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1、1,第三章 酰化反应,在有机物分子中的碳、氧、氮等原子上引入酰基的反应称为酰化反应。,2,酰化反应在药物合成中的意义,1. 制备具有不同生理活性的含酰基的有机药物,3,酰化反应在药物合成中的意义,1. 制备具有不同生理活性的含酰基的有机药物,4,酰化反应在药物合成中的意义,2. 在药物合成中，酰基是常用的保护基,5,酰化方式-直接酰化,直接亲电酰化 直接亲核酰化 直接自由基酰化,6,酰化方式-直接酰化,直接亲电酰化,7,酰化方式-直接酰化,直接亲电酰化 直接亲核酰化,8,酰化方式-直接酰化,直接亲电酰化 直接亲核酰化 直接自由基酰化,9,概 述常用的酰化试剂,常用的酰化试剂,10,概 述酰化机
2、理,酰化机理：加成-消除机理 加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性： 若L的电子效应是吸电子的，不仅有利于亲核试剂的进攻，而且使中间体稳定；若是给电子的作用相反。,11,概 述 催化,酸碱催化 碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂H-Nu转化成亲核性较强的亲核试剂Nu-，从而加速反应。 酸催化的作用是它可以使羰基质子化，转化成羰基碳上带有更大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团，从而加速反应进行。,12,第一节 氧原子的酰化反应,酰化剂：羧酸，羧酸酯，酸酐，酰氯，酰胺，烯酮,13,第一节 氧原子的酰化反应 一 醇的氧酰化,1) 羧酸为酰化剂 提高收率: 加快反应速率: (1)提高温度 (2)催化
3、剂(降低活化能),(1)增加反应物浓度 (2)不断蒸出反应产物之一 (3)添加脱水剂或分子筛除水。（无水 CuSO4，无水Al2(SO4)3，(CF3CO)2O，二环己基碳二亚胺DCC。）,14,第一节 氧原子的酰化反应 一 醇的氧酰化,催化剂 (1)质子酸催化法: 浓硫酸, 氯化氢气体, 磺酸等,15,第一节 氧原子的酰化反应 一 醇的氧酰化,16,第一节 氧原子的酰化反应 一 醇的氧酰化,例：镇痛药盐酸呱替啶的合成 例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成,17,第一节 氧原子的酰化反应 一 醇的氧酰化,(2)Lewis酸催化法: (AlCl3, SnCl4,FeCl3,等),18,第一节 氧原子
4、的酰化反应 一 醇的氧酰化,(3)酸性树脂催化法(Vesley法) : 采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法,19,第一节 氧原子的酰化反应 一 醇的氧酰化,(4) DCC 二环己基碳二亚胺,20,DCC制法,21,第一节 氧原子的酰化反应 一 醇的氧酰化,22,第一节 氧原子的酰化反应 一 醇的氧酰化,2)羧酸酯为酰化剂,醇解,23,第一节 氧原子的酰化反应 一 醇的氧酰化,2)羧酸酯为酰化剂 例：局麻药丁卡因,24,2)羧酸酯为酰化剂 例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成,第一节 氧原子的酰化反应 一 醇的氧酰化,25,第一节 氧原子的酰化反应 一 醇的氧酰化,2)羧酸酯为酰化剂 例：抗胆碱药
5、格隆溴胺（胃长宁）的合成,26,27,28,第一节 氧原子的酰化反应 一 醇的氧酰化,3）酸酐为酰化剂,29,第一节 氧原子的酰化反应 一 醇的氧酰化,3）酸酐为酰化剂 H+ 催化 Lewis酸催化,30,第一节 氧原子的酰化反应 一 醇的氧酰化,3）酸酐为酰化剂 碱催化: 无机碱：（Na2CO3、NaHCO3、 NaOH) 去酸剂 有机碱：吡啶， Et3N,31,酸酐活性较强, 可以用于活性小或空间位阻较大的醇羟基的酰化,32,三氟化硼可以实现选择性酰化,33,第一节 氧原子的酰化反应 一 醇的氧酰化,3）酸酐为酰化剂 例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成,34,第一节 氧原子的酰化反应 一
6、 醇的氧酰化,3）酸酐为酰化剂 混合酸酐的应用 羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的羧酸的酯化）,35,第一节 氧原子的酰化反应 一 醇的氧酰化,3）酸酐为酰化剂 混合酸酐的应用 羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位组较大的羧酸的酯化） 例,36,第一节 氧原子的酰化反应 一 醇的氧酰化,3）酸酐为酰化剂 混合酸酐的应用 羧酸-磺酸混合酸酐 羧酸-取代苯甲酸混合酸酐,37,第一节 氧原子的酰化反应 一 醇的氧酰化,3）酸酐为酰化剂 混合酸酐的应用 其它,38,第一节 氧原子的酰化反应 一 醇的氧酰化,4）酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇) Lewis酸催化 碱催化,39,第一
7、节 氧原子的酰化反应 一 醇的氧酰化,4）酰氯为酰化剂(酸酐酰氯均适于位阻较大的醇),40,第一节 氧原子的酰化反应 一 醇的氧酰化,5)酰胺为酰化剂(活性酰胺),41,Reference 40c,Reference 40c,42,43,44,第一节 氧原子的酰化反应 一 醇的氧酰化,6)乙烯酮为酰化剂(乙酰化) 对于某些难以酰化的叔羟基,酚羟基以及位阻较大的羟基采用本法 制备方法：,45,第一节 氧原子的酰化反应 一 醇的氧酰化,6)乙烯酮为酰化剂(乙酰化),46,第一节 氧原子的酰化反应 二 酚的氧酰化 (用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯),二 酚的氧酰化,用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯,4
8、7,第一节 氧原子的酰化反应 二 酚的氧酰化 (用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯),48,Ac-TMH的选择性酰化,49,N-乙酰基-1,5,5-三甲基-乙内酰脲 (Ac-TMH)的合成,Reference 47,50,相转移催化剂的选择性酰化,51,52,第二节 氮原子上的酰化反应 一 脂肪氨-N酰化,一 脂肪氨-N酰化,53,第二节 氮原子上的酰化反应 一 脂肪氨-N酰化 1 羧酸为酰化剂,1 羧酸为酰化剂 羧酸酰化活性弱, 酰化反应时加入缩合剂以提高反应活性, 如碳亚胺类缩合剂.,54,55,常用的缩合剂: DCC: N,N-二环己基碳酰亚胺 DIC: 二异丙基碳二亚胺 BDP: 苯并三唑
9、基磷酸二乙酯,56,第二节 氮原子上的酰化反应 一 脂肪氨-N酰化 2 羧酸酯为酰化剂,2 羧酸酯为酰化剂 例,57,第二节 氮原子上的酰化反应 一 脂肪氨-N酰化 2 羧酸酯为酰化剂,例,58,第二节 氮原子上的酰化反应 一 脂肪氨-N酰化 3 酸酐为酰化剂,3 酸酐为酰化剂,59,第二节 氮原子上的酰化反应 一 脂肪氨-N酰化 3 酸酐为酰化剂,如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物， 高温加热则可得双酰化亚胺,60,脂肪氨-N酰化:混合酸酐为酰化剂,(1). 羧酸-磺酸混合酸酐,61,脂肪氨-N酰化:混合酸酐为酰化剂,(2). 羧酸-磷酸混合酸酐,62,第二节 氮原子上的酰化反应
10、一 脂肪氨-N酰化 4 酰氯为酰化剂,例,4 酰氯为酰化剂,63,64,65,第二节 氮原子上的酰化反应 二、芳胺N-酰化,二、芳胺N-酰化,66,第二节 氮原子上的酰化反应 二、芳胺N-酰化,67,芳胺N-酰化常用酸酐、酰氯等强酰化剂,芳胺较难酰化,68,芳胺与脂肪胺共存时, 可以调节pH进行选择性单酰化.,69,N-酰基化反应,70,芳胺N-酰化: 活性酯作为酰化剂,71,若芳环上有硝基、卤素等吸电子基团时, 氨基酰化反应变慢, 可以加浓硫酸催化.,72,73,? 以水杨酸和对氨基酚为原料, 合成解热镇痛药贝诺酯的中间体,74,例 扑热息痛(对羟基乙酰苯胺)的合成(一种解热镇痛药), 其制
11、备经过乙酰基化反应,75,第三节 碳原子上的酰化反应,一、芳烃的C-酰化 二、烯烃的C-酰化 三、羰基化合物位的C-酰化 碳原子上电子云密度高时才可进行酰化反应,76,第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts (F-C )傅-克酰化反应,1 Friedel-Crafts (F-C )傅-克酰化反应,77,第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts (F-C )傅-克酰化反应,F-C反应的影响因素 (1)酰化剂的影响：酰卤酸酐羧酸、酯,78,苯基叔丁基酮的合成方法?,79,第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化
12、 1 Friedel-Crafts (F-C )傅-克酰化反应,80,酰化剂的烃基中有芳基取代时, 可以发生分子内的酰化得到环酮, 其反应难易与形成环的大小有关.(六元环五元环七元环),81,82,芳烃上C-酰基化反应,83,第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts (F-C )傅-克酰化反应,84,羧酸与磺酸的混合酸酐是活泼的酰化剂,85,第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts (F-C )傅-克酰化反应,(2）被酰化物的影响（电效应，立体效应） 邻对位定位基对反应有利（给电子基团） 有吸电子基（-NO2.-C
13、N,-CF3等）不发生反应 有-NH2基要事先保护 导入一个酰基后，使芳环钝化，一般不再进行傅-克反应,86,第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts (F-C )傅-克酰化反应,芳杂环 立体效应,87,酰基化反应主要进入对位, 对位被占则进入邻位.,88,芳基烷基醚若引入的酰基在烷氧基的邻位, 常发生脱烷基化反应,89,第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts (F-C )傅-克酰化反应,（3）催化剂的影响 （4）溶剂的影响 CCl4, CS2。惰性溶剂最好选用.,沸点210.9,90,第三节 碳原子上的酰化反应
14、 一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts (F-C )傅-克酰化反应,在反应过程中取代基不会发生碳骨架重排, 用直链的酰化剂，总是得到直链的RCO连在芳环上的化合物。 酰化不同于烷基化是不可逆的,91,92,93,94,95,第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 2 Hoesch反应（间接酰化 ),2 Hoesch反应（赫氏反应, 间接酰化 ) 酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等Lewis酸的存在下，与腈作用， 随后进行水解，得到酰基酚或酰基酚醚,96,第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 2 Hoesch反应（间接酰化 ),影响因素：要求电子云密度高，即苯环上一定要
15、有2个供电子基（一元酚不反应）,97,Hoesch反应,均苯三酚1mol、乙腈2mol 、无水乙醚、新熔融过的无水氯化锌25g, 冰盐浴冷却, 搅拌下通入干燥的氯化氢气体2h, 冰浴中放置24h. 再通入氯化氢气体2h, 冰箱中放置3d, 过滤得到橙黄色的亚胺盐酸盐, 乙醚洗涤. 得到的亚胺盐酸盐加水回流2h, 活性炭脱色. 得浅黄色或无色固体, 收率86%.,98,99,100,第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 3 Gattermann反应(Hoesch反应的特例),最终产物为苯甲醛（适用于酚类及酚醚类芳烃）,3 Gattermann反应(Hoesch反应的特例)芳香化合物在三
16、氯化铝或二氯化锌存在下与HCN和HCl作用所发生的芳环氢被甲酰基取代的反应。,101,Gattermann反应,102,Gattermann-Koch 反应(伽特曼-科赫反应),芳香烃与等分子的一氧化碳及氯化氢气体在加压和催化剂(三氯化铝及氯化亚铜)存在下反应，生成芳香醛：,103,Gattermann-Koch 反应机理,104,Gattermann-Koch 反应实例,105,第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 4 Vilsmelier反应,4 Vilsmelier反应 芳烃、活泼烯烃化合物用二取代甲酰胺及三氯氧磷处理得到醛类。,106,Vilsmelier反应机理,107,V
17、ilsmelier反应实例,108,第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 4 Vilsmelier反应,影响因素： (1)被酰化物：芳环上带有一个供电子基即可 (2)酰化剂 (3)催化剂（活化剂） 例,109,第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 5 Reimer-Tiemann反应,5 Reimer-Tiemann反应芳香族化合物在碱溶液中与氯仿作用，也能发生芳环氢被甲酰基取代的反应, 叫做Reimer-Tiemann反应。,110,Reimer-Tiemann反应,111,Reimer-Tiemann反应机理,112,Reimer-Tiemann反应实例,113,搅拌下
18、, 在反应瓶中加入1 0.1mol, 乙醇60 mL, 氢氧化钠溶液( 30 g + 30 mL 蒸馏水), 回流反应后缓慢滴加氯仿0.23mol, 滴毕, 继续反应20 h. 真空蒸除氯仿和乙醇, 剩余物倒入600 mL水中, 用稀盐酸酸化, 有砖红色沉淀生成, 抽滤, 滤饼真空干燥后用乙醚洗涤以除去未反应的1, 干燥, 再用氯仿提取, 剩余物用乙醇提取. 乙醇提取物和氯仿提取物分别用乙醇和氯仿重结晶得橘红色固体2和棕红色固体3。,114,Summary 芳烃的C-酰化: 间接酰化,Hoesch反应,115,芳烃的C-酰化: 间接酰化 (引入甲酰基),116,? 用最简单的原料合成: 间硝基
19、苯乙酮, 对硝基苯乙酮,117,邻硝基苯乙酮的合成,118,http:/www.orgsyn.org,http:/www.orgsyn.org,119,第三节 碳原子上的酰化反应 二 烯烃的C-酰化,二、烯烃的C-酰化,120,第三节 碳原子上的酰化反应 二 烯烃的C-酰化,121,烯烃的C-酰化,122,第三节 碳原子上的酰化反应 三 羰基位C-酰化 1活性亚甲基化合物的C-酰化,1 活性亚甲基化合物的C-酰化,123,第三节 碳原子上的酰化反应 三 羰基位C-酰化 1活性亚甲基化合物的C-酰化,124,第三节 碳原子上的酰化反应 三 羰基位C-酰化 1活性亚甲基化合物的C-酰化,例： 的制
20、备,125,以苯合成邻氯苯乙酮的方法?,126,以氯苯合成邻氯苯乙酮的方法?,127,以苯胺合成邻氯苯乙酮的方法?,128,以邻氯苯甲酸合成邻氯苯乙酮的方法?,129,第三节 碳原子上的酰化反应 三 羰基位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的-C酰化,2 酮及羧酸衍生物的-C酰化 （1）a Claisen反应,130,第三节 碳原子上的酰化反应 三 羰基位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的-C酰化,2 酮及羧酸衍生物的-C酰化 （1）a Claisen反应,131,第三节 碳原子上的酰化反应 三 羰基位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的-C酰化,132,第三节 碳原子上的酰化反应 三 羰基位C-酰化 2 酮
21、及羧酸衍生物的-C酰化,影响因素： i） ii ),133,第三节 碳原子上的酰化反应 三 羰基位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的-C酰化,iii)酯的结构的影响 不同酯之间的交叉缩合，产物复杂，只有两种酯之间一个不含-H,交叉酯缩合才有意义。常用的不含-H的酯是： HCOOC2H5、 (COOC2H5)2、 ArCOOC2H5,134,第三节 碳原子上的酰化反应 三 羰基位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的-C酰化,135,第三节 碳原子上的酰化反应 三 羰基位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的-C酰化,136,反应瓶中加入无水乙醇250mL, 搅拌下慢慢加入金属钠11.5g(0.5mol), 待钠全
22、部反应完后, 于60下滴加草酸二乙酯73g(0.5mol), 加完后加入苯乙酸乙酯87.5g(0.535mol), 很快出现固体物, 用少量乙醚洗涤. 将固体物慢慢加入稀硫酸(7%)中, 生成油状物, 分出油层, 水层用乙醚提取, 合并有机层, 无水硫酸镁干燥后, 蒸去乙醚, 油浴慢慢加热至175, 直至无CO逸出(56h), 而后减压蒸馏, 收集158161 (1.3kPa)的馏分, 得到苯基丙二酸二乙酯95g, 收率80%.,137,第三节 碳原子上的酰化反应 三 羰基位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的-C酰化,（1）b Dieckmann反应（分子内的Claisen反应）,138,139,第三节 碳原子上的酰化反应 三 羰基位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的-C酰化,（2）酯与有-C位氢的酮、腈的酰化,140,第三节 碳原子上的酰化反应 三 羰基位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的-C酰化,141,第三节 碳原子上的酰化反应 三 羰基位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的-C酰化,142,第三节 碳原子上的酰化反应 三 羰基位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的-C酰化,143,讨论,1. 酸酐作为酰化剂的酰化反应在药物合成中的应用 2. 酰氯作为酰化剂的酰化反应在药物合成中的应用 3. 在芳环上引入甲酰基的方法,