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1、肾上腺髓质高血压的 特点、筛查与干预,上海交通大学医学院附属瑞金医院 上海市高血压研究所 高平进,肾上腺解剖与功能,-球状带: 盐皮质激素 - 原发性醛固酮增多症 -束状带: 糖皮质激素 - 库欣综合症 -网状带: 性激素 -髓质: 儿茶酚胺 - 嗜铬细胞瘤,肾上腺,皮质,髓质,肾上腺的中央部位，10%肾上腺体积,皮质与髓质在发生、结构与功能上均不相同，实际上是两种内分泌腺。,肾上腺髓质构成,嗜铬细胞（chromaffin cells, or pheochromocyte) 细胞内颗粒被铬酸盐（氧化）染成黑色 肾上腺素和去甲肾上腺素,嗜铬反应,肾上腺素与去甲肾上腺素产生氧化及聚合作用,嗜铬细胞
2、,来源于胚胎神经嵴（外胚层） 肾上腺 髓质 肾上腺外 副神经节 （paraganglia),嗜铬细胞的分泌直接受来自内脏神经的交感神经支配。,嗜铬细胞与交感神经节细胞同源,在胚胎期都来自原始神经嵴细胞,两者广泛而紧密地伴随存在。交感神经与嗜铬细胞形成突触，不同刺激通过神经传导引起髓质的嗜铬细胞分泌，因此肾上腺髓质是一种神经内分泌结构。,肾上腺髓质功能,分泌肾上腺髓质激素（嗜铬细胞） 儿茶酚胺（80%肾上腺素，10%去甲肾上腺素，多巴胺）：血管收缩(小动脉和小静脉)，皮肤和黏膜表现比较明显，其次是肾脏血管收缩，此外脑，肝，肠系膜，骨骼肌血管都有收缩作用。对心脏冠状血管有舒张作用。激活肾素血管紧张
3、素系统。（应急学说） 肾上腺髓质素(adrenomedullin，ADM）：扩张血管，降低血压，抑制细胞增殖和凋亡，促进损伤后修复，调节钠盐代谢，抑制肾素血管紧张素系统等作用。,维持血管的收缩与舒张平衡,儿茶酚胺的合成,肾上腺素（Epinephrine, E) 在肾上腺髓质合成与贮存 释放到循环 80% 肾上腺髓质激素，拥有PNMT 去甲肾上腺素 （Norepinephrine, NE) 在肾上腺髓质和外周交感神经合成与贮存 多巴胺（Dopamine, DA) NE的前体 中枢神经系统的介质,Johanna M Gillbro， et al. Journal of Investigative
4、Dermatology (2004) 123, 346353,COMT,COMT：儿茶酚胺甲基转移酶； MAO ：单胺氧化酶,肾上腺素与去甲肾上腺素的代谢,E：在肾上腺髓质合成与贮存； NE：肾上腺髓质和外周交感神经合成与贮存,肾上腺髓质与高血压,原发性高血压（高血压患者表型变化） 继发性高血压（嗜铬细胞瘤, 部分MEN2,VHL,NF1）,肾上腺髓质与原发性高血压,测定儿茶酚胺及其代谢产物 测定基因多态性 儿茶酚胺代谢途径合成酶多态性 肾上腺髓质素与血压及高血压,儿茶酚胺与高血压,赵光胜等 现代高血压学,NA：去甲肾上腺素 DbH ：血浆b多巴胺羟化酶,酪氨酸羟化酶基因(TCAT)n多态性与
5、高血压,Physiol Genomics 19: 277291, 2004.,-1993年发现于嗜铬细胞瘤 -广泛分布于嗜铬细胞瘤、肾上腺髓质、肺、血液、血管内皮细胞、血管平滑肌、肾等 -生物学效应：舒张动脉，改善微循环，排钠利尿等,Hypertension Research (2011) 34, 13271332,肾上腺髓质素（Adrenomedullin，AM）,肾上腺髓质素与血压相关性,Hypertension. 2001;38:9-12.,肾上腺髓质素与高血压,肾上腺髓质与继发性高血压,嗜铬细胞瘤 临床表现为嗜铬细胞瘤的遗传性疾病 （多发性内分泌腺瘤病，属常染色体显性遗传，最初报道约占
6、嗜铬细胞瘤发病的5%10% ，近期有上升趋势）,嗜铬细胞瘤,定义 以往：来源于嗜铬细胞/组织的肿瘤（pheochromocytoma, PCC） 肾上腺髓质 肾上腺外交感副神经节 目前：根据2004年WHO定义 肾上腺髓质来源，分泌儿茶酚胺的肿瘤嗜铬细胞瘤（pheochromocytoma, PCC） 肾上腺外副神经节来源，分泌或不分泌儿茶酚胺副神经节瘤（paraganglioma,PGL） 具有CA分泌功能的又被称作extra-adrenal pheos，腹部，盆腔多见 无CA分泌功能，头颈部多见（Head and Neck PGL, HNPGL） 广义：嗜铬细胞瘤（Pheo）统指具有分泌儿
7、茶酚胺功能的肿瘤,流行病学,罕见 未经选择的高血压患者中：0.2% 高血压合并肾上腺偶发瘤者：5% 男女性发病率相似 发病时间：3050岁,Barzon, et al. 2003; Young, 2007,临床表现,常见 高血压 （持续或阵发性） 大量出汗 头痛 心悸 心动过速 焦虑/紧张 苍白 颤抖 空腹高血糖 软弱，乏力,少见 体位性低血压 潮红 体重减轻 消化道动力(便秘) 呼吸频率增加 恶性/呕吐 胸痛/腹痛 心肌病 头晕 感觉丧失 视觉受损,Kaplans clinical Hypertension, 10th edition,2009, p 364,临床表现“10%原则”,10%
8、肾上腺外 10% 发生在儿童 10% 家族性 30% 10% 双侧或多发 10% 复发 10% 恶性 10% 偶然发现50%,Kaplans clinical Hypertension, 10th edition,2009,嗜铬细胞瘤(PHEO)/副神经节瘤(PGL)遗传倾向,Pheo中20-30%由基因突变所致 已知致病基因：10 RET 6%（MEN 2型） VHL 10% （von HippelLindau综合征） NF-1 4%（神经纤维瘤病1型） SDHX(SDHA, SDHB, SDHC, SDHD) SDHAF2 TMEM127 MAX,以Pheo为表现的遗传综合症,遗传方式：常
9、染色体显性遗传,Jafri M et al. Euro J Endo, 2012.,约10-20%患有Pheo,5%患有Pheo约,约50%患有Pheo,嗜铬细胞瘤/副神经节瘤 (Pheo/PGL)的常见基因变异,遗传方式：除SDHA外，均为常染色体显性遗传,Jafri M et al. Euro J Endo, 2012.,筛查人群,高肾上腺素表现的阵发性发作 心悸，出汗，头痛 难治性高血压；高血压危象 家族性儿茶酚胺分泌性肿瘤（MEN-2， NF1，VHL） 甲状腺髓样癌 甲旁亢 嗜铬细胞瘤家族史 肾上腺偶发瘤 高血压和糖尿病 既往有嗜铬细胞瘤切除史，目前有高血压复发或阵发性发作 麻醉、手
10、术或血管造影时的升压反应 早发高血压（ 20 岁） 特发性扩张性心肌病 胃实体瘤或肺软骨瘤病史,定性诊断,尿儿茶酚胺（包括多巴胺，儿茶酚胺） 24小时尿 对于24小时尿儿茶酚胺检测结果为阴性的患者，需在临床症状发作后的3小时内留尿以复查儿茶酚胺浓度 血变甲肾上腺素和去变甲肾上腺素 (肾上腺素及去甲肾上腺素代谢产物） 采血在早晨8点左右进行 机体的应激状态，如卒中、心肌梗塞、心力衰竭，阻塞性睡眠呼吸障碍及饮酒、抗抑郁/精神病药物等可影响检查结果,嗜铬细胞瘤中嗜铬素A（CHGA）的变化,血浆CHGA的变化 正常对照 48.0 3.0 ng/ml 良性嗜铬细胞瘤 188 40.5 ng/ml 恶性嗜
11、铬细胞瘤 2932 960 ng/ml,显著升高,治疗后，血浆CHGA和去甲肾上腺素显著下降,血浆CHGA是嗜铬细胞瘤的辅助诊断工具；在恶性嗜铬细胞瘤中，CHGA可用于估计肿瘤对药物的反应及转归。,位于神经内分泌细胞的嗜铬性颗粒内，是神经肽类家族中一员。,肾上腺/腹部CT或MRI,发现典型肾上腺或腹主动脉旁占位,如果占位10 cm，或者肾上腺外占位：131MIBG,重新评估诊断，考虑: 131IMIBG，全身MRI， 奥曲肽受体显像， 18F-FDG-PET,腹部未见明显占位,定位检查,发现占位,基因检测；术前准备,Kaplans clinical Hypertension, 10th edi
12、tion,2009, p 363,基因诊断,推荐所有患者均需做基因检测 VHL，MEN2，NF-1: 100% 发现突变 散发：30%发现突变 早期诊断，治疗，定期随访，改善预后 选择检测的基因位点 相应综合症患者根据临床表型选择相应的基因 非相应综合症患者，无家族史者 免疫组化 肿瘤分布 生化表型,基因芯片,上海市高血压研究所2006年首先研发了嗜铬细胞瘤基因检测芯片 针对肾上腺嗜铬细胞瘤相关基因 RET, SDHB, SDHD, VHL 87个突变位点，涵盖与嗜铬细胞瘤相关的85变异 目前已有的阳性位点样本共37例，包含30种突变类型 RET 17个，SDHB 9个，SDHD 3个，VHL
13、 8个,武多娇等，中国临床医学，2010,阴性对照 阳性对照,被检标本,发现突变,未发现突变,武多娇等，中国临床医学，2010,嗜铬细胞瘤基因检测芯片,武多娇等，中国临床医学，2010,基因芯片快速检测基因突变的一种有效方法,治疗,手术治疗首选 术前准备 扩容，降压 受体阻滞剂：注意体位性低血压，正常钠盐摄入， 受体阻滞剂：受体阻滞剂使用后47天 CCB 目标血压和心率： 坐位BP100 mmHg; 坐位心率：60-70 BPM，立位：70-80 BPM,Kaplans clinical Hypertension, 10th edition,2009, p 364,术后随访,术后早期随访 术后
14、1-2周 血压变化、血和尿变甲肾上腺素 长期随访 年度血尿变甲肾上腺素 如有生化异常，再行影像学检查了解复发，转移等,Kaplans clinical Hypertension, 10th edition,2009, p 364,总结,肾上腺髓质激素分泌异常除了与单纯散发的嗜铬细胞瘤有关，也与家族性嗜铬细胞瘤及多发性内分泌腺瘤病有关，基因检测可以有助于筛查。 肾上腺髓质激素也与原发性高血压有关，目前已经发现某些基因多态性与血压及高血压的关系，进一步研究有助于将来高血压的分子分型研究。,Thank you,上海高血压研究所 上海瑞金医院 高血压科 朱鼎良，朱理敏 周晓鸥，武多娇,定位诊断,腹部和
15、盆腔CT/MRI 发现典型的肾上腺肿瘤或主动脉旁肿块 进行131I-MIBG检查以了解有无远处转移 胍已啶类似物 未发现肿瘤 进一步行颈部和胸部的CT或MRI 仍未发现明确病灶 131I-MIBG检查有助于发现微小的病灶 PET,儿茶酚胺的生物合成与储存,Curr Hypertens Rep (2012) 14:3845,(在肾上腺髓质合成与贮存),(在肾上腺髓质和外周交感神经合成与贮存),去甲肾上腺素NE,多巴胺DA,肾上腺素E,(NE的前体),（PNMT）,嗜铬粒蛋白A （CHGA）,CHGA表达水平和活性被认为是高血压中间表型 -CHGA在高血压模型动物中高表达； -人的循环CHGA具有显著的遗传性； CHGA基因多态性对该中间表型影响 -从数量上影响CHGA蛋白表达量； -从质量上影响儿茶酚抑素对儿茶酚胺分泌的抑制作用；,研究证明CHGA，这一富含于肾脏髓质的可溶性酸性蛋白，是导致高血压发生的一个重要中间表型。,CHGA是肾脏髓质合成并释放的蛋白，酶切后会产生具有生物活性的多肽：儿茶酚抑素（catestatin），该多肽有扩张血管，降低血压的作用。,嗜铬粒蛋白A与高血压,