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1、慢性心力衰竭药物治疗 现状与展望,2,概述,心力衰竭的发生率和死亡率在过去的十年间明显增加了一倍，根据1995年WHO的报告，全世界有心力衰竭患者约2500万，每年新诊断的患者约200万以上 我国心力衰竭的流行病学资料初步显示现患率为0.9%(35-74岁) 慢性心力衰竭（CHF）的5年病死率50%左右，与恶性肿瘤相近。除了泵衰竭引起死亡外，CHF患者的心性猝死率是正常人的6-9倍,3,概述,定义：心力衰竭是由于心脏器质性或功能性疾病损害心室充盈和射血能力而引起的一组临床综合征 进行性疾病 发生发展的基本机制心肌重塑 神经内分泌细胞因子系统的激活与心肌重塑之间形成恶性循环 治疗心力衰竭的关键：
2、阻断神经内分泌细胞因子系统的激活从而阻断恶性循环,心力衰竭神经激素异常,长期神经激素激活,细胞因子,水、钠潴留,水肿 肺充血,血流动力学异常,冠脉及全身血管收缩,心肌耗氧量增加 心肌氧供应降低,心肌细胞功能 障碍和坏死,心肌重塑和 功能恶化进展,疾病进展,生存率降低,血管紧张素和 儿茶酚胺毒性作用,心肌细胞凋亡,过度氧化,心力衰竭药物治疗的现状,利尿剂,7,皮质,髓质,噻嗪类 抑制髓襻升支的皮质稀释段 Cl-Na 主动交换,潴钾利尿剂 抑制远曲小管和集合管 Na的重吸收,襻利尿剂 抑制髓襻升支粗段 Cl-Na-K 的交换,髓襻,集合管,利尿剂的作用,8,利尿剂,利尿剂均能增加尿量和钠排泄，但其
3、药理学特性各异 除肾功能严重受损(肌酐清除率5mlmin)者外，襻利尿剂一般均能保持其利尿效果 噻嗪类利尿剂在肾功能中度损害(肌酐清除率30mlmin)时就失效。因此，襻利尿剂是多数心力衰竭患者的首选药物,9,利尿剂在心力衰竭治疗中的地位,恰当使用利尿剂是有效治疗心力衰竭的关键： 更快地缓解心力衰竭症状，使肺水肿和外周水肿在数小时或数天内消退；洋地黄、ACE抑制剂或受体阻滞剂可能需要数周或数月方显效 惟一能够最充分控制心力衰竭液体潴留的药物 合理使用利尿剂是其他治疗心力衰竭药物取得成功的关键因素之一 利尿剂用量不当会增加其它心衰治疗药物的不良反应或降低药物疗效,10,心力衰竭时利尿剂的应用要点
4、,所有心力衰竭患者，有液体潴留的证据或原先有过液体潴留者，均应给予利尿剂。NYHA心功能I级患者一般不需应用利尿剂 不能将利尿剂作为单一治疗。一般应与ACE抑制剂和-受体阻滞剂联合应用,11,心力衰竭时利尿剂的应用要点,氢氯噻嗪适用于轻度液体潴留、肾功能正常的心力衰竭患者，如有显著液体潴留，特别当有肾功能损害时，宜选用襻利尿剂如呋噻米 通常从小剂量开始(氢氯噻嗪25mg/d，呋噻米20mg/d)逐渐加量，氢氯噻嗪100mg/d已达最大效应，呋噻米剂量不受限制,12,心力衰竭时利尿剂的应用要点,一旦病情控制(肺部罗音消失，水肿消退，体重稳定)，即可以最小有效量长期维持，一般需无限期使用。在长期维
5、持期间，仍应根据液体潴留情况随时调整剂量 每日体重的变化是最可靠的监测利尿剂效果和调整利尿剂剂量的指标,13,利尿剂的副作用,电介质丢失 利尿剂可刺激神经体液因素（RAS、交感神经）活性，有可能促使心衰恶化 低血压 发生或加重氮质血症 可使心钠素水平降低，致外周血管收缩,-受体阻滞剂的应用,肾上腺素能的激活,CNS交感冲动输出,肾脏及血管 的交感活性,1受体,心脏 交感活性,1受体,2受体,心室重塑,血管收缩 钠潴留,16, -阻滞剂治疗心衰的机理,心衰时交感神经兴奋性升高的后果：交感神经兴奋性高，分泌去甲肾上腺素及肾素增加，其作用有两个方面的结果 近期效应：可获有益的效果。因交感神经兴奋性增
6、强，使去甲肾上腺素水平上升， 从而使心肌收缩及心排血量增加，可减轻肺瘀血，减轻呼吸困难,17, -阻滞剂治疗心衰的机理,长期效应：可出现不良后果。因为： 去甲肾上腺素（NE）分泌增加心脏后负荷心肌肥厚与扩张； NE刺激心肌细胞生长、促使氧化心肌细胞凋亡 NE心肌需O2量（因心率、心缩力）肥厚的心肌缺O2及能量供应更缺乏心肌细胞死亡,18, -阻滞剂治疗心衰的机理,可见，要想除去心衰时有害的神经体液因素（RAAS、交感神经系统、血管加压素、细胞因子、内皮素），就应该使用-阻滞剂,19,-阻滞剂的分类：,1. 第一代 特点： 非心脏选择性 -阻滞剂 无附加作用（指阻断受体以外的作用） 不宜用于心衰
7、的治疗 代表药物： 无内在拟交感活性药：普萘洛尔、噻吗洛尔、纳多洛尔、索他洛尔 有内在拟交感活性药：吲哚洛尔、氧烯洛尔、烯丙洛尔,20,2、 -阻滞剂的分类,2. 第二代 特点： 心脏选择性1-阻滞剂 多无附加作用 可试用于心衰的治疗 代表药物： 无内在拟交感活性药：阿替洛尔、美多洛尔、艾司洛尔（有弱内在拟交感活性） 有内在拟交感活性药：醋丁洛尔,21,-阻滞剂的分类,3. 第三代 特点： 心脏非选择性-阻滞剂：主要阻断1受体，一定程度地阻断2受体，有的还阻断受体 有附加作用 用于心衰的治疗 均无或仅有弱内在拟交感活性作用,22,受体阻滞剂在心力衰竭的应用要点,1.适应症：所有慢性收缩性心力衰
8、竭，NYHA心功能、级患者，病情稳定者，均必须应用受体阻滞剂，除非有禁忌证或不能耐受。 注意：A. 应告知患者：(1)症状改善常在治疗2-3个月才出现，即使症状不改善，亦能防止疾病的进展。(2)不良反应常发生在治疗早期,一般不妨碍长期用药。,23,受体阻滞剂在心力衰竭的应用要点,B.受体阻滞剂不能应用于“抢救”急性心力衰竭患者，包括难治性心力衰竭需静脉给药者。 C.NYHA心功能级心力衰竭患者，需待病情稳定(4d内未静脉用药；已无液体潴留并体重恒定)后,在严密监护下由专科医师指导应用 D.应在ACE抑制剂和利尿剂基础上加用受体阻滞剂、地高辛亦可应用,24,受体阻滞剂在心力衰竭的应用要点,2.受
9、体阻滞剂的禁忌证 A.支气管痉挛性疾病 B.心动过缓(心率60次min) C.度及以上房室传导阻滞(除非已安装起搏器) D.有明显液体潴留，需大量利尿者，暂时不能应用,25,受体阻滞剂在心力衰竭的应用要点,3. 受体阻滞剂的起始和维持治疗 A.起始治疗前患者已无明显液体潴留，体重恒定，利尿剂已维持在最合适剂量 B.-受体阻滞剂必须从极小剂量开始(美托洛尔12.5mg/d、比索洛尔1.25 mg/d、卡维地洛3.125 mg，2次/d)。每2-4周剂量加倍 C.达最大耐用受量或目标剂量后长期维持量, 不按照患者的治疗反应来确定剂量,26,受体阻滞剂在心力衰竭的应用要点,4.受体阻滞剂应用时的监测
10、 低血压：特别是有受体阻滞作用的制剂易于发生。一般在首剂或加量的24-48h内发生。可将ACE抑制剂或扩血管剂减量或与-受体阻滞剂在每日不同时间应用，一般不将利尿剂减量 液体潴留和心力衰竭恶化：常在起始治疗3-5d体重增加，如不处理，1-2周后常致心力衰竭恶化。应告知患者每日称体重，如有增加，立即加大利尿剂用量。 心动过缓和房室阻滞：与受体阻滞剂剂量大小成正比，如心率55次min，或出现二、三度房室传导阻滞，应将受体阻滞剂减量或停用,27,-阻滞剂在心衰治疗中的应用,5. 心衰+心律失常时：不宜过早应用抗心律失常药物（这是有害的），可首选-阻滞剂（或胺碘酮），这可降低死亡率或猝死率但-阻滞剂与
11、胺碘酮不可同步增量，可胺碘酮用至维持量后，再调整-阻滞剂的用量,28,-阻滞剂在心衰治疗中的应用,6. 选用脂溶性的比水溶性-阻滞剂可能为好 国外动物试验：脂溶性-阻滞剂（心得安、美托洛尔、卡维地洛等）可降低AMI的死亡率，这可能与阻断交感神经活性有关。兼有亲脂性及亲水性-阻滞剂（比索洛尔）也可取,29,-阻滞剂在心衰治疗中的应用,7. 应用心脏非选择性-B较心脏选择性-B为好 8. 应用无内在拟交感活性的-B较有内在拟交感活性的-B为好 9. 应选用有附加作用的-B为好 所以，治疗心力衰竭，应选用第三代的-B较为为理想,ACEI,31,血管紧张素原,肾素,血管紧张素I,血管紧张素 II,AC
12、E,咳嗽, 血管性水肿 益处?,缓激肽,非活性片段,血管舒张 抗增殖 (激肽),醛固酮,AT2,AT1,血管收缩 细胞生长 Na+水潴留 交感神经激活,ACEI的作用机理,32,ACEI是心力衰竭治疗的基石,抑制左室重构 减缓慢性心力衰竭的发展 生存率 住院率 改善生活质量 与其它血管扩张剂相比，不产生神经激素的激活作用或反射性心动过速。 无耐受性,33,ACEI在心力衰竭的应用要点,全部收缩性心力衰竭患者必须应用ACE抑制剂，包括无症状性心力衰竭。LVEF45者，除非有禁忌证或不能耐受 必须告知患者 疗效在数周或数月后才出现，即使症状未见改善，仍可降低疾病进展的危险性 不良反应可能早期就发生
13、，但不妨碍长期应用 ACE抑制剂需无限期、终生应用,34,ACEI在心力衰竭的应用要点,ACEI与其它药物的合用 ACEI+利尿剂： 用ACEI之前，应首先使用利尿 剂，排除体内潴留的水、钠，这可增强对ACEI的敏感性。如无液体潴溜也可单独应用。一般不必补充钾盐 ACEI+-B ACEI+地高辛 ACEI+-B+地高辛,35,ACEI在心力衰竭的应用要点,ACEI的用量 临床试验中推荐的ACEI剂量较大 宜从小剂量开始，逐渐增至最大耐受量或靶剂量，一旦达到最大耐受量后，即可长期维持应用 ACEI的耐受性约90%，而不应按症状的改善来调整剂量 起始治疗前需注意利尿剂已维持在最合适剂量 起始治疗后
14、1-2周内应监测肾功能和血钾，以后定期复查,36,ACEI禁忌症或须慎用的情况,绝对禁用的情况 对ACEI曾有致命性副作用的患者，如曾有血管神经性水肿、无尿性肾衰竭或妊娠妇女，绝对禁用ACEI 慎用的情况 双侧肾动脉狭窄； 血肌酐水平显著升高（3/dl）； 高血钾症（5.5mmol/L）； 低血压（收缩压90Hg）。低血压患者需先经其它处理，待血液动力学稳定后再决定是否应用ACEI,37,ACEI的副作用,与A抑制有关的副作用： 低血压：很常见，常见于用药头数天或加量时。通常无症状，但如出现肾功能恶化，视觉模糊或昏厥时就应注意。心衰患者伴RAS高度激活者易于出现低血压，临床上可从显著的低钠血症
15、（130mmol/L ）来确定这类病人。当出现低血压时，首先停用其他的扩血管剂。如病人无明显液体潴留，可将利尿剂减量或增加食盐摄入,38,ACEI的副作用,与A抑制有关的副作用： 肾功能恶化：肾灌注显著减少,肾小球滤过高度依赖A的出球小动脉收缩作用的病人；如NYHA级或低钠血症患者；最易发生肾功能恶化。重度心衰者应用ACEI后约15-30%出现肌酐显著升高（0.5/dl ）；而轻、中度心衰患者的发生率约5-15%。减少利尿剂的用量通常可使肾功能改善 钾潴留：心衰患者应用ACEI时可产生高钾血症，严重时可引起心脏传导障碍。高钾血症一般见于肾功能恶化的患者或同时口服钾盐或保钾利尿剂者，特别是有糖尿
16、病的患者,39,ACEI的副作用,与激肽积聚有关的副作用 咳嗽：ACEI引起的咳嗽约为5-15%；亚洲人的发生率可能更高，这也是ACEI停药的最常见的原因。一般在用药后头数月内发生，停药后1-2周消失。再次用药则数日内即复发。如咳嗽持续且困扰病人，则只能停用ACEI，可代之以A受体拮抗剂 血管神经性水肿：由于可能是致命的，因此如临床上一旦疑为血管神经性水肿后，病人应终生避免应用所有的ACEI,40,ACE 抑制剂（2005ESC）,建议将ACE抑制剂作为治疗LV收缩功能减低(LVEF 40-45%)患者的一线药物(证据水平A，I类) 在没有液体潴留的情况下，应当首先给予ACE抑制剂，有液体潴留
17、时，应同时给予利尿剂 (证据水平B，I类) ACE抑制剂的用量应当上调至在大规模试验中所显示的有效剂量，不应当依据症状的改善来确定它们的用量,ATII受体阻断剂的应用,血管紧张素 II 的作用,肾素,血管紧张素原,血管紧张素 I 血管紧张素 II,ACE,其它途径,血管收缩,增生作用,血管扩张,抗增生作用,AT1,AT2,AT1 受体拮抗剂,受体,43,ARBs（2005ESC）,对不能耐受ACE抑制剂的患者， ARBs 可以很好地替代ACE抑制剂，降低发病率和死亡率 (证据水平 B， I类) ARBs 和 ACE抑制剂在治疗CHF方面，疗效相似 (证据水平 B， I类) ARBs 与 ACE
18、 抑制剂对急性心肌梗死后有心衰体征或左室功能不全的患者疗效相似(证据水平 B， I类) 可以考虑联合使用ARBs与ACE抑制剂治疗有心衰症状的患者，能够降低死亡率(证据水平 B，IIa级)以及降低心衰的入院治疗率(证据水平 A，I级),醛固酮拮抗剂的应用,醛固酮,Na+ 潴留 H2O 潴留 K+ 排出 Mg2+ 排出,胶原堆积 纤维化 - 心肌 - 血管,螺旋内酯,水肿,心律失常,醛固酮受体的竞争性拮抗剂 （心肌、动脉壁、肾脏）,醛固酮抑制剂,46,心衰时应用醛固酮拮抗剂的机理,ALD（醛固酮）的有害作用包括短期和长期作用 短期作用主要是自主神经平衡失调：即不仅使交感活性增加，还抑制副交感活性
19、 长期作用主要是促进心肌纤维化和心肌重构 ACEI或ARB不能持久降低ALD水平，存在ALD“逃逸现象” -阻滞剂的应用也不能解除醛固酮水平上升 所以，血中醛固酮上升是影响心衰预后的重要因素，故心衰中应用抗醛固酮制剂是不可忽视的,47,2. 抗醛固酮制剂-安体舒通的应用,在应用ACEI、排K+利尿剂及洋地黄的基础上，来应用安体舒通。 以最小有效剂量服用为宜： 25mg/d （国外)， 20mg/d（国内）,48,抗醛固酮制剂的禁忌症,高血钾 重度肾功能不全 代谢性酸中毒,正性肌力药,50,安慰剂 n=3403,地高辛 n=3397,48,0,12,24,36,总 病 死 率,%,N Engl
20、J Med 1997;336:525,月,p = 0.8,洋地黄对死亡率影响DIG研究,51,地高辛血流动力学作用,心输出量 左室射血分数 左室舒张末期压力 运动耐量 利尿排钠 神经激素活性,52,洋地黄在心力衰竭治疗中的应用要点,地高辛应用的目的在于改善收缩性心力衰竭患者的临床状况，应与利尿剂、某种ACE抑制剂和-受体阻滞剂联和应用。地高辛也可用于伴有快速心室率的心房颤动患者，尽管-受体阻滞剂可能对运动时心室率增加的控制更为有效,53,洋地黄在心力衰竭治疗中的应用要点,地高辛没有明显的降低心力衰竭患者死亡率的作用。因而不主张早期应用。不推荐应用于NYHA心功能级患者 地高辛常用剂量0.25m
21、g/d，70岁以上，肾功能减退者宜用0.125mg，1日1次或隔日1次,54,洋地黄在心力衰竭治疗中的应用要点,虽然有学者主张应用地高辛血清浓度测定指导选择地高辛的合适剂量，但尚无证据支持这一观点 与传统观念相反，地高辛安全、耐受性良好。不良反应主要见于大剂量时，但大剂量对治疗心力衰竭并不需要 长期应用地高辛，剂量在一般认可的治疗范围内，是否会产生不良的心血管作用，目前还不清楚,55,地高辛的禁忌证,绝对禁忌证 地高辛中毒 相对禁忌证 高度房室传导阻滞（未安起博器） 心动过缓或病窦综合征（未安起博器） PVC 和 VT 显著的低血钾 W-P-W 综合征伴房颤,56,非洋地黄类正性肌力药物,拟交
22、感胺 儿茶酚胺 -激动剂 磷酸二酯酶抑制剂 氨力农（Enoximone） 米力农（Piroximone）,57,非洋地黄类正性肌力药物的评价,可能增加病死率 小剂量较安全 仅用于顽固性心衰 不用于慢性心衰的治疗,58,非洋地黄类正性肌力药物的评价,由于缺乏疗效方面的证据和对毒性作用的担心，故在心力衰竭的治疗中不推荐间歇静脉输注正性肌力药物 长期静脉给予正性肌力药物治疗可增加患者死亡的危险。有些病人休息时心衰症状十分顽固，以至不能脱离持续静脉给予正性肌力药物的支持，此时长期静脉给药是值得的,59,钙拮抗剂,对收缩性心衰未证实有益，甚或有害，故不主张应用 长效钙拮抗剂对心衰的作用，有待进一步研究。
23、PRAISE试验为中性的 对舒张性心衰可应用。 心力衰竭合并下列情况者： 劳累性心绞痛：钙拮抗剂可作为辅助用药 高血压：当利尿剂、ACEI无效时，钙拮抗剂（氨氯地平和非洛地平）可选用,60,血管扩张剂的分类,静脉为主 硝酸酯 动静脉均扩张 a-阻滞剂 ACEI ARB 硝普钠 动脉为主 肼苯达嗪,61,血管扩张剂的应用现状,对CHF是有益的。因可降低心脏前后负荷，改善血流动力学状态 在洋地黄、利尿剂的基础上应用 下列血管扩张剂用于CHF已被淘汰，因降压明显，反射性致心动过速 哌唑嗪、肼苯达嗪、酚妥拉明 下列血管扩张剂仍用于CHF 硝普钠、硝酸脂类、某些-阻断剂（如压宁定） 几乎没有什么证据支持在心力衰竭的治疗中单独应用硝酸酯或肼苯达嗪,展 望,63,研究中的新治疗,64,谢 谢！,