中国药典2005版(中药一部)讲稿.ppt

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1、2005年版中国药典 一部增修订简介,国 家 药 典 委 员 会 中药标准处 钱忠直,一、附录增修订情况,一部 新增附录13个 修订附录48个,（ 一）概说 1、制剂通则在药典标准中的重要作用 制剂通则是指某一类型制剂（即剂型）共通性问题应该遵循的原则。 国家药典是规定该国药品生产、检验、应用必需遵守的最高技术法典。同样，其中的制剂通则的规定也应具有 法律约束力。 因此，药典制剂通则的科学性、实用性、严谨性与法制性在制剂研发中具有指导作用。 为药品设计、研究、生产、流通、应用各环节进行质量监控与评价提供法定的依据、方法、手段、条件。,2、通则修订扩大收载了临床需要、适合中药特点的剂型,制剂通则

2、的出台,可促进其成熟与发展 如:新增 洗剂、涂膜剂、凝胶剂; 多剂型合并 鼻用制剂(滴鼻剂、喷鼻剂、洗鼻剂、涂鼻膏剂、鼻用散剂) 眼用制剂(滴眼剂、眼膏剂、眼用散剂) 贴膏剂(橡胶膏剂、巴布膏剂、贴剂),3、通则撰写的体例与格式 三个部分 1. 定义与类型 2. 在生产与贮藏期间应符合的有关规定 3. 通则检查项 “生产与贮藏期间应符合的有关规定”按制剂生产的程序相继列出： 对制剂处方中原料药的耍求 常用辅料及要求 关键制备工艺的要求 成型质量的一般要求 包装贮藏的要求,4、关于制剂通则命名、定义、剂型分类的修订 由于剂型的分类有多种方法, 各法有其优缺点, 综合分类法延续至今最为常用,本通则

3、将滴鼻剂、喷鼻剂、洗鼻剂、涂鼻膏剂、鼻用散剂归入鼻用制剂,有如BP将口服的酏剂、合剂、溶液剂、乳剂、混悬剂等归入口服液体制剂(Oral Liquids)中;这样在通则命名上不至冗长分散, 利于制剂通则制订。 问题, 这种大的分类可能不是某具体制剂的剂型名, 考虑到制剂命名的原则,以及若改变剂型申请注册的要求, 应明确所属各剂型的异同及通则耍求, 以便药品注册易于界定。,（二）一部制剂通则增修订内容介绍 2.1.增修订概况及具体通则(剂型)情况 概况,通则(剂型)具体收载情况,2.2.关于制剂通则(剂型) 命名(剂型 分类) 的修订 由于剂型的分类有多种方法，各法有其优缺点，综合分类法延续至今最

4、为常用。在05Ed ChP中，就采用了此法。为使通则命名不至冗长分散, 利于制剂通则制订,对按给药途径、方法分类的某些剂型予以合并。如： 鼻用制剂 滴鼻剂、喷鼻剂、洗鼻剂、 涂鼻膏剂、鼻用散剂 眼用制剂 滴眼剂、眼膏剂、眼用散剂 贴膏剂 橡胶膏剂、巴布膏剂、贴剂 其余未作变动,见下表:,2.3.关于制剂通则(剂型)定义及剂型 类型的修订 制剂通则(剂型)定义应力求反映这个剂型的 组成、制法、用法、性状等特点 在剂型定义、类型修订中,重视中药剂型与相 关制剂的发展，力求概念准确, 用词严谨。 传统制剂增加提取物, 将药材提取物放在药材细粉前,以示主次。 “药物”修订为“化学药物” 等 随药用辅料

5、、制剂技术的发展,同一剂型下 充实新类型制剂 见下表,制剂通则定义、类型的完善,2.4.关于在生产与贮藏期间应符合的有 关规定的修订 据我国药典制剂通则撰写的规范要求，按制剂生产的程序归类，内容包括 对制剂处方中原料药的要求， 常用辅料及要求(或放分类中), 关键制备工艺的要求， 成型质量的一般要求， 包装贮藏的要求等相继列出。 修订见下表：,“生产与贮藏期间应符合的有关规定”项的修订,2.5.关于通则检查项的修订,提出依据 应是剂型特点 具有剂型共性的关键指标 制订目的 用以评价制剂成型的主要工艺与质量 这是制剂通则中修订最多的部分。 见下表：,制剂通则检查项的修订,通用检测方法,新增方法

6、毛细管电泳法；铅、镉、砷、汞、铜测定法；粒度测定法；可见异物检查法（原澄明度检查法）；电感耦合等离子体质谱法；膏药软化点测定法；贴膏剂黏附力测定法；细菌内毒素检查法；灭菌法；中药质量标准分析方法验证指导原则；中药注射剂安全性检查法应用指导原则。,采用电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）测定铅、镉、砷、汞、铜，ICP-MS为八十年代以后发展起来的，目前世界上最先进的元素分析方法，具有可多元素同时测定、灵敏度高、可进行同位素分析等优点。但考虑到其仪器昂贵、测定成本较高，目前尚难普及，所以在收载ICP-MS的同时也收载了原子分光光度法，该法用于元素分析已有几十年历史，方法相对成熟，仪器设备易普及，

7、测定灵敏准确。,修订 薄层色谱法,修订的起因 1、TLC的现状 2、标准化与规范化 3、中西药对TLC不同要求 修订的重点,修订的起因 1、TLC的现状 （1）复杂体系的药物（中药、天然药）应用越来越广泛 （2）鉴别含量测定 2、标准化与规范化 3、中西药对TLC不同要求 中药鉴别、限量检查、含量测定、指纹图谱分析 化学药鉴别、杂质检查,修订的重点 一、强调使用预制板 需特别处理和化学改性用自制板 二、规范操作方法与条件 三、增加系统适用性试验 四、单薄长与双波长,系统适用性试验,（1）检测灵敏度 用于限量检查时，采用供试品溶液和对照品溶液与稀释若干倍的对照品溶液在规定的色谱条件下，于同一块薄

8、层板上点样、展开、检视，后者应显清晰的斑点。,系统适用性试验,（2）分离度 用于鉴别时，对照品溶液与供试品溶液中相应的主斑点，应显示两个清晰分离的斑点。用于限量检查和含量测定时，要求定量峰与相邻峰之间有较好的分离度，分离度（R）的计算公式为： R=2（d2-d1）/W1+W2 d2为相邻两峰中后一峰与原点的距离； d1为相邻两峰中前一峰与原点的距离； W1及W2为相邻两峰各自的峰宽。 除另有规定外，分离度应大于1.0。,系统适用性试验,（3）重复性 同一供试品溶液在同一薄层板上平行点样的待测成分的峰面积测量值的相对标准偏差应不大于3.0%；需显色后测定的相对标准偏差应不大于5.0%。,陈皮与枳

9、壳的薄层色谱,微生物限度由按剂型制定标准修订为按给药途径制定标准；无菌检查法由培养7天修订为培养14天，使之更科学更合理并与国际接轨。,（一部）新增附录,Q 凝胶剂 F毛细管电泳法 B铅、镉、砷、汞、铜测定法 B粒度测定法 C可见异物检查法 D电感耦合等离子体质谱法 D膏药软化点测定法 E贴膏剂黏附力测定法 D细菌内毒素检查法 灭菌法 A中药质量标准分析方法验证指导原则 B中药注射剂安全性检查法应用指导原则,（一部）修订附录,A丸剂 B散剂 C颗粒剂 D片剂 G胶剂 H糖浆剂 I贴膏剂 J合剂 K滴丸剂 L胶囊剂,M酒剂 P膏药 R软膏剂 S露剂 T茶剂 U注射剂 V 搽剂 洗剂 涂膜剂 X鼻

10、用制剂 Y眼用制剂, A药材取样法 B药材检定通则 C显微鉴别法 D药材炮制通则 成方制剂中本版药典未收载的药材及炮制品 A紫外-可见分光光度法 C红外分光光度法 D原子吸收分光光度法,B薄层色谱法 D高效液相色谱法 E气相色谱法 GpH值测定法 H水分测定法 P酸败度测定法 Q农药残留量测定法 R不溶性微粒检查法 S注射剂有关物质检查法, T甲醇量检查法 A浸出物测定法 B鞣质含量测定法 A溶液颜色检查法 A崩解时限检查法 C最低装量检查法,A热原检查法 B无菌检查法 C微生物限度检查法 制药用水 F滴定液 G对照品与对照药材,调整和删除的附录,原 I巴布膏剂（并入贴膏剂） 原 Q 橡胶膏剂

11、（并入贴膏剂） 原 V 搽剂（并入搽剂 洗剂 涂膜剂） 原 X滴鼻剂（并入鼻用制剂） 原 Y滴眼剂（并入眼用制剂）,原 B比色法（并入紫外-可见分光光度法） 原 B灰屑检查法（删除） 原 Q有机氯类农药残留量测定法（并入农药残留量测定法）,二、品种增修订情况,中药材及其饮片 植物油脂、中药提取物及其他 中药、天然药成方制剂,中国药典2005年版一部增修订品种研究、起草及复核计划任务,中药材(含炮制品)530种 其中修订中药材207种 新增中药材24种 植物油脂、提取物及其他43种 其中修订12种 新增4种,中成药565种 其中修订234种 新增122种,(一) 增修订品种数 共收载中药品种11

12、38种,(二)增修订项目数 上述增修订的603个品种中 新增或修订性状项104个 鉴别项745个 检查项509个 浸出物项138个 含量测定项459个,（三）品种修订情况 1、中药材内含成分差别较大的多来源品种，按一物一名原则逐步分列 葛根(野葛、粉葛) 黄柏(川黄柏、关黄柏) 金银花(忍冬、山银花) 前胡(白花前胡、紫花前胡) 紫草(软紫草、硬紫草) 土木香(土木香、藏木香),2、根据药材商品实际情况，对药用部位及来源进行了修订 三七 增加了根茎作为药用部位 人参 定义修订为“采用人工播种在山林野生状态下自然生长二十年以上者为山参；山参经晒干称生晒山参” 细辛 药材茎叶含微量马兜铃酸，具肾毒

13、性，而根则不含此类成分，删除了地上部分,3、增加安全性控制指标 采用原子吸收或电感耦合等离子体质谱法测定 重金属和有害元素的方法 西洋参、白芍、甘草、丹参、金银花、黄芪等采用上述方法测定 参照国家有关标准，首次规定上述药材: 铅(Pb)5.0mg/Kg 镉(Cd)0.3mg/Kg 汞(Hg)0.2mg/Kg 砷(As)2.0mg/Kg 铜(Cu)20.0mg/Kg,普遍增加了杂质、水分、灰分和酸不溶性 灰分等项目检查，以保证中药材的纯度 杂质检查有34个品种 水分有178个品种 灰分有135个品种 酸不溶性灰分有130个品种,本版药典将山药、葛根等加工方法中的硫黄熏删除，即表示中药材以后不允许

14、再用硫黄熏; 并拟将在2005年版增补本中增加二氧化硫残留量测定法。 中药用硫磺熏以漂白、增艳、防虫, 虽是传统加工方法，但现代研究证明如此会残留大量的SO2及As、Hg等有害元素,4、增加检验方法的专属性 新增专属性TLC鉴别513项 新增专属性显微鉴别54项 人参的TLC鉴别中新增人参皂苷Rf这一人参特有成分的鉴别 地肤子由齐墩果酸改为地肤子特有成分地肤子皂苷以增加专属性 与对照品相比，本版药典更强调使用对照药材做鉴别，以增加整体专属性，新增的513个TLC鉴别中，使用对照药材的占61.6%。,山茱萸2000年版以前采用TLCS测定熊果酸含量，不具专属性，这次改为HPLC法测马钱苷这一专属

15、性成分，连同六味地黄系列中成药均由熊果酸改测马钱苷，从而使长期困扰国粹级中药六味地黄丸系列中成药的山茱萸假冒问题有望得到根本的解决。,5、增加检验方法的科学、先进与实用性 测定指标更趋合理 满山红，由分光光度法测定芦丁的含量改用HPLC测止咳有效成分杜鹃素含量，根本上杜绝了添加价廉易得的芦丁制造假药的可能 续断，由显色反应改测其补肝肾强筋骨的主要有效成分川续断皂苷 胡黄连由有机酸显色反应改测其环烯醚萜苷类的有效成分胡黄连苷 护肝片（原方法测五味子乙素，而该成分在南、北五味子中均含有，保肝降酶药为北五味子 ）改测北五味子特征性有效成分五味子醇甲，专属性和有效性均得以提高。, 强调中医药理论的整体

16、观念，突破单一成分控制质量的模式，采用多成分或特征色谱峰群综合控制质量 丹参药材 过去只测丹参酮A的含量，此次修订药材与成药中新增了水溶性主要有效成分丹酚酚B的含量测定，使丹参水溶性、脂溶性有效成分全面得到控制，确保药品质量。 百令胶囊 采用HPLC色谱分离后，用6强峰和2个对照品定位鉴别，整体上反映出与金水宝胶囊所含成分的不同，因此作为新增品种收入本版药典。,对340个显微鉴别进行全面审核和修订 选择易见、稳定、专属的显微特征，有效控制投料的真实性以及制法的规范性 对于不同成方制剂中出现的同一药材品种，尽可能采用统一的显微特征 制剂项下已有药材薄层鉴别，删去有干扰、难判断的显微特征，处方中有

17、干扰、难判断的药材，增加显微特征 删除偶见、少见的显微特征，对显微特征涉及的名词、术语进行规范统一。,2000版与2005版收载项目比较,药材 鉴别 显微 329 理化 2 TLC 228 检查 杂质 24 水分 49 灰分 89 酸灰 28 浸出物 58 含量测定 170,药材 鉴别 显微 350 理化 4 TLC 333 检查 杂质 58 水分 216 灰分 217 酸灰 152 浸出物 183 含量测定 291,制剂 鉴别 显微 226 TLC 584 其他 209 含量测定 138,制剂 鉴别 显微 259 TLC 820 其他 228 含量测定 429,本版药典不收载的品种,关木通

18、广防己 青木香,三、中药质量标准分析方法验证,验证的目的,证明采用的方法是否适合于相应的检测方法 新建立的检测方法、改变原检测方法、工艺变更、处方变更等均须验证 验证过程和结果均应记载在标准起草或修订说明中,分析方法验证,原试验（验证）方法 回收率 精密度（仪器精密度） 重复性 线性关系和线性范围,2005版药典验证方法 准确度（回收率） 精密度（重复性、中间精密度、重现性） 专属性 检测限 定量限 线性 范围 耐用性,需验证的分析方法,鉴别 限量检查 含量测定 溶出度、释放度 需控制的残留物、添加物等,分析方法验证,项目 试验方法 数据要求,准确度（Accuracy）,系指用该方法测定的结果

19、与真实值或参考值接近的程度，一般用回收率(%)表示。 准确度应在规定的范围内测试。 用于定量测定的分析方法均需做准确度验证,准确度（Accuracy）,可用已知纯度的对照品做加样回收测定，即于已知被测成分含量的供试品中再精密加入一定量的已知纯度的被测成分对照品，依法测定。用实测值与供试品中含有量之差，除以加入对照品量计算回收率。 在加样回收试验中须注意对照品的加入量与供试品中被测成分含有量之和必须在标准曲线线性范围之内；加入的对照品的量要适当，过小则引起较大的相对误差，过大则干扰成分相对减少，真实性差。,准确度（Accuracy）,回收率%CA/B100% A：供试品所含被测成分量 B：加入对

20、照品量 C：实测值,准确度（Accuracy）,试验方法 在规定范围内，取同一浓度的样品，用6个测定结果进行评价；或制备3个不同浓度的样品，每个浓度分别制备3份供试品溶液进行测定，用9个测定结果进行评价。 一般中间浓度加入量与所取供试品含量之比控制在1:1左右。,准确度（Accuracy）,报告的数据 供试品中待测成分含有量 对照品加入量 测定结果和回收率（%）计算值 回收率（%）的相对标准偏差（RSD%）或可信限。,精密度 （Precision）,系指在规定的测试条件下，同一个均匀供试品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度 精密度一般用偏差、标准偏差或相对标准偏差表示 用于定量测定的分析方

21、法均应考察方法的精密度,精密度 （Precision）,重复性（Repeatability） 中间精密度（Intermediate precision） 重现性 （Reproducibility）,精密度 （Precision）,重复性（Repeatability） 在相同操作条件下，由同一个分析人员在较短的间隔时间内测定所得结果的精密度称为重复性 实验要求 在规定范围内，取同一浓度的样品，用6个测定结果进行评价；或制备3个不同浓度的样品，每个浓度分别制备3份供试品溶液进行测定，用9个测定结果进行评价。,精密度 （Precision）,中间精密度（Intermediate precision）

22、 在同一个实验室，不同日期、不同分析人员、不同设备测定结果之间的精密度称为中间精密度。 目的：考察随机变动因素对精密度的影响 变动因素： 不同日期、不同分析人员、不同设备 已有重现性验证，不需验证中间精密度,精密度 （Precision）,重现性 （Reproducibility） 在不同实验室，由不同分析人员、不同设备测定结果之间的精密度称为重现性 目的：当分析方法将被法定标准采用时，应进行重现性试验 报告的数据： 标准偏差、相对标准偏差或可信限,专属性（Specificity）,系指在其他成分可能存在下，采用的方法能正确测定出被测成分的特性 鉴别、限量检查、含量测定等均应考察其专属性,专属

23、性（Specificity）,鉴别 应能与可能共存的物质或结构相似化合物区分。不含被测成分的供试品，以及结构相似或组分中的有关化合物，均不得干扰测定 显微鉴别、色谱光谱鉴别等应附相应的代表性图象或图谱。,专属性（Specificity）,含量测定和限量检查 色谱法和其他分析方法，应附代表性图谱，以不含被测成分的供试品（除去含待测成分药材或不含待测成分的模拟复方）试验说明方法的专属性。并标明相关成分在图中的位置，色谱法中的分离度应符合要求。必要时可采用二极管阵列检测或质谱检测进行验证,检测限 （Limit of Detection，LOD）,检测限系指供试品中被测物能被检测出的最低量 确定检测限

24、常用的方法 ： 1、直观法（目测法） 用一系列已知浓度的供试品进行分析，试验出能被可靠地检测出的最低浓度或量（TLC） 2、仪器法（信噪比法） 仅适用于能显示基线噪音的分析方法，即把已知低浓度供试品测出的信号与空白样品测出的信号进行比较，算出能被可靠地检测出的最低浓度或量。一般以信噪比为31或21时相应浓度或注入仪器的量确定检测限,定量限 （Limit of Quantitative，LOQ）,定量限系指供试品中被测成分能被定量测定的最低量，其测定结果应具一定准确度和精密度。 用于定量测定的分析方法均应确定定量限 常用信噪比法确定定量限。一般以信噪比为101时相应的浓度或注入仪器的量进行确定,

25、线性 （Linearity）,线性系指在设计的范围内，测试结果与供试品中被测物浓度直接呈正比关系的程度,线性 （Linearity）,应在规定的范围内测定线性关系 试验方法： 制备至少5个浓度（梯度）的对照品溶液分别进样测定 以测得的响应信号作为被测物浓度的函数作图，观察是否呈线性 最小二乘法进行线性回归 数据要求：应列出回归方程、相关系数和线性图,范围（Range）,范围系指能达到一定精密度、准确度和线性，测试方法适用的高低限浓度或量的区间 范围应根据分析方法的具体应用和线性、准确度、精密度结果及要求确定 中药由于含量差异大，对于有毒的、特殊功效或药理作用的成分，其范围应大于被限定含量的区间

26、。溶出度或释放度中的溶出量测定，范围应为限度的20%,耐用性 （Robustness）,耐用性系指在测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度，为把方法用于常规检验提供依据 开始研究分析方法时，就应考虑其耐用性。如果测试条件要求苛刻，则应在方法中写明,耐用性 （Robustness）,典型的变动因素 被测溶液的稳定性 样品提取次数 时间,耐用性 （Robustness）,典型的变动因素（液相色谱法） 不同厂牌或不同批号的同类型色谱柱 流动相的组成比例的变化 流动相pH值的变化 柱温 流速 检测波长,耐用性 （Robustness）,典型的变动因素（气相色谱法） 不同厂牌或批号的色谱柱 固定相 不同类型的担体 柱温，进样口和检测器温度等,耐用性 （Robustness）,典型的变动因素（薄层色谱法） 不同厂牌的薄层板 点样方式 薄层展开时温度及相对湿度的变化,耐用性 （Robustness）,经试验，应说明小的变动能否通过设计的系统适用性试验，以确保方法有效,谢 谢！,