糖尿病肾病诊治新进展.ppt

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1、糖尿病肾病诊治的新进展,湖南省马王堆医院,秦爱平,1. 流行病和发病机理研究 2. 诊断 3.危险因子 4. 预防策略和治疗,内 容,流行病和发病机理,第一部分,糖尿病肾病（diabetic nephropathy) 即糖尿病肾小球硬化症，涉及肾脏小血管和肾小球病变，造成蛋白尿排泄和滤过异常。 持续白蛋白尿 高血压 进行性肾功能减退 心血管并发症的致残率及死亡率高,定 义,据中华医学会肾脏病学分会(1999) 统计： 我国的需要进行血液透析患者中糖尿病肾 病（DN）患者 仅次于肾小球肾炎 ，高据第 二位 （13.5%）,流 行 病 学(1),在美国的同类型研究中 我们注意到 对于需要透析治疗病

2、人的原始诊断中：,流 行 病 学(2),糖尿病肾病约占糖尿病的 1/3 在 2001年, 41,312 位糖尿病患者因合并终末期肾病开始接受治疗 2001年用于治疗肾衰的花费是$228 亿,多个系统的不同基因多态性 持续性高糖 肾脏血流动力学改变 细胞因子，生长因子，趋炎症反应物质 氧化应激: Oxidative Stress,糖尿病肾病的发病机理（1）,高血糖,细胞外液,血浆和系膜蛋白糖基化,膜选择性,肾血流量,增生,水份(细胞间液),基底膜增厚,微量白蛋白尿,超滤过,肾脏超负荷,糖尿病肾病的发病机理,I 型 (n=16) II 型 (n=16),Biesenbach et al.; Nep

3、hrol Dial Transplant (9),1994.,糖尿病肾病的进展速率 基线时蛋白尿 500 mg/24 小时和平均 S Cr 为1.0 mg/dl,12,2型糖尿病诊断为蛋白尿发生终末期肾脏病的状况,终末期 肾脏病 累计率 (%),诊断为蛋白尿后的年数,Humphrey et al. Ann Int Med 1989;111:788-796.,诊断,第二部分,临床诊断需综合分析，全面评价，主要包括： 临床 病理 免疫病理分析 并发症,诊 断,晨尿白蛋白/肌酐比值30mg/g作为检测微量白蛋白尿的筛选方法 微量白蛋白尿可以是高血压的表现 30%的型糖尿病肾病病人可没有视网膜病变 2

4、0%糖尿病肾病病人可同时有原发性肾小球疾病， 糖尿病病人有白蛋白尿而无视网膜病变者应作肾活检 、期糖尿病肾病伴有红细胞管型、白细胞或白细胞管型者需除外多发性骨髓瘤、淀粉样变、HIV相关性肾病，亦需肾活检。,临床诊断,DM病史数年（常在610年以上） 出现持续性微量白蛋白尿（UAE20200g/min或30300mg/24h） 24小时白蛋白总量是金指标，随机尿样应作白蛋白/肌酐比值(ACR) ACR意义相当于AER，敏感性90，特异性84，阈值：男性 2.5mg/mmol；女性 3.5mg/mmol,早期糖尿病肾病的诊断,T1DM：青春期后出现尿蛋白，合并视网膜病变。80确诊 T2DM：出现尿

5、蛋白，合并典型神经病变，特别是体位性低血压，有利诊断 T2DM：伴肾功能减退有下列情况亦有利诊断 肾影缩小相对出现晚 高血压难控制且对盐特别敏感 贫血出现较早,肾淀粉样变性:偏振光显微镜下刚果红染色呈红绿色 膜增生性肾炎:有结节,常见不等量的系膜细胞插入呈双轨样改变 肥胖相关性肾病:无结节性病变 轻链沉积病:有结节,血清中存在异常单克隆免疫球蛋白,DN鉴别诊断,DN合并肾脏病变，可能是DN或非糖尿病性肾脏病变(NDRD) NDRD 肾活检证实 比例为1085，平均2030（ T1DM 5 ； T2DM 30 ） 病理种类十分广泛：几乎包括所有原发的病理类型，在欧洲以MN常见，在亚洲以系膜增殖性

6、肾炎和IgA肾病常见；继发性肾病，如狼疮性肾炎（LN）、乙肝病毒相关性肾炎、紫癜性肾炎、淀粉样肾病（RA）等也可见,DN鉴别诊断,NDRD临床表现 明显血尿及管型，病史10年 突然出现大量蛋白尿，但肾功能良好且DM病情稳定者 突然出现肾功能急骤恶化，特别是无持续性蛋白尿者 病史10年，出现肾脏病变而无视网膜病变 血清型胶原水平增高不明显,DN鉴别诊断,2型糖尿病肾活检指征,病史小于5年 无视网膜或周围神经病变,正常或接近正常 41%（其中59%无视网膜病变） 间质病变 33% 典型糖尿病肾病 26%,2型糖尿病伴微量白蛋白尿,53例肾活检结果（KI，1999，52（S63）：S40）,糖尿病肾

7、病 69% 非糖尿病肾病（肾炎） 13% 肾小球正常 18% 从人口统计学、临床和实验资料无法区分,2型糖尿病伴蛋白尿、无视网膜病变,93例肾活检结果（KI，2000，58：1919）,典型糖尿病肾病 22% 糖尿病肾病合并非糖尿病肾病 28% 非糖尿病肾病 49%,2型糖尿病伴蛋白尿或肾病综合征、无视网膜病变,76例肾活检结果 (Nephrol Dial Transplant 2001,16(S6):S86),糖尿病肾病（Scr 148-526umol/L） 28% 糖尿病肾病合并非糖尿病肾病 50% （IgA肾病、紫癜肾） 非糖尿病肾病 22% （膜性肾病、微小病变各2例）,2型糖尿病伴肾

8、病综合征,18例肾活检结果（资料来源同上）,基底膜增厚 系膜基质增多 足突融合 无电子致密物沉积,电镜：早期诊断DN的主要手段,常见IgG、纤维蛋白、白蛋白在肾小球毛细血管壁上呈线样沉积，有时还可见其他免疫球蛋白及补体成分 有无白蛋白同时沉积是鉴别要点,免疫荧光,危险因子分析,第三部分,高血压 蛋白尿 肥胖 HbAIc 高脂血症 吸烟 基因多态性,糖尿病肾病发生发展的危险因素,1型糖尿病主要是舒张压升高。1型糖尿病10年时高血压发生率5%，20年30%，40年70%。无糖尿病肾病者几乎不发生高血压。伴蛋白尿者血压明显高于无蛋白尿者，且随蛋白尿增多而增高。 2型糖尿病主要是收缩压升高。诊断时40

9、%已有高血压，且半数无白蛋白尿。 血压高与GFR下降速度密切相关（MDRD研究），血压越低下降速度越慢。肾自身调节血流和压力的能力受损，全身血压直接传递至肾小球内。 自主神经病变，24h内血压变动较大 降血压没有最低值（阈值）。血压与效果之间非“J”曲线。血压低时生活质量好。,高血压,血压控制对糖尿病及非糖尿病肾病GFR的影响,0 -2 -4 -6 -8 -10 -12 -14,95 98 101 104 107 110 113 116 119,r,=0.69; P0.05,130/85,140/90,Untreated HTN,GFR (mL/min/year),平均动脉压 MAP(mm H

10、g),未治疗的 高血压,糖尿病高血压,高血压的II型糖尿病病人 15.1 M patients,CardioMonitor Data 1999 in 7 countries US, UK, France, Germany, Italy, Spain, & Japan,高血压病人 95.6M patients,II型糖尿病病人 17.7 M patients,蛋白尿促进肾病进展（MDRD、REIN研究） 伴蛋白尿者心血管病的死亡率增加40倍（BMJ，1987，294：1651） 控制蛋白尿的阈值为0.6g/24h（KI，2001，59：702） 降蛋白尿越快越好，REIN研究（Lancet，19

11、99，354：352）,蛋白尿,激活 NFKB RANTES,粘附因子 细胞因子 炎症因子 MCP-1,激活ET,血流动力学障碍,缺血,肾脏损害 功能减退 进展加速,其他： 转铁蛋白氧化应激 LDL oxLDL动脉硬化 NH3C5-9b肾脏间质病变,蛋白尿,肥胖病人伴有继发性局灶节段性肾小球硬化（FSGS），其中50%发展至终末期肾脏病（ESRD）。服ACEI后6-12月有降蛋白尿作用的逃逸现象，且与体重增加有关。 Praga对肥胖者患各种肾病伴蛋白尿进行前瞻性随机对照研究，其中半数为2型糖尿病。用低热量正常蛋白质饮食使体重降低基础值的4.13%，尿蛋白减少30%，肾小球滤过率（GFR）稳定。

12、保持原有饮食习惯者蛋白尿增加，GFR降低。,肥 胖,1型糖尿病HbAlc中位数为9.2% HbAlc在下限者，下降率为.ml/min/yr 在上限者，下降率为.ml/min/yr 型糖尿病未证实控制血糖与GFR下降有关，但有一篇报告例外(NDT,1997,12:2015) 型糖尿病UKPDS研究显示，将HbAlc控制在7.0比7.9可明显降低微血管病的危险性,HbAlc,增加周围血管阻力 降低心排血量 损害内皮细胞功能 LDL130mg/dl开始治疗，目标值100mg/dl 1型和2型糖尿病单因素分析证实血胆固醇水平与糖尿病进展有关。多因素分析未能证实。,高脂血症,有报告吸烟促进尿蛋白增多和G

13、FR下降,吸 烟,DD型与糖尿病肾病发生发展有关。D等位基因比其他类型严重。10年内有95%进入ESRD，透析后死亡率高。1型糖尿病DD型用ACEI治疗无效。 ID型与1、2型糖尿病并发肾病的敏感性无关，但可预示肾病的严重性及进展 糖尿病肾病DD、ID型易患冠心病,ACE基因多态性,预防策略和治疗 三级预防 饮食治疗,第四部分,一级预防：治疗无白蛋白尿但具有危险因素的病人 二级预防：治疗具有发生糖尿病肾病的高危险因素如微量白蛋白尿病人 三级预防：已有糖尿病肾病防止或延缓发展至ESRD,预 防,一级预防：控制血压和血糖,高血压并糖尿病 心血管病死亡率增加2倍以上 高血压死亡者 10%患有糖尿病

14、糖尿病患者 44%的死因与高血压有关 糖尿病并发症 35-75%与高血压有关,糖尿病与高血压,2型糖尿病患者高血压的患病率,蛋白尿正常 (UAE 30 mg/天) 微量白蛋白尿(UAE 30-300 mg/天),大量白蛋白尿 (UAE 300 mg/天) 所有患者,Tarnow L et al. Diabetes Care 1994;17:1247-1251.,高血压定义为： 血压 140/90 mm Hg；UAE ：尿白蛋白排泄率,UKPDS 38研究（BMJ 1998，317：703） 目的：严格控制血压是否减少糖尿病的合并症和死亡率 资料与方法：1148例高血压及2型糖尿病病人 严格控制

15、血压组，BP 144/8214/7mmHg Captopril 25-100mg/d（n=400）或Atenolol 50-100mg/d（n=358） 非严格控制血压组 BP 154/87 16/7mmHg（P0.0001） 不用ACEI或-B（n=390） 结果：严格组6年后UAE50mg/L为20.3% 非严格组为28.5%（P=0.0085） 发生微量白蛋白尿的危险性降低29%（P=0.009） 发生蛋白尿的危险性降低39%（P=0.061） ACEI与-B无差别,控制血压,血压正常偏高者135/85mmHg比120/80mmHg发生终末期肾衰危险性高两倍 血压超过130/85mmHg

16、开始使用降压药 （Joint National Committee, JNC 提出） 根据24h尿蛋白结果 1g者 125/75mmHg MABP 92mmHg 1g者 130/80mmHg MABP 97mmHg （MDRD提出),控制血压目标,目标血压越低，肾功能衰退越慢,Bakris GL. Diabetes Res 1998;39(suppl):S35-42.,对2型糖尿病肾病超过3年的研究结果,DCCT ：强化胰岛素治疗在初级预防中可使微量白蛋白尿发生率降低34%，但仍有16%的病人发生微量白蛋白尿，这些病人血糖控制仍不理想（15030mg/dl），未达到126mg/dl，也与遗传因

17、素有关 UKPDS： 严格控制高血糖能使微量白蛋白尿发生率降低33%，降低2型糖尿病患者DN的发生,控制血糖,确定强化血糖控制是否会降低2型糖尿病 病人临床并发症的发生 评价各种治疗方法对治疗2型糖尿病的相对效果 病人分别接受单纯饮食控制或氯磺丙脲、格列本脲(优降糖)、胰岛素或二甲双胍 (仅肥胖病人)的治疗 5102名新诊断的无症状2型糖尿病人入选， 4209名被随机进行治疗，平均随访11年,设计,英国前瞻性糖尿病研究 The United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS),目的,病人,微白蛋白尿发生率下降33% 临床蛋白尿发生率下降56%

18、微血管并发症下降35%,英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS),Stratton：HbAc1从5%升到11%的模型分析 MI患病率增加2倍 微血管患病率增加10倍,UKPDS后续研究结果,二甲双胍 850mg Bid 1073例 对照组 1082例 平均随访2.8年 与对照组相比，发生DM危险性下降31%,糖尿病预防计划（DPP),目的 研究血糖控制对1型糖尿病并发症发生和发展 的影响 设计 病人被随机分配至传统治疗组或使用胰岛素 (多次注射、滴注泵）并进行血糖监测的强化 治疗组 病人 1441例1型糖尿病人,平均随访6.5年,糖尿病控制与并发症的研究 (DCCT),N Engl J Med.19

19、93; 329:977-986.,并发症 危险性下降(%) 可信区间(95%) 视网膜病变出现 76 62-85 (一级预防) 视网膜病变进展 54 39-66 (二级预防) 尿白蛋白排泄 (mg/24hr) 40 39 21-52 300 54 19-74 5年中临床肾病* 60 38-74 * 除外了开始时就患有临床期肾病的病人, N1441 Hoodwert BJ et al , Cleve Glin J Med, 1994; 61:34-37,DCCT: 强化血糖控制 降低了糖尿病并发症的发生和进展,DCCT研究还显示严格控制血压使微量白蛋白尿的发生率降低39%，白蛋白尿的发生率降低5

20、4%。 但在一级预防中仍有16%，二级预防中有26%发生微量白蛋白尿，且后果在3年后出现，说明还需要其他措施。,空腹血糖 FPG 6mmol/L 餐后2h血糖PPG7.8mmol/L 糖化血红蛋白HbA1C7%，最好达6.5%或以下,血糖控制的目标值,HbA1c的目标值（UKPDS结果）,二级预防,伴有白蛋白尿者，选用ACEI或ARB 1型糖尿病伴有微量白蛋白尿或白蛋白尿，无论有无高血压，首选ACEI 2型糖尿病伴有微量白蛋白尿或白蛋白尿首选ARB 对一类药物不能耐受时，可换另一类药物,美国糖尿病学会推荐 糖尿病治疗标准,控制蛋白尿 对12个临床研究共698例1型糖尿病伴微量白蛋白尿应用ACE

21、I随访一年进行荟萃分析表明：与安慰剂组相比，进展至白蛋白尿的危险性降低62%。OR0.38（95%CI，0.25-0.57）（Ann Intern Med2001，134：370）。 血压正常的2型糖尿病伴微量白蛋白尿病人应用ACEI后仅有12%发展至白蛋白尿，安慰剂组为42%。 治疗后2年UAE比安慰剂组低50%，蛋白尿转阴者比安慰剂组大3倍。 ACEI的作用持久（8年），且可使GFR维持正常。 ACEI+ARB的降压降蛋白尿效果优于单一用药。,对血压高的2型糖尿病伴微量白蛋尿病人，一年内ACEI治疗效果优于长效双氢吡啶类CCB。4年后二者的效果相同。,ARB通过非血流动力学途径延缓肾病进展

22、,A,AT1R,TGF-1,细胞外基质成份 mRNA,金属蛋白酶,金属蛋白酶抑制剂,胶原降解,胶原沉积,细胞外基质,A导致肾小球硬化的非血流动力学机制,肾单位进行性丧失过程中TGF-介导的特异性细胞病理机制,严格控制血糖在短期内未看到明显效果，但UKPDS研究随访15年，以发生蛋白尿和Scr增加1倍为终点，显示有明显效果。,控制血糖,低蛋白饮食 低蛋白饮食（0.8g/kg/d）可明显降低尿蛋白的排泄率，延缓肾衰进展，OR 0.56（95%CI，0.40-0.77）,三级预防,总热量35 kcal/kg=2450 kcal 蛋白质0.8g/kg=56g=224卡 脂肪60g(540kcal)或非

23、蛋白热量的 30%=74.2g(667.8kcal) 糖1686kcal=421.5g或1558.2kcal=389.6g,饮食治疗（体重70kg）,降蛋白尿越快越好，用药开始即出现效果者，以后延缓GFR下降的效果也好。,降低蛋白尿,糖尿病病程 蛋白尿水平 HbAlc 血压 总胆固醇 性别（女性易缓解）,影响蛋白尿缓解的因素,1型糖尿病患者的高血压多系潜在的糖尿病肾病所致，通常在出现微量白蛋白尿后开始逐渐升高 2型糖尿病中约1/3患者在糖尿病诊断之时已有高血压，可能与糖尿病肾病、原发性高血压、或其他继发性因素如肾血管疾患等有关,控制高血压(1),1型糖尿病 收缩压140mmHg，肾功能下降速度

24、为每年6% 收缩压140mmHg，肾功能下降速度为每年1% 2型糖尿病 收缩压140mmHg，肾功能下降速度为每年13.5% 收缩压140mmHg，肾功能下降速度为每年1%,控制高血压(2),TC5.5mmol/L 51% TG2.0mol/L 41% LDL-C4.2mmol/L 73% HDL0.9mmol/l 38%,T2DM血脂异常患病率,Ian Hamilton-Craig 澳大利亚,LDL-C 1.15mmol/L（男） 1.40mmol/L（女） TG1.7mmol/L TC5.2mmol/L,调脂治疗目标（ADA）,降低LDL-C 首选: HMG-CoA 还原酶抑制剂(他汀类)

25、 次选: 胆碱结合树脂或非诺贝特 提高HDL-C, 降低 TG 考虑选用贝特类和/或他汀类(烟酸相对禁忌),药物治疗,ADA. Diabetes Care. 1999;22:S56-S59.,噻嗪类利尿剂降压肯定 发生低血钾可抑制胰岛素分泌 使用过量有诱发高渗性非酮症性昏迷的可能,利尿剂,抑制胰岛素分泌 掩盖低血糖症状 延迟低血糖恢复 减少周围组织血流，加重间歇性跛行 血脂升高 支气管痉挛 使用外源性胰岛素时，对血糖升高的作用可忽略，但应防止低血糖 选择性1-受体阻滞剂副反应轻,-受体阻滞剂,可提高胰岛素敏感性，对防治高血糖有利 可降低总胆固醇和提高高密度脂蛋白胆固醇,-肾上腺素能阻滞剂,调脂治疗：他汀类 醛糖还原酶抑制剂 氨基胍,其他治疗措施,控制血压、微量白蛋白、血糖，脂质代谢紊乱对延缓肾病，视网膜病变和自主神经病变的发展均有效。,控制多种因素,出现持续性蛋白尿后自然病程为5-7年。目前病程的中位数为16年（4-21年），35%死于ESRD。,预 后,