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1、细胞 与 细胞工程,本 章 目 录,第一节 细胞概述 第二节 生物膜的结构与功能 第三节 细胞的增殖与分化 第四节 细胞癌变 第五节 细胞工程,第一节 细胞概述,显微镜的发明 细胞是生命的基本单位 没有细胞就没有完整的生命,300多年前Leeuwenhoek（1623-1723）世界上最早的显微镜 Robert Hooke（1635-1703）软木中蜂窝状的小格子“细胞”,光学显微镜,一、显微镜与生命科学,细胞是生命的基本结构单位，所有生物都是由细胞组成的,二、细胞是生命的基本单位,三、没有细胞就没有完整的生命 （病毒的生命活动离不开细胞）,非细胞形态的生命体病毒 病毒已发现3000余种（含4
2、0000亚种）包括： 真病毒（virus）： DNA或RNA与蛋白质构成的核酸-蛋白质复合体 类病毒（viroid）： 感染性的RNA构成，发现约20余种 朊病毒（prion）： 仅由有感染性的蛋白质构成,1892年，伊凡诺夫斯基（Dmitrii Ivanowski）发现并过滤得到了烟草花叶病毒，从而开始了人们对病毒的深入研究。,细菌,病液汁液,细菌过滤器,滤液接种健康叶片,植株感染 花叶病,致病性 过滤因子,病毒（virus）是怎么发现的？,1935年美国的Stanley首次提纯并结晶了烟草花叶病毒(tobacco mosaic virus, TMV), 获得了1946年诺贝尔化学奖。,在寄
3、主体外对高温(5560) 、X射线、射线、紫外线敏感，易变形失活。,干扰素（interferon ） ：高等动物细胞在病毒等诱生剂的作用下所产生的一种具高活性、广谱抗病毒功能的特异性糖蛋白。,什么是病毒？,1）不具有细胞结构。,2）一种病毒内只含有一种核酸，DNA或者RNA。,3）依赖宿主细胞复制，形成子代。,4）对大多数抗生素不敏感，对干扰素敏感。,5）具有双重存在方式：活细胞内专性寄生，又能在细胞外以大分子颗粒状态存在并可长期保持其侵染活力。,抗生素（antibiotics）：是由微生物和植物在生活过程中所产生的一类次级代谢产物，能干扰其他活体细胞的生长发育，起到抑菌抗菌、抗肿瘤、抗支原体
4、、抗病毒等的作用。,对抗生素泛滥说不！Science VOL336, 20 April 2012 揭秘三类主要抗生素潜在的杀伤机制,Collins证明三类主要的抗生素喹诺酮类、-内酰胺类和氨基糖苷类，可通过生成高度破坏性的分子羟基自由基来杀伤细菌细胞。 Graham Walker 指出：“它们几乎对一切都产生反应。它们会追击脂质、它们能氧化蛋白，它们能氧化DNA。” 。 药物生成了一些破坏性分子，通过一连串细胞事件对细胞DNA造成了致命性的损伤。 “原本应该保护你，确保准确性的系统此时却变成了刽子手。”,抗生素可使蠕虫保持年轻？ Nature, 22 May 2013,为什么在同类物种中，有的
5、个体的 寿命就是其他的三倍长？ 实验发现那些摄取抗生素的蠕虫有更好的耐性和活力，它们的肌肉型态更好。这意味着在蠕虫体内可通过使用抗生素来保持年轻化。 在哺乳类发育期使用抗生素是否能延缓衰老？副作用如何？有待验证。 原文检索：Riekelt H. Houtkooper, Laurent Mouchiroud, Johan Auwerx et al. Mitonuclear protein imbalance as a conserved longevity mechanism. Nature, 22 May 2013,人类和脊椎动物病毒,在人类、哺乳动物、禽类、两栖类、爬行类和鱼类等各种脊椎动物
6、中，广泛存在着的病毒 形态：砖形、球形或卵圆形 核酸： dsDNA 和 ssDNA dsRNA 和 ssRNA,流行性感冒 肝炎 麻疹 腮腺炎 脊髓灰质炎 疱疹 流行性乙型脑炎 狂犬病 艾滋病等,疱疹病毒,腺病毒,骨髓灰质炎病毒,烟草花叶病毒,腺病毒,噬菌体,疱疹病毒,T淋巴细胞中的爱滋病毒,电镜下的流感病毒,天花病人,痘病毒对人体的侵害,爱德华詹纳 (Edward Jenner) （1749 1823），英国医生，以研究及推广牛痘疫苗防治天花而闻名，被尊为免疫学之父。,狂犬病毒,口腔溃疡与智商下降有关,美国纽约哥伦比亚大学医学中心的研究人员发现血液中存在一些病毒可能导致智力、记忆力下降。如导
7、致嘴唇上出现小溃疡的疱疹病毒，若血液中一类疱疹病毒数量较多，则易患认知性困难疾病。 原文检索： Mira Katan, Yeseon Park Moon, Mitchell S.V. Elkind et al. Infectious burden and cognitive function. Neurology March 26, 2013;,人类病毒病中，最严重的是称之为 “世纪瘟疫”或“黄色妖魔” 获得性免疫缺陷综合症 （acquired immune deficiency syndrome，AIDS） 即艾滋病,截至2011年底，中国累计报告艾滋病病毒感染者和病人434459例，其中病
8、人166207例、死亡88223例。现存活感染者和病人约78万人，其中病人约15.4万人；2011年新发感染者约4.8万人，因艾滋病相关死亡约2.8万人。,中国艾滋病防治,从整体疫情看，依然呈上升趋势，艾滋病感染者发病进入高发期，死亡人数增加。 从传播途径看，转为以性途径传播为主，并且持续增高。 2011年中国新发生艾滋病感染者4.8万人中，经性传播所占比例为81.6%，其中异性传播占52.2%，同性传播占29.4%。 从人群分布看，吸毒人群感染率下降，男男性行为者上升；老年男性和青年学生上升较快。 从地域分布看，局部地区疫情严重。四川布托县、昭觉县，新疆伊犁州，云南瑞丽市、陇川县等地方感染率
9、超过1%，已属高流行地区。,1981年世界报告首例艾滋病病例至今，己夺去2500多万人的生命，造成了严重的经济、社会负担。中国艾滋病防治专项经费，2007年为9.4亿元、2009年12.2亿元，2011年增加到22亿元。,1988年第一个艾滋病日,艾滋病病毒是什么样的？,引起艾滋病的病毒称人类免疫缺陷病毒 （human immunodeficiency virus，HIV）。,动画演示,人类精液能促进HIV病毒传播 细胞宿主与微生物（Cell Host & Microbe）（2011.11）,格拉德斯研究所的科学家发现，精液中蛋白片段能提高HIV对新细胞的感染能力，这种病毒能引起艾滋病。 性成
10、为HIV病毒的主要传播途径，精液是病毒运输的关键载体。研究人员揭示了一个机制：精液中带正电的原纤维像磁铁一样吸引并结合在带负电的HIV病毒上，从而有助于感染细胞。,中国科学家在艾滋病疫苗研究领域取得突破成果！,艾滋病的疫苗研制，一直被视为很难攻克的世界性科学难题。 中国的发明了一种通过联合使用痘苗病毒疫苗和腺病毒疫苗），能有效控制和预防艾滋病毒通过粘膜途径对机体的感染。 该研究团队已开始致力该疫苗策略临床前研究的工作。 原文索引：Mucosal Prime with a Replicating Vaccinia-based Vaccine Elicits Protective Immunity
11、 against SIV Challenge in Rhesus Monkeys . JVI., 13 March 2013,禽、畜等动物的病毒病普遍且危害严重,猪瘟、牛瘟、口蹄疫、马传染性病毒病、兔的乳头状瘤、鸡瘟、鸡新城疫和劳氏肉瘤等。,人畜共患病,世界上已证实的人畜共患病约有200种，其中较重要的有89种，病毒病27种。,流行性乙型脑炎、口蹄疫、西部马脑炎 委内瑞拉马脑炎、狂犬病、禽流感等,禽流感 是由A型流感病毒引起的一种禽类感染或疾病综合症，极易在禽鸟间散播，可引致家禽大量死亡，对家禽业带来不可估量的破坏。,1997年，香港发生全世界第一宗人类受H5型禽流感感染病例，原本只影响鸡的病
12、毒亦令人类患病。受影响的人数为18人，其中6人死亡。,禽流感病毒对去污剂等脂溶剂比较敏感。福尔马林、氧化剂、稀酸、十二烷基硫酸钠和铵离子能迅速破坏其传染性。禽流感病毒没有超常的稳定性。病毒可在加热、极端的pH、非等渗和干燥的条件下失活。,口蹄疫是由口蹄疫病毒感染引起的偶蹄动物共患的急性、热性、接触性传染病，最易感染的动物是黄牛、水牛、猪、羊、鹿等，偶尔感染人，主要发生在与患畜密切接触的人员，多为亚临床感染。 。,斜纹夜蛾病毒杀虫剂及甜菜夜蛾病毒 杀虫剂：一种核型多角体病毒（NPV）,昆虫病毒生产过程：饲养昆虫病毒感染收集病毒,昆虫病毒生物农药,专一性高,后效长,使用方便,对人畜安全,无公害,缺
13、点危害经济动物,毒力大,生物农药是否会带来一些问题?,细菌病毒噬菌体的妙用：青春痘的克星 mBio September/October 2012, Volume 3 ,Issue 5 ,e00279-12,研究者：加州大学洛杉矶分校（UCLA）和匹兹堡大学 研究背景：痤疮丙酸杆菌存活于毛孔中，当痤疮丙酸杆菌袭向免疫系统时，会引发皮肤肿胀，产生红疙瘩，引发痤疮。最有效的治疗方法就是减少皮肤上的痤疮丙酸杆菌的数目。,传统疗法：用抗生素和药物，虽然有效的，但却会造成危险的副作用，被限制使用。 新方法：痤疮丙酸杆菌噬菌体专一性攻击痤疮丙酸杆菌，而不是其它细菌，对人体无害，但却能感染，并杀死痤疮丙酸杆菌
14、。,什么是类病毒（viroid）？,无蛋白质外壳，裸露的环状的ssRNA分子，能感染寄主细胞，独立侵染和复制的专性活细胞寄生的分子生物。 1971年首次报道,是引起马铃薯纺锤形块茎病的病原体。现已发现有20多种类病毒侵染植物，引起植物病害。,类病毒的发现有什么意义？,对生物学家来说，类病毒的发现为他们探索生命起源提供了一个新的低层次上的好对象；,对分子生物学家来说，类病毒是研究最重要生物大分子的结构与功能的绝好材料；,对病理学家来说，类病毒的发现，为他们揭开人类和动、植物的各种传染性疑难杂症的病因带来了新的希望；,对哲学家来说，类病毒的发现，为他们长期以来有关生命本质的认识将带来革命性的影响。
15、,什么是朊病毒（prion）？,朊病毒由美国学者S. B. Prusiner于1982年研究羊骚痒病（中枢神经系统退化性紊乱疾病）时发现的。 由于其意义重大，故他于1997年获得了诺贝尔奖。,至今已发现与哺乳动物脑部相关的10余种疾病都是由朊病毒所引起的。 这类疾病的共同特征是：潜伏期长，对中枢神经的功能有严重影响,人的库鲁病（kuru)、 克雅氏病(Creutzfeldt Jakob disease, CJD)等,羊搔痒症(scrapie),牛海绵状脑病 (spongiformencephalopathy),朊病毒是一类小型蛋白质颗粒，约由250个氨基酸组成，大小仅为最小病毒的1，而且毒性很
16、强。,朊病毒与真病毒的主要区别 呈淀粉样颗粒状 无免疫原性 无核酸成分 由宿主细胞内的基因编码 抗逆性强，能耐杀菌剂（甲醛）和高温（经120130处理4h后仍具感染性）,朊病毒的发病机制？,存在于宿主细胞内的一些正常形式的细胞朊蛋白（PrPc）受到致病朊蛋白（PrPsc）的影响而发生相应的构象变化，发生了错误的折叠后变成了PrPsc，从而使宿主致病。,PrPc和PrPsc均来源于宿主中同一编码基因，并具有相同的氨基酸序列，所不同的是二者空间三维结构。,正常的朊蛋白：PrP c 异常的致病朊蛋白质：PrP sc,PrPc 结构： helix 42% sheet 3% PrPsc 结构： heli
17、x 30% sheet 43%,PrPc,PrPsc,PrP 基因在正常动物中是起什么作用的？,找不到答案 剔除 PrP 基因的遗传工程小鼠（PrP%）,看不出病症，似乎一切正常，亦能正常生育。 把染病小鼠的脑提取物接种给PrP% 小鼠，后者不染病。同样的脑提取物，接种给普通小鼠 PrP+/+，后者被染病。,染病小鼠,脑提取物,PrP c 的存在是染病的必要前提,PrP%小鼠,PrP+/+ 小鼠,对 PrP c 和PrP sc 两种蛋白质做结构分析。 都是由相同的208 个氨基酸残基组成的疏 水性很强糖蛋白。,PrP sc 的入侵，把 脑细胞中原来就有 的 PrP c “带坏”,正常：PrP
18、c 异常： PrP sc,PrP c 和 PrP sc 在高级结构上有巨大差别,(b)接着，初始和新形成的搔痒病粒子就攻击另外的两个正常的 PrP 分子,细胞质,核,搔痒病 PrP,正常 PrP,原有的PrP分子,转化了的PrP分子,(a)搔痒病 PrP的一个分子(红色)和正常的 PrP 分子(褐色)相接触并以某种方式展开而形成搔痒病构型,(c)后者反过来又去攻击其他正常分子，以此方式连续进行下去直至搔痒病 PrP 积累到危害量,第二节 生物膜的结构与功能,膜的结构 跨膜运输 溶酶体与疾病,一、细胞膜的结构,二、物质的跨膜运输,被动运输简单扩散,水的简单扩散（渗透）与人的染色体数量？,1矽肺
19、二氧化硅尘粒（矽尘）吸入肺泡后被巨噬细胞吞噬，含有矽尘的吞噬小体与溶酶体合并，导致溶酶体崩解，细胞本身也被破坏，矽尘释出，后又被其他巨噬细胞内吞噬，如此反复进行。受损或已破坏的巨噬细胞释放“致纤维化因子”，导致胶原纤维沉积，肺组织纤维化。 2肺结核 结核杆菌的菌体成分硫酸脑苷脂能抵抗巨噬细胞内的溶酶体的溶菌作用，使结核杆菌在肺泡内大量生长繁殖，导致巨噬细胞裂解，释放出的结核杆菌再被吞噬而重复上述过程，最终引起肺组织钙化和纤维化。,三、溶酶体与疾病,3各类贮积症（storage disease）： 贮积症是由于遗传缺陷引起溶酶体内的酶发生变异，功能丧失，导致底物在溶酶体中大量贮积，影响细胞功能，
20、常见的贮积症主要有以下几类： 台-萨氏综合征（Tay-Sachs diesease）：缺少氨基已糖酯酶A，导致神经节甘脂GM2积累，造成精神痴呆，26岁死亡 II型糖原累积病（Pompe病）：属常染色体缺陷性遗传病，缺乏-1,4-葡萄糖苷酶，糖原在溶酶体中积累，患者多为小孩，常在两周岁以前死亡。,4类风湿性关节炎 溶酶体膜很易脆裂，其释放的酶导致关节组织损伤和发炎 。,第三节 细胞的增殖与分化,概念 细胞分裂 细胞分化 细胞衰老 细胞淍亡,一、细胞分裂,无丝分裂,有丝分裂,减数分裂,二、细胞分化,？,1、细胞分化:成年人全身细胞总数约 1012个。细胞种类 有200多种。这么多种类细胞均来自一
21、个受精卵细胞,上皮细胞,脂肪细胞,神经元细胞,平滑肌细胞,心肌细胞,正在受精的卵细胞,细胞分化过程是由一系列基因产物（regulatory proteins）调控的,问题：细胞是如何协调（coordinate）这一过程的？,答案：一个关键的调控蛋白，可以调控一系列下游基因，完成细胞分化。,例：眼形成的关键调控蛋白Ey（果蝇）,2、细胞的发育潜能,由一个细胞可能分化发育出多少种细胞？这就是细胞的发育潜能。 大致有三种不同的发育潜能： 全能性 多能性 单能性,胚胎干细胞 (embryo stem cell)： 具有分化成多种细胞类型及构建组织的潜能,全能性-具有能使后代细胞形成完整个体的 潜能的细
22、胞称全能性细胞,卵子受精过程,鼠的细胞胚胎,动画演示,多能与单能生血干细胞,单能生血干细胞,多能生血干细胞,3、植物细胞的全能性,对于植物来说，分化成熟的植物体的细胞，仍保持全能性，仍有可能发育成完整的植株。,从单个细胞到愈伤组织到整个植株,胡萝卜,4、动物细胞是如何分化的？,随着分化的演进，动物细胞逐渐丧失其分化潜能。 全能性 多能性 单能性 分化成熟的体细胞 实际上，动物细胞丧失全能性的过程，开始得很早。,分化成熟的动物细胞已失去全能性。不可能发育成为完整的动物个体。原因何在？,动物细胞核移植(Nucleartransfer),实验证明细胞核具有发育全能性,约翰伯特兰格登,多莉（ Doll
23、y）羊的诞生说明高度分化的哺乳动物体细胞核也具有发育全能性 关键在于细胞质，细胞质中有着决定细胞分化全能性的物质，称为分化决定子。实验证明，细胞质中的分化决定子是RNA 。,多莉羊实验说明什么？,RNA的种类和功能？,信使RNA(mRNA)、转移RNA(tRNA)和核糖体RNA(rRNA),小分子细胞核RNA(snRNA)：参与mRNA前体的加工过程 核仁小RNA(small necleolar RNA,snoRNA)：参与rRNA加工 染色质RNA(chRNA) 反义RNA(micRNA) 小分子RNA(microRNA,miRNA) 双链RNA(dsRNA) 翻译控制RNA(tcRNA)
24、细胞质小分子RNA(scRNA) 核酶(ribozyme )：具有催化活性的RNA。,反义RNA (mRNA-interfering complementary RNA，micRNA）,与mRNA (基因编码)序列互补，可抑制mRNA的翻译。 是原核细胞中基因表达调控的一种方式。,反义RNA的应用,1、真核与原核基因表达调控 2、抗肿瘤、抗病毒和细菌 3、控制动物发育和细胞分化 4、遗传病的治疗 5、反义RNA药物开发 6、植物抗病、代谢产物、性状改造等,由双链RNA诱发的、同源mRNA高效特异性降解的现象。由于使用RNAi技术可以特异性剔除或关闭特定基因的表达，所以该技术已被广泛用于探索基因
25、功能和传染性疾病及恶性肿瘤的基因治疗领域。,RNA干扰 (RNA interference, RNAi）,2006年，Andrew Fire与Craig C. Mello因此贡献获得诺贝尔生理及医学奖,小分子RNA ( microRNA or miRNA ),1、由基因组中非编码的DNA转录而来； 2、进化上高度保守； 3、约为22 （1825）个核苷酸的单链RNA 分子； 4、在动植物中参与转录后基因表达调控。,问题： 确切功能是什么？ 它的目标靶是什么？ 作用机制是什么？,三、细胞为什么会衰老？ (cellular aging或cell senescence),人体早衰症,衰老是人们永恒的
26、议题，至今仍是一个迷。,？,人类早衰症 ：14岁芳龄-105岁身体年龄,医生曾断言她活不过13岁，然而乐观的海莉在2012.3迎来了14岁生日，还出版了自传未年轻便老去。海莉于1999年被诊断患有罕见的早衰症，这令她的衰老速度比一般人快8倍。目前，海莉的身体年龄已有105岁。,英国14岁少女海莉奥金斯,2012.3,2015年4月2日离世 ，17岁相当于136岁,人体衰老时，身体各部分功能都发生衰老,一名男子从 36 岁到 75 岁 味觉丧失 64 肾小球减少 44 肾小球过滤率减少 31 脊神经元减少 37 神经传导速度减慢 10 脑供血量减少 20 肺活量减少 44,身体的衰老是以细胞衰老
27、为基础的,体外培养成纤维细胞 来自胎儿 可传代 50 次 （与供体年龄 来自成人 可传代 20 次 有关） 来自小鼠 可传代 1428 次 （与供体物种 来自乌龟 可传代 90125 次 特性有关）,实验证明，细胞有着明显的衰老过程,早老症病人细胞培养只传代2-4次,人体衰老时，并非全身细胞均衡衰老，而是部分细胞衰老，导致整体机能失调。激素系统和神经系统的衰老对全身的影响最大。,Hayflick界限: 细胞、至少是培养的细胞，不是不死的而是有一定寿命的。它们的增殖能力不是无限的，而是有一定界限的。,四、细胞衰老的机理,氧化性损伤：代谢过程中产生的活性氧基团或分子（ROS- O2-， OH- ，
28、 H2O2 ），引发的氧化性损伤的积累，最终导致衰老。 O2和羟自由基OH，OH可引发脂质氧化，脂质过氧化首先引起生物膜的损伤，进一步对细胞造成损伤。自由基一旦生成，它们就能不断扩增，发生级联反应。,细胞衰老的机理是什么？,端粒与衰老：发现端粒长度确实与衰老有着密切的关系，提出细胞衰老的“有丝分裂钟”学说（Harley,1990）,人类端粒结构为染色体末端重复上千次的TTAGGG序列所组成。DNA聚合酶不能完成线性染色体末端DNA的复制， 由于RNA引物的原因，DNA聚合酶一定会留下染色体末端的一段DNA（一段端粒）使其不被复制。那么真核细胞染色体末端的端粒就会随着细胞分裂而缩短。这个缩短的端
29、粒传给子细胞后，随着细胞的再次分裂进一步缩短。,伊丽莎白-布莱克本,卡萝尔-格雷德,杰克-绍斯塔克,2009年诺贝尔生理学或医学奖授予美国的伊丽莎白布莱克本、卡罗尔-格雷德、杰克绍斯塔克。表彰他们 “解决了生物学上的一个重大问题”，即在细胞分裂时染色体如何进行完整复制，如何免于退化。 但在大约90%的癌细胞都有着不断增长的端粒及相对来说数量较多的端粒酶。,端粒(Telomere ) 和 端粒酶( telomerase),端粒酶的活性与癌 细胞中如果没有端粒酶存在，就会枯萎并最终死亡。研究结果表明：只有在胚胎细胞中端粒酶才有活性，可以重建和延长端粒DNA。 如果有种因素能使端粒酶活性重新表现，那
30、么这种细胞将会获得永生的特征。 抑制端粒酶能否有效地治疗癌症？人最终能不能靠端粒酶的特异性激活与特异性灭活使得某些组织返老还童呢？, 基因与衰老： SGS1基因和WRN基因同源,编码解旋酶;酵母sgs1突变体寿命明显短于野生型（平均9.5代:24.5代）; wrn突变引发早老症. 发育程序与衰老 线粒体DNA与衰老: Sen-DNA(80年代);mtDNA突变积累与细胞衰老有关.,细胞衰老的机理是什么？,女人寿命长于男人的免疫学秘密 Immunity & Ageing, 30 April 2013,随年龄的老化，免疫功能的持续性衰退称为免疫衰老（immunosenescence）。 日本研究者
31、发现随着年龄增长，男性的淋巴细胞会减少，女性的免疫细胞相比于男性减少更慢。此外，男性还会出现一种与年龄有关的红细胞下降情况，但女性不会。 上述现象表明：男性和女性在免疫系统衰老过程中存在显著差异，男性衰老更快！ 原文检索：Beatriz Garca Verdecia, Danay Saavedra Hernndez, Agustn Lage Dvila et al. Immunosenescence and gender: a study in healthy Cubans. Immunity & Ageing, 30 April 2013,请呵护孩子！遭遇暴力，孩子会“未老先衰” Molec
32、ular Psychiatry , 24 April 2012,科学家们认为，压力可以缩短DNA上的端粒。当孩子经受压力时，端粒也可能在还非常年轻的时候就以一个更快的速度缩短的。 杜克学院的研究人员发现吸烟、肥胖、心理障碍和压力均会加速端粒的损耗。这意味着我们的端粒能反映我们的生理年龄，而不仅是实际年龄。,饮食决定寿命,有效影响个体寿命和衰老的不同干预手段： 热量限制在多数生物体中均能减缓衰老、延长寿命； 运动能缓解许多由衰老引起的机体功能下降。 营养过剩导致的肥胖会诱发许多衰老相关的代谢性疾病，如糖尿病、心脑血管疾病甚至某些肿瘤。,Original report: Yong Liu, et
33、al. Midlife gene expressions identify modulators of aging through dietary interventions. PNAS , April 16, 2012,抑郁症造成衰老 Molecular Psychiatry，31 January 2012,抑郁症常与炎症以及免疫反应过度相联系，有抑郁情绪的个体往往炎症发病很高。研究认为，抑郁会导致基因变异，最终会影响免疫功能，提高人体对抗各种传染病和攻击的能力。,运动锻炼可消除抑郁症,1. 压力过程会导致机体产生犬尿氨酸，经血液传输到大脑，造成脑损伤，引发抑郁等精神疾病。 2. 锻炼让肌肉
34、产生了KATs酶，将犬尿氨酸转化成犬尿酸，清除了犬尿氨酸对大脑的损伤，消除抑郁等精神疾病。 3. 这一发现为治疗抑郁症提供了新策略和新途径。,Cell, 25 September 2014,衰老受生物发育程序控制，模式具有多样性,Owen R. Jones, et al. Diversity of ageing across the tree of life. Nature, 08 December 2013; doi:10.1038/nature12789,对哺乳动物、植物、真菌和藻类不同的物种进行了衰老类比研究，发现不同的生物体随着年龄增长显示出巨大的多样性。 一些随着年龄而变得越来越衰弱
35、，这一点适用于人类、其他哺乳动物和鸟类； 一些随着年龄变得越来越强壮，龟和某些树属于这种情况； 一些则既不会变得衰弱也不会变得强壮，这种情况适用于水螅。,营养传感管制解除 线粒体功能障碍 细胞衰老,基因组不稳定 端粒缩短 表观遗传学改变 蛋白质内稳态丧失,九大衰老标志,Cell, 6 June 2013,一级指标：诱因,二级指标：双刃剑,三级指标：“亡羊补牢”,干细胞疲惫、 细胞间通讯改变。,理解上述指标之间的关联并寻找加以控制的方法，是衰老研究的最大挑战。,人类主要衰老疾病,老年痴呆症（阿兹海默病，Alzheimer disease，AD） 一一种蛋白质折叠错误的疾病（蛋白质象病，朊病毒），
36、是由于大脑中折叠异常的类淀粉蛋白质和Tau蛋白质堆积而造成。,德国精神病学家爱罗斯阿兹海默第一个报告的阿兹海默病病人,正常 患者,人类主要衰老疾病,帕金森氏病 （Parkinson disease，PD）： “原发性震颤麻痹 ” 中枢神经系统变性疾病，主要是因位于中脑部位“黑质”中的细胞发生病变，多巴胺的合成减少，抑制乙酰胆碱的功能降低，使兴奋作用相对增强。,患有帕金森病的拳王阿里,人类主要衰老疾病,亨廷顿病（Huntington disease，HD） 大舞蹈病，是一种常染色体显性遗传性神经退行性疾病。 该病由美国医学家乔治亨廷顿于1872年发现，因而得名。,五、细胞是如何死亡的？,有两种细
37、胞死亡： 因环境因素突变或病原物入侵而死亡，称为病理死亡，或细胞坏死。 因个体正常生命活动的需要，一部分细胞必定在一定阶段死去，称细胞凋亡(Apoptosis) 。,细胞凋亡是一个由基因决定的自动结束生命的过程，所以也常常被称为细胞程序性死亡（programmed cell death, PCD）。,a 正常T细胞杂交瘤细胞 b 凋亡细胞(扫描电镜) c 凋亡细胞(透射电镜),细胞凋亡是普遍存在的, 变态： 蝌蚪 青蛙 昆虫 、卵 幼虫 成虫, 哺乳类: 皮肤，指（趾）甲, 红细胞： 分化成熟 失去细胞核 凋亡, 淋巴细胞：95% 以上在成熟之前死去， 不到 5% 成熟后只存活一至几天, T细
38、胞杀伤靶细胞的机制之一， 就是诱使靶细胞凋亡, 癌细胞亦可看作是凋亡失控了的细胞。,细胞凋亡和细胞坏死有什么区别？,细胞凋亡 细胞坏死 Apoptosis Necrosis, 细胞变圆,与周围细胞脱开 细胞外形不规则变化 核染色质凝聚 溶酶体破坏 细胞膜内陷 细胞膜破裂 细胞分为一个个小体 胞浆外溢 被周围细胞吞噬 引起周围炎症反应 ,动画演示,坏死细胞,凋亡细胞,诱导细胞凋亡的因素有哪些？,物理性因子: 包括射线（紫外线， 射线等）、重金属等 较温和的温度刺激（如热激，冷激）等 化学及生物因子： 包括活性氧基团和分子，DNA和蛋白质合成的抑制剂，激素，细胞生长因子，肿瘤坏死因子（TNF）等,
39、细胞凋亡,美白化妆品？,第四节 细胞癌变,癌细胞的特点 致癌因素 癌基因 癌的防冶,一、什么是癌细胞？,1、锚地依赖性：细胞必须附在固体上或固定的表面，才能生长分裂。 2、血清依赖性：细胞必须具有生长因子，才能生长。 3、接触抑制性：细胞与细胞接触后，生长便受到抑制。 4、形态依赖性：细胞成扁平状，并有长纤维网状结构。,正常细胞的四大生物学特征：,1、永久性 无终止地生长，涉及到生长控制的改变 2、转化性 无限制地生长，脱离了生长因子的调控 3、转移性 细胞获得入侵正常组织的能力，使得癌细胞远离起源的组织，在机体别处新的克隆。,癌细胞的三大生物学特征：,动画演示,癌细胞是由正常细胞转化而来的，
40、这种过程称为细胞的转化。 许多化学、物理、生物因子（ DNA肿瘤病毒与RNA肿瘤病毒）是动物细胞转变成转化细胞的条件，这类物质称为“致癌剂”。,二、致癌因素有哪些？,生活方式与癌症,美国癌症研究协会（AACR），2014,癌症的发生中遗传因素和环境因素： 移民群体中（各种）癌的发生率接近居住国的平均水平，而不是其本民族的水平。说明什么？ 暗示癌症发生中，环境因素的作用大于遗传因素。 据认为，8090的癌症是可以避免的，至少是可以延迟的！ 建议：始终注意避免环境中能够诱发或促进癌症发生的因素。,每年全球癌症死亡人数约800万人，其中24%发生在中国。,三、癌基因与抑癌基因的发现,癌基因（Onco
41、genes,Onc）？,现在已经知道人体内存在着两大类基因，它们的突变导致癌的形成。这两大类基因是：,抑癌基因（Tumor- suppressors）？,1、什么是癌基因（Oncogenes, Onc）？,致肿瘤病毒的发现-劳氏肉瘤病毒（Rous Sarcoma Virus），它能引起鸡的癌症。,Peyton Rous （18791970）,The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1966 “for his discovery of tumour-inducing viruses“,动画演示,1978年，Bishop和Varmus在正常脊椎动物细胞中
42、发现与src同源性的基因。它是一个酪氨酸蛋白激酶，调控细胞分裂，不会致癌，所以称之为细胞癌基因（cellular oncogene）或 原癌基因（proto-oncogene）。,J. Michael Bishop Harold E. Varmus （1936 ） （1939 ）,The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1989 “for their discovery of the cellular origin of retroviral oncogenes“,2、什么是原癌基因（proto-oncogenes）？,癌基因是最初从病毒基因组中发现
43、，能使病毒感染的细胞致癌。后来发现绝大多数的病毒癌基因都有能在细胞中找到对应的基因，与病毒癌基因相对应的细胞中的这些伙伴基因称为原癌基因（proto-oncogenes）。 研究结果表明目前已经克隆鉴定的绝大多数原癌基因，其产物（即癌蛋白）均与相应生长及信号转导有关。,原癌基因向癌基因的转变,癌基因（oncogenes）:控制细胞生长和分裂的正常基因的突变形式，能够引起正常细胞癌变。,癌基因的种类,3、是什么抑癌基因（Tumor- suppressors）？ 大约有10种抑癌基因的突变或缺失也是致癌的一种因素,抑癌基因是正常细胞增殖过程中的负调控因子 抑癌基因发生功能丧失性突变(隐性突变)，则
44、导致细胞周期失控而过度增殖 Rb基因突变导致视网膜母细胞瘤形成 P53基因突变将导致细胞癌变或凋亡,小结 癌基因和抑癌基因的对比： _ 癌基因 抑癌基因 细胞增殖的正调控因子 细胞增殖的负调控因子 gain-of-function loss-of-function 显性（dominant） 隐性（recessive） _,癌的发生，一般并不起因于单一基因的突变。同一细胞中至少要发生5-6次突变，才能赋予癌细胞所有特征,结肠癌的发生过程,因为癌的发生需要一系列原癌基因和抑癌基因的突变积累，才能完成。从基因突变率估算，这一过程需要相当长的时间，一般十几年到几十年。所以，癌症是一种典型的老年型疾病。
45、,四、癌的冶疗,传统思路是手术、放疗、化疗 癌症治疗新方案 免疫治疗(Immunotherapy) 基因治疗(Gene therapy) 抑制癌症促进蛋白的活性 抑制肿瘤血管形成,化学疗法,化疗是利用化学药物杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞的生长繁殖和促进肿瘤细胞的分化的一种治疗方式,化疗药物种类 1.烷化剂: 直接作用于DNA上，防止癌细胞再生，如尼莫司汀。 2.抗代谢药: 干扰DNA和RNA的合成，如5-氟尿嘧啶(5-FU)和 6-巯基嘌呤(6-MP)等。,化疗药物种类,3.抗肿瘤抗生素: 通过抑制酶的作用和有丝分裂或改变细胞膜来干扰DNA，如放线菌素D和阿霉素等。 4.植物类抗癌药: 植物碱和
46、天然产品，可以抑制有丝分裂或酶的作用，防止细胞再生必需的蛋白质合成，如紫杉醇和秋水仙素等。 5.激素: 用于杀死癌细胞或减缓癌细胞生长时，如阿他美坦和阿那曲唑等。,放射疗法,原理是依据大量的放射线所带的能量可破坏细胞的DNA，使细胞生长停止。放射线包括放射性同位素产生的、射线和各类x射线。大约70%的癌症患者在治疗癌症的过程中需要用放射治疗，约有40%的癌症可以用放疗根治。,溶瘤病毒有效的癌症治疗方法？,2011年9月1日，Nature发表了题为“Intravenous delivery of a multi-mechanistic cancer-targeted oncolytic poxv
47、irus”的文章，公布了世界上首个癌症治疗实验成功的喜讯。,http:/ 溶瘤病毒可以通过多种途径攻击肿瘤。而在正常细胞内它只是少量存在或不能增殖。,JX-594,JX-594 expressing green fluorescent protein (GFP) (JX-594-GFP+/-gal) was used to infect primary live-tissue specimens from cancer patients undergoing surgical resection. Matched tumour and adjacent normal tissues were infected overnight to assess the selectivity of transgene expression and replication, or were treated with PBS as a negative control. GFP expression from JX-594-GFP+/-gal-infected cells