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1、GMP学问培训资料（厂房、设施、设备）江苏三联生物工程有限公司2014.07厂房、设籁与设冬第节厂房、设施的基本要求I厂址选择医疗徵械牛产企业的厂房与其他工业厂房的区分在于：一些医疗器械在生产过程中耍求具有肯定干净度级别的生产环境，与药品、保键品生产厂房有相像的方面。为了有效地限制干净厂房的净化空调系统的新风中的含尘量、含菌量和有害物质含量。因此，医疗器械生产企业的选址应选择在大气含尘浓度、含菌浓度较低,空气中有害物质较少和四周环境无严峻污染源的地方。如农村、城市远郊等。应尽量避开有严峻污染的工业区，远离铁路、码头、机场和交通要道等。1总平面布宜2.1厂区内合理的总体布置在厂址确定以后，合理地
2、进行厂区内的总体布置和妥然处理干净厂房与非干净厂房、干净厂房与各种可能的污染源之间的相对位置.厂房应合理布局，厂房与设施不应对原料或产品造成污染或潜在污染，同一厂房内及相邻厂房间的生产操作不得相互干扰。其原则是：行政区、生活区、生产区、协助区分开，生产、研发、检验等区域应相互分开，不得相互阻碍。有干净级别的体外诊断试剂生产区在工厂最大风向的上风侧，无干净要求的医疗器械生产区在有干净要求的医疗器械生产区的下风恻，协助车间在厂区的最下风侧。仓贮区无干净要求医疗器械生产厂房一物流通道一物流通道医疗器械研发及试脸区、QCIf道通流人有干净要求医疗器械生产厂房一人流通道*生活区行政办公区厂区、车间人流、
3、物流要分开，走向合理。为了削减厂区内部污染，厂区的道路应硬化，努力削减甚至不得有裸上地而，厂区全部裸土地面应通过绿化来处理，绿化植物应选用不产生花粉、花絮、绒毛的植物。一般采纳草坪和不开花的灌木来进行绿化.，干净厂房通常分为干净区（室）、干净室协助用房、动力房、办公管理用房等功能间。厂房应有相宜的照明、湿度、湿度和通风，确保生产和贮存产品的质疥以及相关设招不会受到影响。厂房、设施的设计和安装应能有效防止昆虫和其它小动物进入的措施。人物流分开，应实行适当措施，防止未经批准的人员进入.应保存厂房、公用设施、固定管道建立或改造后的图纸。3干净厂房的平面布置3.1干净厂房平面布置的要求应明确规定产品生
4、产工艺的空气干净度等级的要求，通常是按工艺流程进行布置，使达到人、物潦短跳，设备布置紧凑，符合消防平安、卫生的规定。干净区内只布置产品生产所必要的工艺设备及有空气干净度级别的工序和工作室，没有空气干净度级别的工序、设备、工作室及公用动力设施均应设置在非干净区内。为削减污染，空气干净度级别高的工序应布置在上网侧，易产生污染的设备应布置在靠近回风口或下风侧.平面布置时要考虑便于设备的修理保养。依据生产侯疗器械的品种，压差要求要布置合理，仃粉尘或仃有毒有害气体产生的房间要保持相时负压。多产品共用的干净区要评估可行性，并有评估报告。干净区内表面要光滑、平整、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落、避开积尘，便
5、于清洁。各种管道、照明设施、和其他公用设施的设计、安装应避开不易清洁的部位，维护应尽可能在生产区外部.体外诊断试剂包装的厂房应合理设计和布局，在同一区域内有数条包装线的要有隔离措施。生产区内的中间限制操作不得给医疗器械产品带来质蜃风险.4干净厂房的干净等级及标准干净度级别分类及标准见下表:干净度级别悬浮粒子最大允许量/立方米静态动态20.5um25Um20.5Um25umA级352020352020B级3520293520002900C级352(MX)290()3520(XX)29(XX)D级3520(XX)29(XX)不作规定不作规定干净区微生物检测动态标准见下表:干净度级别浮游菌沉降菌表而
6、微生物Cfum,Cfu/4小时接触碟（65mm）5指手套Cfu/碟Cft手套A级1111B级IO555C级1005025-D级200I(X)50-干净厂房温、湿度要求：温度：I826C湿度45%65%干净厂房压差要求：对外部环境210Pa相对负压：5Pa干净厂房空气流淌方式：层流（A级）、乱流（B、C、D级）。干净厂房空气流速：O.36T）.54mS（指导值）。4仓储要求1.1 仓储区要与生产规模相适应，要清洁、干燥和通风，应有足够的空间，应设立待验区、合格品区、不合格品区，退货区，并仃有效隔离措施：原料、辅料、包奘材料、半成品、成品等各个区域必需划分清晰，全部物利的名称、批号、有效期和检验状
7、态标识必需明确，台帐应当清晰明确，做到帐、卡、物一样。1.2 仓库庖有温、湿度监测仪表及照明、通风，限制温、湿度的设施：1.3 对温、湿度有特别要求的物料及危急品应有符合条件的专库：1.4 仓库要设置收货区及领料区，应有外包清洁区，货物不得露天存放：1.5 仓库应设置取样室，其空气干净度级别应与生产耍求一样：1.6 毒性物料、高活性物料或产品、标签应分别设立专库（柜工需低温保存的物料应设符合产能要求的冷藏库（柜），并定期监测设备运行状况、记录贮存温度。1.7 仓库应设有防昆虫、其它动物及异物进入的措施，还应有防火、防盗、防水淹的措施，接受、发放、发运区域应能爱护物料、产品免受外界天气的影响：4
8、.8仓库应设置垫仓板或货架，贮存物料不得干脆接触地面。5 QC试验室QC试脸室应设置理化检验室、仪落室、微生物检测室、留样室、稳定性H验室、称量室、试验动物房（如有）、生物检定室、办公室和更衣室等。5.1 理化检验室应有毒气柜及检的用设施；5.2 仪器室应布局合理，具有干燥、防潮、防震、防静电及谢温等有效措施：5.3 微生物检测室应有打算间、缓冲室、微生物检测室、阳性比照室、无菌室或超净工作台等：5.4 招样视察室宜保持相宜的温湿度、干燥、干净，有足够的留样柜并有温、湿度计：5.5 各类试验室不得与医疗器械生产相比干扰，与医疗器械的生产相适应；5.6 微生物检测室、生物检定室应分开设置：5.7
9、 试验动物房应按国家有关规定的要求进行设计、建立。6 公用工程6.1 锅炉房、变电所、污水处理站、消防设施应符合国家规定并险收合格；6.2 厂房内外固定管线应有表明内容物及流向的醒目标记；6.3 给排水干净厂房内的给排水管道应安装在技术夹丛或埋设在地下，引入干净室内的支管宜暗敷：给水系统应依据生产须要分别设计直流、循环或重包利用：饮用水管、冷却循环水管和回水管宜用镀锌钢管，配件也用相应材料：排水系统依据废水性质采纲废水处理或综合利用措施：厂区下水道应通畅：一般厂房排水宜运用一般地漏，干净皴别为A、B级禁止运用地漏，其它干净区内可运用卫生地漏，布局合理，易于清洁并有空气阻断功能：生产厂房内应采纳
10、不易积存污染、易丁清洁的更生器具、管架及附件.6.4 电气照明主要工作室照明值宜为3001.x,照明匀称度为0.7：照明灯具应选用吸顶式，接要密封；干净区应设置应急照明器具及通讯设施：干净区应设置报警装理：干净区配电设备、管线应暗装，管口密封，电源插座采纳嵌入式，各类电气装置应牢靠接地。其次节设备的基本要求1 GMP对设备的选择原则1.1 设备的设计和选型要与生产规模及批生产垃相适应，主要设备的生产实力要与水、电、气、冷等公用工程系统相配套；1.2 设备的结构简洁、易于拆装。设备表面光滑、易清洁,与物料干脆接触的设备表面应光滑、平整、耐腐蚀、易清洗、易消毒；1.3 设备最好采纳在我清洗的方式进
11、行清洗：1.4 与体外诊断试剂干脆接触的设备表面均应不与体外诊断试剂发生化学反应、不吸附体外诊断试剂、不樽放微粒的材料；1.5 设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对体外诊断忒剂或容器造成污染，关键设需尽可能不用或少用润滑剂：1.6 灭菌设备应与生产要求相适应：1.7 工艺用水等输送管道的连接，采纳内外都比较光滑的管道，自动焊接，阀门尽可能选用隔膜阀，不得选用球阀；1.8 保温层应用不锈钢等材料紧密包袱，不外露：1.9 选取设备时尽可能选用自动化程度高的设备.以降低偏差和污染：1.10 输送管道应易于消洗、消毒或灭菌，防止滞留；1.11 生产设备的设计必需易于验证，应有特地的验证接口，仪表应易于拆装
12、校5佥。2设备的防生和防污染措施2.1 对生产过程中发尘室大的设备，宜加设吸尘和抹除异物的装置：2.3 与体外诊断试剂干脆接触的干燥空气、压缩空气、隋性气体等应设置净扮装置，经净化处理后，应符合规定的干净度要求；2.4 设备的保温层必需平整、光滑，不得有颗粒物脱落，表面不得用石棉水泥抹面，宜采纳金属外壳爱护：2.5 干燥设备进风口应有过晚装置，出风口应有防止空气倒流装置。3设符布局及安装要求3.1 设备应按工艺流程合理布局，是物料按同一方向流淌，避开重身来回：3.2 设备安装跨越不同干净度级别的房间或墙面时，除固定外，还应采纳可隔断装餐，除传送带能连续灭菌外，传送带不得在A/B级干净区与低级别
13、干净区之间穿越；3.3 设备安装应考虑易丁清洁及生产过程中的清洁丑生：3.4 一般设备应安装在净化送风的上气流健，粉生大的设备安装在除尘罩下方并远离净化送风口：3.5 设备应按规定程序安装，调试合格后正式脸收.4设备的维护保养和修理4.1 应制订设备预防性维护保养安排和操作规程,并有安排表及维护保养记录,设备维护保养不得影响产品质量：4.2 QA应跟踪检查设备维护保养状况，并有跟踪检查表记录：4.3 经改造及重大修理的设备应进行再确认，符合要求后方可用丁生产。5设备的运用和清洁5.1 生产和检验运用设备均应制订操作规程，南保生产设备在确认的参数范围内运用：5.2 生产设备应制订清洁操作规程，并
14、按规程清洁设备。清洁操作规程应有清洁剂名称、配制方法、数量、操作方法及程序，已清洁设备在运用前的爱护方法刚好限规定。如设备需消毒或灭匿，还应猊定消毒或灭菌方法、消毒剂名称及配制方法、数量。必要时还要规定生产结束至清洁前所允许的最长间隔时间：5.3 己清洁的设备应在清洁、干像的条件下存放：5.4 设备应有设备编号、运用日志、明显的状态标识，主要管道应标明内容物和流向，没有内容物的应标明清洁状态：5.5 不合格的设备或报废的设备应搬诞生产或质量限制区，未撤出前应有醒目的状态标识，快用设备也应有状态标识。6校验6.1 生产和检52设备、仪器应依据安指定期校验及检杳，并保存相关记录。校盼应涵盖实际生产
15、和检验的运用范困：6.2 应运用计量标准器具进行校险，所用计量标准器具应符合国家规定.校验记录应标明所用计量标准器具的名称、编号、校验有效期和记录合格证明编号，确保记录的追溯性：6.3 运用自动或电子设备的，应按操作规程定期校脸及枪包，确保操作功能正常并保存相关记录。第一节空调净化系统的设计与管理I体外诊断试剂生产空调净化系统的限制对象体外诊断试剂生产空调净化系统是以微粒和微生物为限制对彖。2体外诊断试剂净化空调系统的特征2.1 与一般空调系统比较：除限制室内温度、相对湿度外，还要限制室内干净度和压差等要求，而Il对温度、相对湿度限制精度较高，要限制在肯定的范围内：2.2 体外诊断试剂净化空调
16、系统的空气要进行多级过滤净化处理：23干净室的气流分布、气流组织要尽可能限制和削减尘粒的扩散，削减二次气流和涡潦，使干净的气流不受污染：2.4 为确保干净室不受室外污染或邻室（有粉尘产生的或有有机溶剂）的污染,干净室与室外或邻室（有粉尘产生的或有有机溶剂）保持用差（正压或负压）.与室外2IOPa,有粉尘产生的或有有机溶剂应保持相对负压25Pa：2.5 干净室有换气次数和气流流速的要求；2.6 对风管材质和密封材料依据干净度级别不同仃不同的要求：2.7 对安装质量有规定要求（如高效空气过港器检漏、验证等）。3空气净化系统简明流程空调系统（制冷、加热、除湿）一送风机一初效过滤器一中效过漉器-高效过
17、渡器（亚高效过漉器）-净化空气-回风（或直排风）过渡器类型及材质初效过滤器：主要有平板式、笼式、自动卷绕式、油浸式等，常用材质为无纺布。中效过渡器：主要有平板式、袋式、自动卷绕式、分隔板式、静电式等，常用材质为无纺布。高效过滤器（亚高效过漆器）：有隔板式和无隔板式，材质为超细玻璃纤维滤纸。4HVAC系统的安装要点4.1 风管的制作材料检验-板材初清洁制作一密封胶密封一初检一首次洗涤剂洗涤-清水清洗-二次洗涤剂洗涤-清水清洗一揩擦一编号塑料薄膜密封。4.2 风管的安装风管吊装-检漏（灯光）一保温一空调机拼装一清洁一安装初效、中效过滤涔一风洗12小时以上一安装高效空气过滤器。5医疗器械生产用空气净
18、化（HVA。系统的管理HVAC系统的管理是指HVAC系统经过设计、安装后，通过验证确认系统的实际实力，并依据这个实力制订合适的管理标准（内控标准）以及围绕和维护这个标准进行管理活动。HVAC系统建立流程如下图：设计一施工一调试一验证f维护ZIXZIZIX/1URSI设计变更限制URSI调试报告URSI验证管理设计文件限制施工文件娘工脸证报告标准维护资料方案记录URS：用户需求标准5.1 HVAC系统的日常管理5.1.1 建立HVAC系统的管理规程文件：5.1.2 建立HVAC系统的管理标准文件，管理标准的内容由三个关键限制参数标准组成：法定标准、日常运行标准和验证标准，在日常运行标准中应规定警
19、戒限度和纠偏限度，警戒限度和纠偏限度应在法定标准之内：5.1.3 干净区人员管理管理人员应具有实力、资格和阅历，并且人员数量充分:组织机构完善，关键岗位人员配备合理：全部人员经过培训（包括微生物和卫生学学问的培训）；制订人员健康规定、行为规葩、服装规则：限制人员进出量到最小量，对出入行为进行规范和限制。5.1.4 HVAC系统日常监控管理HVAC系统日常监控管理应制定管理规程，管理工作内容如下：系统概述温、湿度限制:干净度限制风平衡的限制维护与校验管理运行操作管理文件管理HVAC系统日常监控温、湿度空气流速微生物取样检测（浮游匿、沉降菌）空气悬浮粒子蒜效空气过液器检漏（完整性减验）压差监控设备
20、表面、墙壁、地面A,B级每天、C级每周）5.1.6 干净区消毒方法紫外线、臭氧、气体（如环氧乙烷等）、熏蒸等方法。第四节工艺用水系统设计与管理I概述1.1 体外诊断试剂工艺用水的种类饮用水、纯化水二种。1.1.1 饮用水为自然水经净化处理所得的水。质量应符合国家生活饮用水质量标准。1.1.2 纯化水为饮用水经蒸储、离子交换、反渗透或其他方法制得的水。其质量应符合药典质量标准。2制药工艺用水的选择与运用2.1 饮用水制备纯化水的水源、非无菌药品内包装的初洗、设备容器的初洗、原料药合成工序用水。2.2 纯化水制备的注射用水水源、非无菌药品的配制溶剂或试哙用水、非无菌药品干脆接触药品设备、器具、包装
21、材料最终一次清洗用水、注射剂、无菌药品包材初洗、非无菌原料药精制用水。用于制备注射剂的非无菌原料药要限制细菌内毒素,3纯化水制备流程（反渗透法）饮用水水源一贮水律一石英砂过滤潺一活性炭过滤黯-一级反渗透一一级淡水贮漉一二级反渗透一二级淡水贮透-EDI一纯化水贮罐-卫生泵-紫外灭菌器-微孔过渡器-各用水4纯化水质量标准质址项目ChP201O版美国USP欧盟EP来源本品为然施法、岗子交换法、反海透法或其他相宜方法制得由符介美国环境宠护协仝或欧需或日本法定要求的饮用水制得由符合法定标准的饮用水经蒸窗法、离子交换法、反滑透法或其他相宜方法制得性状无色澄明液体,无臭无味一一,无色澄明液体.无义无味酸碱度
22、甲基红不价显红色澳tft1草酚蓝不得显眼色硝酸盐不得更深0.000.006%0.000,002%亚硝酸盐不得更深0.000.002%氨不得更深0.00003%电导率4.3uS2094.3uS,20C4.3uS,20C总有机碳WO.5BgZ1.0.5mg/1.0.5mg/1.易氧化物加高锈酸钾滴定液粉红色不得完全消逝,总有机碳和易氧化物可选做一项流金属0.000.01%0.000,01%微生物限度细、毒曲和酵母菌总数100个/1S100个/mlWlOo个/ml5水系统贮存、安排系统关键留意点5.1 工艺用水输送与循环流淌采纳连续湍流方式，防止系统内生物膜的生成：5.2 主管道的安装应有3%。的坡
23、度，泉口最低，管路中的水能在泵口处完全排出：5.3 接触工艺用水的材料应符合规定，般采纳不锈钢3161.材料：连接应用法兰连接，不准用螺口连接，管道焊接要有记录：5.4 纯化水、注射用水的制备、贮存和安排应能防止微生物的滋生，纯化水可采纳循环输送方式，注射用水可采纳70C保温循环输送方式：5.5 工艺用水在运用中应保持在正压状态；5.6 工艺用水管路的设计和安装中应封闭，常常清洁、冲洗和消毒：5.7 管道和部件不允许有裂缝：5.8 采纳臭氧消毒的系统，臭氧浓度应在0020.2ppm：5.9 系统关键参数应符合现行标准(ChlUSP.EP)要求。6制药工艺用水系统材料及安装6.1 与工艺用水系统
24、干脆接触的材料，包括贮跳、管道、配件、密封件、隔膜阀和仪罂等。6.1.1 兼容性。能够耐受运用温度及化学消毒物质：6.1.2 无浸出物。在运用温度范围内不应有浸出物：6.1.3 耐腐蚀“应运用3161.不锈钢、聚丙烯、聚四叙乙烯等材料：6.1.4 内表面抛光。内表面粗糙度的算术平均值应VO8um.6.1.5 阀门应运用3161.不锈钢隔膜阀，6.2 工艺用水系统的安装6.2.1 .管道连接方式6.2.1.1 一般采纳焊接连接的方式，焊接采纳亚弧焊的焊接方式。焊工资质确认，建立饵工档案、焊接检测部件，确认焊接参数,做好焊接记录，并按20%100%检查。必要时作X光检杳。6.2.1.2 管道连接方
25、式II：快装法兰连接,应留意法兰垫片的适用性。6.2.1.3 支管阀门中心到主管中心的距离小丁支管直径的6倍，支管阀门中心到主管表面的距离小于支管直径的3倍。6.2.2 水系统的清洁与钝化流程：纯化水循环预冲洗一喊液清洗一冲洗-钝化-初始冲洗一最终冲洗一消毒一纯化水冲洗参数：纯化水循环预冲洗：循环15min,排放:敢液清洗：1%碱溶液，循环30min,排放：冲洗：不少于30min,排放：各出水口电导率与贮水罐电导率一样：钝化：8%硝酸溶液，温度4952C,循环60min,排放：初始冲洗：常温纯化水，不少于5min,排放；圾终冲洗：再次冲洗，检测，直至进、出口电导率一样：消毒：纯蒸汽，每个运用点
26、至少15min：冲洗:检测,符合质量标准，投入运用。63水系统的消毒方法1.1.1 巴氏消毒法：水加温至8OC,循环冲刷水处理设备和管道：1.1.2 氧消毒法：臭氧浓度与循环时间应通过验证过程中踊定：1.1.3 联外线灭菌法：波长为254nm的量外线能透过水层时能杀死水中的细菌：1.1.4 纯蒸汽灭的法：118121C30min灭菌。6.4 纯化水系统的清洁和消毒频率一般每周一次或通过验证确定频率。6.5 纯化水系统的日常监测制水操作人员：起先制水、以后每2小时，监测项目：性状、酸减度、离线电导率。取样地点：总回水口。在线电导率和总有机碳记录一般为0.5小时或1小时。QC：总送水口、总回水口、纯化水贮罐、最远处用水点理化指标、微生物限度每周检测一次，各用水点理化指标、微生物限度每月检测一次。警戒限和纠偏限纯化水系统警戒限度和纠偏限度的项目有电导率、总有机碳、微生物总菌落数，警戒限度和纠偏限度必需在法定质量标准限度内，考虑到微生物的特别性，因此微生物的警戒限度和纠偏限度应在统计日常监测数据的基础来制定。微生物：警戒限：30dWml纠偏限：50cuml