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1、皖南医学院儿科教研室 沈 伊 娜,生长发育过程中的异常现象,从受精卵形成到成人的成熟过程。 生长发育是儿童不同于成人的重要特点。 生长：身体各器官、系统的长大和形态的变 化。有相应的测量值，是量变，是发育 的物质基础。 发育：细胞、组织器官的分化完善与功能 成熟。是质变,生长发育的概念,一.胎儿期,从受精卵形成小儿出生为止，共40周。 胎龄-胎儿的周龄或妊龄 特点：、完全寄生式生活 、胚胎期受有害因素影响，可致 胎儿器官发育受阻 疾病：流产、死胎、早产、畸形,二.新生儿期,自脐带结扎-生后满28天前 特点：1、寄生式生活独立生活 2、生理调节和适应能力不成熟 3、发病率高、死亡率高 疾病：产伤
2、、窒息、感染、黄疸、畸形,三.婴儿期 (infant period),自出生-1周岁之前 特点：1、生长发育最快，需营养物质多 2、消化功能不完善 3、免疫力低下 疾病：消化及营养紊乱、传染病、呼吸道感染,小儿出生后生长规律,外形（身长、体重）、 比例 头、身长比例:婴幼儿1：4，成人1：8,出生时 身长50cm 体重3kg 头围32cm,1岁 75cm 9kg 46,2岁 85cm 12kg岁,四、幼儿期(toddler age),自1周岁-满3周岁之前 特点：1、智力、语言发育加快 2、与外界联系增加，自我防护和免疫力低 3、主食向成人饮食过渡 疾病：营养紊乱、传染病、意外事故,五、学龄前
3、期(preschool age),自3周岁至6-7岁入小学前 特点：1、体格发育速度减慢 2、智力发育日趋完善、求知欲、模仿力强 疾病：1、出现变态反应性疾病：肾炎等 2、意外事故增多,六.学龄期,入小学(6-7岁)-青春期前 特点：1、除生殖系统外，余器官发育接近成人 2、智力发育加快 3、免疫功能提高 疾病：龋齿、近视,七.青春期(adolescence),10岁-20岁 女孩开始和结束年龄都比男孩早2年左右。 特点：1、体格发育第二高峰 2、生殖系统发育趋向成熟 3、神经内分泌调节不稳定 疾病：甲状腺肿、月经不调、精神行为问 题等,总规律,连续性 有阶段性的过程,各系统器官发育不平衡,生
4、长发育的一般规律,生长发育的个体差异,生长发育的规律,生长发育的规律,1、连续性、 有阶段性的过程 两个生长高峰（第一年、青春期） 2、各系统器官发育不平衡 神经系统：较早 淋巴系统：儿童期快速 青春期前高峰 生殖系统：较晚,3.生长发育的一般规律 由上到下:抬头抬胸-坐-站-走 由近到远:臂-手,腿-脚 由粗到细:抓握-拾取 由低级到高级:画直线-圆圈-图形 由简单到复杂:感觉-认识-记忆-思维 -分析-判断,4.生长发育的个体差异 儿童生长发育虽按一定总规律发展， 但受遗传、环境的影响， 存在很大的个体差异，每个人生长 的“轨道”不会完全相同。,影响生长发育的因素,遗传:皮肤、头发的颜色,
5、面部特征,高矮 环境: 1.营养 2.疾病 急、慢、先天、内分泌 3.母体 4.家庭和社会环境,体重异常 1.营养不良:低于同性别身高-体重标准(20%) 2.肥胖症:=同性别身高-体重标准20%,异常现象-男性生殖器官-小阴茎,环境内分泌干扰物引致小儿性发育异常的相关研究,儿童性发育异常是一类严重威胁儿童健康的疾病。 性分化及性发育异常疾病（尿道下裂、隐睾症、小阴茎及两性畸形等） 由于染色体、性腺及解剖结构异常造成的一种先天疾病。,异常现象-男性生殖器官-小阴茎,尿道下裂发病率为0.21； 隐睾症发病率早产儿较高，约占9.230; 新生儿为3.45.8； l岁时约为0.66； 小阴茎发病率暂
6、无明确的发病率； 两性畸形发病率1/4500。,异常现象-男性生殖器官-小阴茎,异常现象-男性生殖器官-小阴茎诊断标准,此类疾病对患儿的身心健康造成严重的危害，由此 可能会带来更大的社会问题。 因此，降低儿童性发育异常的发病率、积极预防和 治疗儿童性发育异常疾病已成为目前全社会普遍关 心的问题之一。,异常现象-男性生殖器官-小阴茎,是对生物的繁殖、发育、行为及保持动态平衡的 体内天然激素的合成、分泌、传输、清除起干扰作 用的外源物质。 EEDs是近年来国际社会广泛关注的重要环境污染物。,异常现象-男性生殖器官-小阴茎,环境内分泌干扰物（EEDs）,EEDs大多数是脂溶性的，且化学性质稳定，进入
7、机体以 后半衰期较长，可在机体内长期蓄积，难以生物降解 ，不易排出，甚至不排出体外。 EEDs具有雌激素活性和抗雄激素作用，它们可引起体内 性激素代谢的变化，对依赖性激素的生理过程特别是生 殖产生严重影响。,异常现象-男性生殖器官-小阴茎,环境内分泌干扰物（EEDs）,环境内分泌干扰物（EEDs）,2011年法国一项对1442名新出生男婴的病例对照研究发现男性先天性畸形包括隐睾、尿道下裂、小阴茎与两性畸形与围产期接触EEDS有关。,动物研究显示：产前或围产期接触DES、Bisphenol A、DDT、DDE等EEDs，可致雄性后代出现尿道下裂、隐睾等症状。,异常现象-男性生殖器官-小阴茎,新研
8、究发现肥胖与双酚A使女孩性早熟趋势明显，因为过多的脂肪组织能够催生荷尔蒙的分泌， 从而引发人体性特征改变。 其次，在一些家用产品和杀虫剂中含有诱发内分泌紊乱的化学物质，这些被人体吸收后会影响荷尔蒙的分泌。一些科学家表示，这可能与用来生产塑料的一种化学物质双酚A有关 02岁女童内分泌干扰物双酚A和邻苯二甲酸二乙酯与婴幼儿女童乳房早发育有关性。,异常现象-关注性早熟,小于9岁时 出现睾丸发育,小于8岁时 出现乳房发育,两岁女孩乳房增大,性早熟的危害,骨龄提前，骨骺提前融合，终身高降低。,现在身高不矮，不等于成人终身高不矮，也需要检查排除疾病,性早熟的分类,GnRH依赖性性早熟: 又称中枢性性早熟或
9、真性性 非GnRH依赖性性早熟:又称外周性或假性性早熟 不完全性（部分性）性早熟： 乳房早发育 肾上腺功能早现 阴毛早现 单纯性初潮,性早熟的常见病因,真性性早熟 外周性性早熟 部分性性早熟 特发性（不明原因） 摄入外源性激素 下丘脑垂体性腺 颅内肿瘤 自律性卵巢囊肿 轴部分激活 蛛网膜囊肿 McCune-Albright综合征 肾上腺皮质发育提前 脑炎后遗症 肾上腺疾病 卵巢或睾丸腺肿瘤 卵巢囊肿脑外伤 家族性高睾酮血症,青春期激素的变化,女孩2.2岁出现乳房发育，阴道分泌物增多,男孩2.5岁，出现阴茎、睾丸增大，阴毛出现,性早熟检查,促性腺激素基础值或GnRH激发试验 B超：乳腺、卵巢、子
10、宫、附件 骨龄 下丘脑、垂体MRI,CPP诊断,女孩在8岁、男孩在9岁以前呈现性发育征象。 骨龄提前（两岁以上） 女孩子宫、卵巢增大，男孩睾丸容积增大 血清促性腺激素水平升高。 看LH、FSH峰值，判断性腺轴是否启动。,小于胎龄儿（SGA） 矮小,义定：指出生体重和（或）身长低于同胎龄正常参考值 第10百分位的或-2 SD新生儿。 发生率：中国7.5% SGA与宫内发育迟缓（IUGR） IUGR：胎儿宫内生长状态，如果两项宫内生长指标低于正常， 提示胎儿宫内生长速率减慢。 SGA：小儿出生时的状态，与胎龄不符的低体重和/或短身长。,病 因,母亲因素 感染 慢性疾病：高血压、贫血 不健康的生活方
11、式： 吸烟、酗酒和吸毒等 妊娠期营养不良 其他：年龄、身高、体重和 种族等,胎儿因素 染色体或其他遗传缺陷疾病： Fanconi综合征、Bloom综合征、Down综合征和 Turner综合征等。 先天性畸形 宫内病毒或细菌感染 多胎,胎盘因素 胎盘功能不全 梗死 胎盘早剥 血管畸形等,临床特征,追赶生长与矮身材 代谢异常 胰岛素抵抗及代谢综合征 社会心理功能异常,追赶生长与矮身材 SGA的生后生长,婴儿型生长方式 胎儿期至生后早期（1岁以内）； 受营养物质-胰岛素-胰岛素样生长因子代谢轴调控； 主要包括：胰岛素 IGF-I、IGF-II IGFBP-1、IGFBP-3等,追赶生长与矮身材 SG
12、A的生后生长,儿童型生长方式 1岁至1岁半后； 受生长激素/胰岛素样生长因子轴 （GH/IGF）调控； SGA的追赶生长主要受GH/IGF-I轴调控。,追赶生长与矮身材 SGA的生后生长,追赶生长（catch-up growth) 大部分SGA儿童（约85%）有生后自发性追赶生长； 追赶生长于出生后立即月开始，6个月内达到最大； 通常在2岁时大部分身高达到正常。,追赶生长与矮身材 SGA的生后生长,无追赶生长（no catch-up growth)矮身材 10%左右的SGA儿童不显示追赶性生长，导致儿童期和成年后身高低于正常均值的-2SD； SGA导致的矮身材占成人矮身材20% 低出生体重儿矮
13、身材机率适于胎龄儿（AGA)5倍， 低出生身长儿矮身材机率AGA 7倍。,追赶生长与矮身材 SGA的生后生长,2岁时仍未赶上的SGA生长曲线,继续落后并且落后幅度逐渐增大或在第3百分位以下并与之平行,代谢异常,胰岛素抵抗与代谢综合征 SGA儿童期存在胰岛素抵抗（IR） SGA是成年发生代谢综合征（MS）的高危人群 2型糖尿病、高血压、高血脂和肥胖 SGA成年后MS的发生率较AGA高710倍,智力及心理异常,SGA临床表现 一般较矮小而瘦,面部突起,小颌,手脚及骨盆均小,手脚与身长之比相对较大; 可有动作笨拙,智力落后和骨龄落后; 来源:颜纯/王慕逖,智力及心理异常,认知障碍 学习及工作成绩差
14、社会心理功能障碍 缺乏自信 自我知觉差 社交忧虑 行为问题等,治 疗,1970s最早开始用GH治疗SGA 美国FDA 2001年7月 欧洲EMEA 2003年3月 批准： 重组人生长激素（rhGH）用于2岁时未能实现追赶生长的SGA矮小儿童的长期治疗。,Growth hormone treatment strategy for short children born small for gestational age. Czernichow P. Horm Res 2004; 62 (Suppl 3): 137-40.,SGA矮身材rhGH的治疗指征?,美国FDA的治疗指征 出生体重和（或）身
15、长低于同胎龄平均值 -2SD； 2岁时未能实现追赶生长，身高低于同年龄、同性别儿童正常均值-2SD； 没有其他明显限制生长的因素存在。,Growth hormone treatment of short children born small for gestational age: a US perspective. Chernausek SD. Horm Res 2004; 62 (Suppl 3): 124-7. Growth hormone treatment strategy for short children born small for gestational age. Cze
16、rnichow P. Horm Res 2004; 62 (Suppl 3): 137-40.,欧洲EMEA的治疗指征 2岁时未能实现追赶生长，身高低于同年龄、同性别儿童正常均值-2.5SD； 遗传身高低于-1SD 。,出生时体重标准差和百分位的对应关系,rhGH治疗?,目的 初级目标：促进青春期前线性生长， 使身高在儿童早期正常化； 二级目标：儿童晚期（青春期）保持正常身高； 终级目标：达到正常成人身高。,Growth hormone treatment strategy for short children born small for gestational age. Czernicho
17、w P. Horm Res 2004; 62 (Suppl 3): 137-40.,rhGH治疗,治疗建议 开始治疗时间： 越早开始治疗促生长效果越理想。 rhGH剂量： 主张剂量个体化，存在剂量依赖效应。 疗程： 长疗程，直至达到终身高。,rhGH治疗,rhGH剂量 主张剂量个体化 SGA病因多样，矮身材发生机制不同。 存在剂量依赖效应 剂量越大，促生长效果越好。 推荐剂量（3IU=1mg) LWPES指南推荐剂量：50-70 g/kgd （0.15-0.21 IU/kgd） FDA批准剂量：70 g/kgd （0.21 IU/kgd或0.48 mg/kgw） EMEA批准剂量：0.035
18、mg/kgd （约0.1 IU/kgd),rhGH治疗,疗程 长疗程，直至达到终身高。 欧洲EMEA推荐的治疗终身高标准： 生长速率2 cm/y； 骨龄：女孩14 岁，男孩16 岁,Growth hormone treatment strategy for short children born small for gestational age. Czernichow P. Horm Res 2004; 62 (Suppl 3): 137-40.,rhGH治疗安全性,安全、耐受性好 骨龄：不加快骨成熟 身体比例：不改变正常比例 青春期：不影响开始时间和进程 糖代谢：不引起持久性异常 治疗期间
19、可出现或加重胰岛素抵抗，停药后恢复正常， 未见引起2型糖尿病的报道。 与rhGH治疗剂量无关。,rhGH治疗的其他作用,rhGH可改善以下指标： 体重指数（BMI）：正常化 血脂：显著降低 血压：平均收缩压降低 骨代谢：改善骨质疏松，增加骨密度 社会心理障碍 总智商增加 自我知觉改善 行为问题减少,rhGH治疗监测,rhGH治疗期间需要监测以下指标 空腹血糖和胰岛素水平 肥胖或有糖尿病易患因素者应加强随访。 IGF-I水平 可作为调整rhGH用量的指标，应不超过同年龄、同性别正常均值的2SD。 其他：血压、血脂等,矮身材患儿的诊治现状堪忧,知晓率低 2 许多家长对矮小症缺乏足够的了解，不知道矮
20、小是一种病，更不知道这种病可以治疗 大多数基层儿科医生缺乏矮身材疾病的诊治知识，无法做到疾病确诊和有效转诊 就诊率低 所有矮小人口中，4-15岁需要治疗的患儿约有700万，但每年的就诊患者不到30万 治疗率低 真正接受治疗的患者不到3万，即治疗率不足1% 治疗不规范 起始晚、不足量或过量、疗程短、轻监测等,2. http:/ 由于注射次数频繁，导致患儿漏针情况严重，依从性差，影响疗效。,短效rhGH由于注射频繁，导致患儿漏针严重， 依从性差,注：依从性良好严格遵守治疗方案，一个月漏针数0-5针 治疗不连续一个月漏针数6-10针 依从性差很少打针，一个月漏针数甚至达到30针,50%以上的矮身材儿
21、童接受短效生长激素治疗，漏针情况严重（n=188）1,1. Smith SL, et al . Arch Dis Child. 1993; 68: 91-93 2. Wayne S. Cutfield,et al.PLoS One, 2011, 6(1) e16223,注射次数频繁、注射疼痛等是患儿依从性差的主要原因之一2,一项矮小症患儿接受短效生长激素依从性的调查问卷，总计200例患儿接受问卷调查，其中188例接受短效生长激素治疗，179例接受生长激素治疗已达一年以上，评估患儿接受短效生长激素治疗的依从性情况。,患儿依从性差，会显著影响疗效,Cutfield WS et al. PLoS O
22、ne, 2011, 6(1): e16223.,一项来自新西兰的研究，总计纳入177例接受短效生长激素治疗的患儿，平均年龄12.10.6 岁，其中儿童生长激素缺乏症患儿占57%，接受短效生长激素6-8个月时监测身高增长情况，评估患儿治疗的依从性情况。,随着治疗依从性的下降，患儿身高生长速率也显下降著下降,身高增长速率标准差积分,P0.001,P0.01,依从性好（n=30） 1次/周,依从性一般（n=51） 13次/周,依从性差（n=29） 漏注3次/周,2014年金赛增全球首支PEG化学修饰的长效 rhGH 获得批准，在中国上市,截至2013年5月 27个省市 966家医院 超过10万矮小患
23、者受益,上市中国第一支基因重组人生长激素粉针剂,取得人生长激素用于烧伤治疗适应症批件,成功上市亚太第一支重组人生长激素水针剂,1998年,2001年,2005年,2008年,上市全球第一支重组人生长激素长效水针剂,2014年,取得全球首家PEG化长效生长激素获得国家专利证书,http:/www.gensci- 成为真正一周一次用药的长效rhGH,数据来自于赛增、金赛增说明书,而且，金赛增每周一次连续给药，并无药物蓄积作用,实现长效的的机理,金赛增 I期多次给药临床试验结果,多次给药临床试验：GHD患儿注射金赛增后 血清 rhGH浓度随时间变化(n=12),血清浓度（ng/mL）,时间（h）,注
24、：金赛增给药剂量：0.2mg/kg/w,第1周,第2周,第3周,第4周,第5周,第6周,金赛增较短效rhGH更接近生长激素生理性脉冲所产生的生物学效应，更好的在人体内维持合理有效血药浓度，持续发挥作用。,长效期临床试验招募-正在进行,临床背景：经国家食品药品监督管理总局批准，2014年已上市聚乙二醇重组人生长激素注射液（国药准字S20140001），商品名为金赛增。为了进一步考察其在更广泛使用条件下对GHD儿童的疗效和安全性，现面向于全国进行“聚乙二醇重组人生长激素注射液治疗儿童生长素缺乏症期临床试验”。,入组必须符合的条件,根据2005年中国九大城市儿童的体格发育统计身高数据，身高低于同年龄
25、、同性别正常儿童生长曲线第3 百分位数以下； 两项不同药物GH激发试验证实患儿血浆GH峰值10.0 ng/ml 骨龄（bone age，BA）女孩9岁、男孩10岁，骨龄比实际年龄落后2年以上，即实际年龄-骨龄2年。 青春发育期前，年龄3岁，性别不限； 六个月内未接收过生长激素治疗； 受试者愿意并能够配合完成预定的访视、治疗计划和实验室检查等试验程序，签署书面知情同意书,给予患者的福音,一旦入组，前半年免费赠药金赛增 入组治疗半年后，后续治疗一年内享受买一只赠一只的政策 入组治疗1年半后，后续再治疗一年内享受买一只赠二只的政策,例如我们最近入组的患者小明,7周岁的男孩，体重22kg，正常使用金赛
26、增每周剂量在4mg 对于需要治疗半年的孩子，全免，节省治疗费45600元 对于需要治疗一年半的孩子，前半年全免，后半年买一赠一，节省治疗费91200 对于需要治疗两年半的孩子，前半年全免，后续一年买一赠一，最后一年买一赠二，节省治疗费用152000元,近期入组进展,近期入组进展：皖南周边医院入组名额只有36例，从2014年12月开始现已经入组13例，名额有限。 为了帮助广大矮小症患者，可以优先在当地医院完善相关检查。完全符合入组条件者再转诊免费治疗。,总 结,约10%的SGA儿童出现生长缓慢，导致成年后矮身材。 rhGH治疗安全、有效。 SGA矮小儿童达到正常成人身高； 可改善SGA儿童其他异常，如代谢异常和社会心理障碍等； rhGH治疗耐受性好，但治疗期间需要进行严密随访。,谢谢大家的聆听！,