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1、2019/2/26,药剂学,1,第二节 包合技术,一、概述 包合物（Inclusion compound）是一种分子被包藏在另一种分子的空穴结构中而形成的复合物。 包合过程是物理过程而不是化学过程，这种包合并不以化学键结合为特征，属于一种非键型络合物。,2019/2/26,药剂学,2,具有包合作用的外层分子称为主分子 (host molecule)，被包合到主分子空间中的小分子物质，称为客分子（guest molecule或enclosed molecule）。,包合物的类型: 管状包合物：是由一种分子构成管状或筒形空洞骨架，另一种分子填充其中而成。尿素、环糊精、硫脲、去氧胆酸等均能与客分子形
2、成管状包合物。,2019/2/26,药剂学,3,层状包合物,某些表面活性剂能形成层状的胶团，当药物进入胶团时就构成了层状包合物。 例如月桂酸钾使乙苯增溶时，乙苯可存在于表面活性剂亲油基的层间，形成层状包合物。非离子型表面活性剂使维生素棕榈酸酯增溶，其结构也可认为是层状包合物。,2019/2/26,药剂学,4,笼状包合物,是客分子进入由几个主分子构成的笼状晶格中而成的包合物。 其空间完全闭合且包接过程为非化学结合，包合物的形成主要取决于主分子和客分子的大小。,2019/2/26,药剂学,5,单分子包合物：,单分子包合物由单一的主分子和单一的客分子形成包合物。例如环糊精（C D）常用为单一的主分子
3、，它具有管状的空洞。,分子筛包合物或高分子包合物：,此类包合物主要有沸石、糊精、硅胶等。原子排列成三面体配位体：形成笼状或筒状空洞，包接客分子而形成高分子包合物。,2019/2/26,药剂学,6,二、包合材料,（一） 环糊精 环糊精（Cyclodextrin, CD）系淀粉经酶解环合后得到的由612个葡萄糖分子连接而成的环状低聚糖化合物。 常见的环糊精是有6（或7、8）个葡萄糖分子通过-1，4苷键连接而成，分别称为-CD、-CD、-CD。,2019/2/26,药剂学,7,-CD的环状构型,2019/2/26,药剂学,8,CD的分子构型比较特殊，呈上窄下宽中空的环筒状，分子中的伯羟基（6-OH）
4、位于环筒窄边处，仲羟基（2-,3-OH）位于宽边处。 环筒外面是亲水性的表面，内部则是一个具有一定尺寸的手性疏水管腔，可以依据空腔大小进行分子识别。 CD对酸较不稳定，对碱、热和机械作用都相当稳定，与某些有机溶剂共存时，能形成复合物而沉淀。可利用CD在不同溶剂中的溶解度不同而进行分离。,2019/2/26,药剂学,9,环糊精包封药物的立体结构,伯羟基,仲羟基,2019/2/26,药剂学,10,-CD在室温下水中溶解度仅为1.85%（w/v），其水溶性比没有环合的低聚糖同分异构体要低得多，其原因是：-CD是晶体,其晶格能高，故水溶性差；-CD的仲羟基形成分子内氢键，使其与周围水分子形成氢键的可能
5、性下降，故水溶性差。 通过对-CD分子进行化学结构修饰， 破坏-CD的晶格结构（使晶体变成易溶于水的无定形结构）； 减少仲羟基的数目（如进行取代反应等），可以大大提高-CD的水溶性（例如-CD衍生物的水溶性较大）。,2019/2/26,药剂学,11,各种环糊精的一般性质,2019/2/26,药剂学,12,-CD在不同温度的水中溶解度,2019/2/26,药剂学,13,（二）环糊精衍生物,由于在-CD 的圆筒两端有7个伯羟基和14个仲羟基，其分子内（或分子间）的氢键阻止水分子的水化，使-CD水溶性较小。 如果将甲基、乙基、羟丙基、羟乙基等基团引入到-CD分子中与羟基进行烷基化反应（例如形成羟丙基
6、-CD），可以破坏分子内氢键的形成，使-CD的理化性质特别是水溶性发生显著改变。,2019/2/26,药剂学,14,-环糊精的衍生物,2019/2/26,药剂学,15,衍生化反应的类型,烷基化：如-CD与硫酸二甲酯（或溴甲烷）在40OC条件下生成甲基化衍生物：二甲基-CD或三甲基-CD ； 羟烷基化：在碱性条件下，-CD 与环氧丙烷发生缩合反应生成无定形的、水溶性的2-羟丙基-CD 。 分支化支链-CD 衍生化：在异淀粉酶作用下，-CD 与麦芽糖作用可生成6-O-麦芽糖基-CD。,2019/2/26,药剂学,16,三、包合作用的影响因素,（一）药物极性的影响 （二）药物与环糊精的比例 （三）包
7、合作用竞争性,2019/2/26,药剂学,17,（一）药物极性的影响,在环糊精的空洞内，非极性客分子更容易与疏水性空洞相互作用，因此疏水性药物、非解离型药物易被包合。,2019/2/26,药剂学,18,（二）药物与环糊精的比例,包合物不仅在水和有机溶剂中能形成，而且在固态中也能形成。 包合物以溶液态存在时，客分子在主分子的空穴内；包合物以晶体存在时，客分子不一定都在空穴内，也可以在晶格空隙中。 一般情况下，当主、客分子的摩尔比为1:1时，会形成较稳定的单分子化合物。,2019/2/26,药剂学,19,（三）、包合作用的竞争性,包合物在水溶液中（或含有少量乙醇的水溶液中）与客分子药物处于一种动态
8、平衡的状态：,CD + G CDG,KR KD,式中：KR为结合速度常数，KD为解离速度常数。 从式中可知：环糊精CD的浓度越高，包合物CDG的生成量越大，最终客分子G几乎被完全包合（达到饱和状态）。 在制备包合物时，其它物质或有机溶剂会与客分子产生竞争包合（或将原包合物中的药物置换出来），影响包合效果。,2019/2/26,药剂学,20,四、常用的包合技术（方法）,饱和水溶液法 研磨法 超声波法 冷冻干燥法 喷雾干燥法 液-液或气-液法 （最常用的方法为前三者）,2019/2/26,药剂学,21,（1）饱和水溶液法,将环糊精饱和水溶液与药物或挥发油按一定的比例混合，在一定温度和一定时间条件下
9、搅拌、振荡，经冷藏、过滤、干燥，即得环糊精的包合物。 制备条件：影响包合率的主要因素有投料比、包合温度、包合时间、搅拌方式等；客分子为油时，一般认为投料比为-CD:油=6:1时，包合效果比较理想;包合时间30分钟以上。,2019/2/26,药剂学,22,（2）研磨法,环糊精中加入2-5倍量的水研匀，加入客分子药物量，在研磨机中充分混匀研磨成糊状，经低温干燥，溶剂洗涤，再干燥，即得包合物。在工业化大生产中，目前采用胶体磨研磨制备包合物。,2019/2/26,药剂学,23,（3）超声波法,将环糊精饱和水溶液中加入客分子药物，混合后用超声波处理，将析出沉淀溶剂洗涤、干燥，即得稳定的包合物。,2019
10、/2/26,药剂学,24,（4）冷冻干燥法和喷雾干燥法,对受热干燥过程中易分解且易溶于水的药物，可以采用冷冻干燥的方法制备包合物。 喷雾干燥法适用于遇热较稳定、难溶性或疏水性药物。,2019/2/26,药剂学,25,五、包合物的验证方法,（一）X-射线衍射法 （二） 红外光谱法 （三）核磁共振谱法 （四） 荧光光谱法 （五） 圆二色谱法 （六）热分析法 （七）薄层色谱法 （八）紫外分光光度法,2019/2/26,药剂学,26,（一）X-射线衍射法,X-射线衍射法是一种鉴定晶体化合物的常用技术，各晶体物质在相同的角度处具有不同的晶面间距，从而显示衍射峰。 例如，在萘普生（NAP）的包合物鉴定中，
11、机械混合物显示了萘普生和-CD的衍射谱重叠，而包合物的衍射峰很少、强度小且很宽，从而表明：该包合物是无定形状态，包合物已经形成（如图18-11所示）。,2019/2/26,药剂学,27,图18-11 NAP及其-CD的包合物等的X-射线谱 1.NAP 2.-CD 3.机械混合物 4.包合物,2019/2/26,药剂学,28,（二）红外光谱法,红外光谱法是比较药物包合前后在红外区吸收的特征，根据吸收峰的变化情况（吸收峰的降低、位移或消失），证明药物与环糊精产生的包合作用，并可确定包合物的结构。 可以分别做药物、环糊精、二者机械混合物和包合物的红外吸收光谱并进行比较。该法主要用于含羰基药物的包合物
12、检测。,2019/2/26,药剂学,29,（三）核磁共振谱法,核磁共振谱法可从核磁共振谱上碳原子的化学位移大小，推断包合物的形成。 可根据药物的化学结构，有选择性地采用碳谱和氢谱。一般是： 对含有芳香环的药物，可采用1HNMR； 对不含有芳香环的药物可采用13CNMR。,2019/2/26,药剂学,30,（四）荧光光谱法,是比较药物与包合物的荧光光谱，从荧光曲线、吸收峰的强度和位置变化来判断是否形成包合物。 例如盐酸氯丙咪嗪与-CD和DM-CD的包合物的荧光光谱如图18-12所示。盐酸氯丙咪嗪与环糊精形成包合物后，在350nm附近的荧光强度明显增加。,2019/2/26,药剂学,31,图18-
13、12 CIP-CD体系的荧光光谱 1.CIP 2.CIP+-CD 3.CIP+DM-CD,2019/2/26,药剂学,32,（四） 圆二色谱法,平面偏振光通过光学活性物质时，将发生偏振光被吸收的现象，导致左旋转圆偏振光和右旋转圆偏振光的能量（即振幅）不同，此现象称为圆二色性。由于左、右旋转圆偏振光的振幅不同，合成后的偏振光为椭圆形的轨迹。 对于圆二色性物质，可在不同波长下，测定其椭圆率Q，并以Q为纵坐标，波长为横坐标作图，即可得到具有峰尖和峰谷的曲线（称为cotton效应曲线）。 若某药物具有光学活性，可分别作药物与包合物（CD为对称性分子，无圆二色性）的Cotton效应曲线（即圆二色谱图），
14、从曲线形状即可判断包合形成与否。如维生素A酸溶于二甲亚砜后有明显的圆二色性，而形成包合物后无圆二色性。,2019/2/26,药剂学,33,（六）热分析法,热分析法中包括差热分析法（differential thermal analysis，DTA）和差示扫描量热法（differential scarnning calorimetry，DSC）是鉴定是否形成了包合物的常用检测方法。 鉴定时测定客分子药物、环糊精、包合物、物理混合物各自的DTA曲线，由DTA曲线上的吸收峰及温差的变化可显示包合物是否形成。,2019/2/26,药剂学,34,（七）薄层色谱法,选择适当的溶剂系统，对药物和包合物在同样
15、的条件下进行展开，若药物与-CD完全形成包合物，则包合物将不含有纯药物的展开斑点。,2019/2/26,药剂学,35,（八）紫外分光光度法,可以从两方面证实有无包合物生成： 从吸收峰的位置和高度来判断； 从紫外-可见吸收曲线有无等吸收点来判断。,2019/2/26,药剂学,36,图18-15 对硝基酚-CD包合物的紫 外吸收曲线(pH11,20) -CD的浓度（ab）: 0, 110-4, 510-4, 110-3, 510-3，110-2mol/L.,等吸收点,2019/2/26,药剂学,37,（九）溶出度法,溶出度法不仅用于包合物的生成，也可以证实或评价形成包合物的增溶效果，其方法是通过绘制溶解度曲线进行判断。 通过测定药物在不同浓度的环糊精溶液中的溶解度，绘制溶解度曲线。以药物浓度为纵坐标，环糊精浓度为横坐标作相溶解度图。从曲线上判断是否生成包合物。,