-antagonists 优于 GnRH-agonists GnRH-antagonists, cetrotide 两种方案 3mg 单次 SD 520 人 0.25mg 多次 MD 1058人 用后 + hCG COH SD 5th 天
17、MD 7th 天后 + 取卵+ IVF/ET 妊娠率 SD 28.0% MD 26.8%,辅助生育技术,Cetrotide 两种方案（SD、MD）,两组无明显差异 单次注射安全有效 减少注射次数有益, 7th GnRH-a Symposium 2003,Cetrotide促进滤泡发育、改善内分泌周期，改善内膜、改善卵巢反应， 剂量不受体重影响。,IVF-ET,EM 患者成功率明显低于输卵管不通患者 卵子、胚胎质量？ 是否可以赠卵加以改善 子宫内膜问题？ EM本身的治疗,IVF/ET的成功率,输卵管阻塞 40% 内异症 20% 原因不清 30%,EM stage I/II,GnRH-a 2个月
18、+ COH + AIH 第1个周期 妊娠率 25%（55/220） 休息1个月 第2个周期 妊娠率 37.5% (15/40) 未用GnRH-a, 直接 COH +AIH 妊娠率 13.6% (26/101),-台北医大 郑启瑞， 2002,Cyst 5cm, GnRH-a 一个月， Lap D&T 术后GnRH-a 2个月后， 较轻者 COH+AIH 术后GnRH-a 2个月后,重者直接 IVF/ET 复发病例， GnRH-a 2个月，抽吸“巧囊”,下个月IVF/ET,EM Stage III/IV,-台北医大 郑启瑞， 2002,内异症不育诊治初步建议,腹腔镜检诊治，解除解剖学因素 内分泌
19、调查，解除其他不育因素 轻、中度EM，期待半年、指导，进而COH/AIH；不成功 IVF/ET 重度EM，或用GnRHa3个月；或直接 IVF/ET Adamson,G.D and Martin DC,Adamson D，2008年世界子宫内膜异位症大会,腹腔镜术后两年妇女的受孕率： 轻症60%，较重50%，重症40% 卵巢抑制后后两年妇女的受孕率： 轻症50%，较重40%，重症15%,Adamson D,对轻症子宫内膜异位症的效果，腹腔镜与开腹效果相同 对重症患者，腹腔镜优于开腹手术 有效性、低风险性、手术后恢复快 腹腔镜术后各种ART成功率提高,Adamson D,成功的腹腔镜对所有分期的
20、子宫内膜异位症都有效 如术后9-15月未受孕，或首次手术技术上不妥当，对经过筛选的患者再次手术可能对不孕症和疼痛治疗有益 对腺肌瘤应在ART前进行手术治疗,EM与妊娠,EM IVF成功率较低： 子宫内膜异位症患者卵巢储备收到破坏 疾病相关的炎症环境影响卵母细胞的质量和子宫内膜的容受性 EM IVF前可进行GnRHa治疗3-6月 临床受孕率增加4倍 但不推荐所有人使用：meta分析样本量太小、纳入标准和对照组患者的治疗方案有争议,Somigliana E, Abbiati A, Daguati R et al.,EM术后妊娠率,2000-2008年83例腹腔镜手术治疗患者 妊娠率61.44(49
21、/83) I-II(65)：6例自发妊娠（平均13月）；另外31例(31/65,47.7%)经ART妊娠（7例IUI，24例IVF)。 75%的妊娠见于腹腔镜术后24个月内 III-IV(18)：无自发妊娠， 13例(13/18,72%)经ART妊娠。 66.7%的妊娠见于腹腔镜术后24个月内 12个子宫腺肌瘤：经ART后58%妊娠 建议子宫内膜异位症手术后，I-II期可试妊娠6-12个月，对III-IV期，推迟治疗无益,Dechanet C, Rihaoui S, Reyftmann L, et al,EM 腹腔镜术后GnRHa的应用,115名 严重EM不孕，6年队列研究，组中位年龄28岁，90%原发不育，10%继发不育 38名IVF患者中，9例妊娠（27.2%)，8例在GnRH组 周期放弃率显著较低，有统计学意义,Jayakrishnan K, Anupama R,强调积极处理 期待不可取 GnRH-a治疗后6个月是“黄金时期” GnRH-a后2-3次AIH失败及时转IVF/ET EM是进展性疾病 EM是易于复发的疾病 治疗不孕应当“速战速决”！,总结,