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1、抗菌药物的合理应用,南昌大学第一附属医院呼吸科 张伟教授,一. 抗菌药物合理应用原则,对病原菌有效; 感染部位能达到有效浓度; 兼顾病人生理、病理、免疫状况； 药物经济学,二. 临床常见抗菌药物,-内酰胺类抗生素 氨基糖甙类 大环内酯类 喹诺酮类药物 其它抗菌药物,-内酰胺类（-lactam）抗生素,青霉素类 头孢菌素类 非典型-内酰胺类,青霉素类,青霉素G 半合成青霉素类 半合成耐酶青霉素 半合成广谱青霉素 复合青霉素,青霉素G,主要使用在链球菌、脑膜炎双球菌、螺旋体、梭状芽孢杆菌等的感染，葡萄球菌及许多革兰阴性菌如大肠杆菌等大多耐药,半合成青霉素类,半合成耐酶青霉素：主要使用于产青霉素酶的
2、葡萄球菌感染，主要品种有苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林，成人每日2-4g。甲氧西林主要用于实验室检测耐甲氧西林金葡菌（MRSA）,半合成广谱青霉素：因对各种-内酰胺酶的稳定性差，临床使用逐渐减少 阿莫西林：抗菌谱与氨苄西林相似，抗菌活性是氨苄西林的2倍，主要用于呼吸道、泌尿道及皮肤软组织感染。 哌拉西林：对绿脓杆菌、肺炎克雷白菌等革兰阴性菌的抗菌活性相对较强，主要用于临床轻、中度感染，剂量8-16g/天。,替卡西林：对绿脓杆菌作用较好，对其它G-菌作用强于阿莫西林。 阿洛西林：对G+，G-及部分厌氧菌均有良好抗菌活性，尤其对绿脓杆菌有明显疗效，成人每日4-6g。 美洛西林：抗菌谱与阿洛
3、西林相似，对绿脓杆菌抗菌活性较强，常用于需氧及厌氧菌混合感染的腹腔和妇科感染，成人每日2-4g。,复合青霉素,一种半合成广谱青霉素加上一种半合成耐酶青霉素：克菌（阿莫西林250mg+双氯西林125mg） 半合成广谱青霉素加上一种-内酰胺酶抑制剂,头孢菌素,一代头孢菌素：头孢唑啉，头孢拉啶 二代头孢菌素：头孢呋辛、头孢克罗 三代头孢菌素：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢甲肟、头孢唑肟、头孢地嗪、头孢哌酮、头孢哌酮+舒巴坦 四代头孢菌素：头孢匹罗、头孢吡肟,一代头孢菌素,对G+菌（除肠球菌、MRSA外）有良好作用，G-菌作用差 对-内酰胺酶稳定性差 半衰期短，不易透过血脑屏障 有一定肾毒性 常用
4、品种：头孢唑啉，头孢拉啶,二代头孢菌素,兼顾G+及G-菌 -内酰胺酶稳定性增加 血半衰期较短，无显著肾毒性 常用品种头孢呋辛、头孢克罗,三代头孢菌素,G-菌作用强，G+作用大多较差 -内酰胺酶高度稳定 胆汁，脑脊液中浓度高 基本无肾毒性 常用品种：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢甲肟、头孢唑肟、头孢地嗪、头孢哌酮、头孢哌酮+舒巴坦,四代头孢菌素,细胞膜的穿透性更强 -内酰胺酶稳定更强，亲和力低 对球菌作用增强 常用品种：头孢匹罗、头孢吡肟,其它-内酰胺类抗生素,头霉素类：抗需氧菌作用与头孢菌素类似；对厌氧菌作用强；适用于需氧、厌氧的混合感染，如盆腔、腹腔、妇科感染。常用品种：头孢西丁、头孢美
5、唑、头孢替坦 碳青霉烯类：抗菌谱最广，抗菌作用最强；对嗜麦芽窄食单胞菌及洋葱假单胞菌作用差。常用品种：泰能、美洛培能。 单环酰胺类：对G-菌包括绿脓有强效，对G+菌、厌氧菌无效。主要品种：氨曲南（君刻单） 氧头孢烯类：拉氧头孢（噻吗灵）、氟氧头孢,-内酰胺类使用注意事项,半衰期短，大多半衰期为0.52小时，需分次给药 溶液易分解，现用现配。（青霉素在溶液中，很易形成青霉烯酸+体内蛋白 青霉噻唑蛋白 IgE结合 过敏性休克）（0.1%肾上腺素0.5 1.0m肌注） 存在交叉过敏,氨基糖甙类,对G-菌有强效 对部分G+菌（葡萄球菌）有效 对厌氧菌无效,氨基糖甙类使用注意事项,碱性条件下抗菌作用强
6、耳、肾毒性 神经肌肉接头阻滞（不能静脉推）,大环内酯类,对G-、G+菌抗菌活性不强 主要使用在内酰胺抗生素无效的非典型病原体：支原体，衣原体，军团菌等,喹诺酮类药物,是近年来发展最快的化学合成抗菌药物，作用于细菌的DNA旋转酶。对G+，G-菌均有较强的作用，对厌氧菌也有一定的作用。常用品种诺氟沙星（氟哌酸）、氧氟沙星、环丙沙星、甲氟沙星、左旋氧氟沙星、司巴沙星等,其它抗菌药物,磷霉素：是化学合成的广谱抗生素、作用于细胞壁合成的早期，分子量180，无抗原性，很少引起过敏。 万古霉素（去甲万古霉素）对G+菌有强效，对G-菌无效。注意滴注速度，滴速过快可引起红人综合症。 替考拉宁：新的糖肽类抗生素，
7、半衰期长（27-37h），一天一次给药，仅用于G+菌感染。,抗真菌药物,两性霉素B,两性霉素B是目前临床上抗真菌谱最广的抗真菌药物，对隐球菌、念珠菌、组织胞浆菌、毛霉菌均有较好抗菌活性，而部分曲菌耐药,主要药物学特点：,口服不吸收，组织浓度不高，脑脊液浓度仅为血浓度2-4% 蛋白结合率91 95% t1/2为24h 主要经肾缓慢排出,毒性大,寒战、高热、头痛、恶心、呕吐 肝、肾损害以肾为主 低钾，心律紊乱 血小板减少,给药方法,见光易分解 避光 逐渐增加剂量，开始1-5mg或0.020.1mg/kg， 逐渐增至0.60.7mg/kg 鞘内注射，开始0.05 0.1mg/次，逐渐增至0.5mg/
8、次，最大不超过1mg/次 给药先用注射用水；再加入5%的葡萄糖，不用盐水，每次静滴6h以上，静滴浓度不超过10mg/100ml 有时需加1-5mgDXM及5%碳酸氢钠与5ml（PH4.2） 鞘内注射浓度不超过25mg/100ml,并与DXM一起缓慢注射 局部用药（超声雾化等）每次510mg，用蒸馏水，不能用生理盐水,氟康唑,对大多数念珠菌、隐球菌有较好疗效，对曲菌、毛霉菌大多耐药,主要药代学特点,口服吸收90%以上 蛋白结合率11% 脑脊液浓度为血浓度的60% 80%经肾排泄 t1/2 2737h,给药方法,一般第一天400mg，以后每天200mg，但真菌脑膜炎剂量一般需较大（400mg/天可
9、持续给药23周）,三. 抗菌药物的耐药机理,产生灭活酶 靶位改变 摄入减少 主动外运 细菌缺乏自溶酶，对抗菌药物产生耐受性,二、抗菌药物的应用,抗菌治疗的经验性用药与根据病原学诊断选药：高效低毒价廉是选择抗菌药物时应考虑的重要因素。 其中病原学诊断和药物敏感试验是选择高效敏感药物和合理用药的基本方法和条件。在等病原学检查结果的同时，应根据各种临床资料包括患者年龄肺部感染获得方式如社区感染抑或医院感染严重程度伴随状况等因素先前应用抗生素。,二、抗菌药物的应用,社区获得性感染中：青壮年、无基础疾病患者：常见病原体肺炎链球菌肺炎支原体肺炎衣原体流感嗜血杆菌等抗菌药物选择：大环内酯类青霉 素SMZCO
10、第一代头孢菌素新喹诺酮类。老年人或有基础疾病患者：常见病原体：肺炎链球菌流感嗜血杆菌需氧革兰氏阴性杆菌金黄色葡萄球菌卡他莫拉菌等。抗菌药物选择：第二代头孢菌素内酰胺类内酰胺酶抑制剂，或联合大环内酯类新喹诺酮类。,二、抗菌药物的应用,重症患者：常见病原体：肺炎链球菌需氧革兰氏阴性杆菌嗜肺军团杆菌肺炎支原体呼吸道病毒流感嗜血杆菌等。抗菌药物选择： （1）大环内酯类联合头孢噻肟或头孢曲松； （2）广谱青霉素内酰胺酶抑制剂； （3）碳青霉烯类； （4）青霉素过敏选用喹诺酮类联合氨基糖甙类;,二、抗菌药物的应用,医院获得性肺炎（HAP）：（1）轻中症HAP:常见病原体：肠杆菌科细菌流感嗜血杆菌肺炎链球菌
11、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）等。抗菌药物选择：第二三代头孢菌素及内酰胺类内酰胺酶抑制剂；青霉素过敏者选用氟喹诺酮类或克林霉素联合大环内酯类。（2）重症HAP：常见病原体：铜绿假单胞菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）不动杆菌肠杆菌属细菌厌氧菌。抗菌药物选择：喹诺酮类或氨基糖甙类联合下列药物之一：抗假单胞菌内酰胺类如头孢他啶头孢哌酮哌拉西林替卡西林美洛西林等；广谱内酰胺类内酰胺酶抑制剂（替卡西林克拉维酸钾头孢哌酮舒巴坦钠哌拉西林他佐巴坦）；碳青霉素烯类；（如亚胺培南）；必要时联合万古霉素（针对MRSA);当估计真菌感染时应选用有效抗真菌药物。,二、抗菌药物的应用,有效的经验性治疗绝不
12、意味着临床上可忽视或放弃病原学检查。应积极开展病原学诊断，根据肺炎病原种类选择用药（表1）。 表1 肺部感染的病原学治疗,肺部感染的病原学治疗,二、抗菌药物的应用,病原菌 首选药物 可选药物 肺炎链球菌 青霉素 依托红霉素 金黄色葡萄球菌 万古霉素 氟喹诺酮，SMZCO 利福平，泰能 流感嗜血杆菌 氨苄西林 头孢克洛头孢呋辛优立新 革兰氏阴性杆菌 哌拉西林或第12代 第3代头孢氟喹诺酮、氨曲南，泰能 头孢氨基糖甙 头孢菌素加氨基糖甙 铜绿假单胞菌 哌拉西林加氨基糖甙 头孢他啶氟喹诺酮泰能 军团菌 红霉素 利福平SMZCO 念球菌和曲菌 两性霉素B 氟胞嘧啶氟康唑酮康唑,二、抗菌药物的应用抗菌治
13、疗的给药方法与疗程,口服和肌肉注射使用方便，适用于门诊轻、中度感染和重症病例抗感染巩固阶段。序贯性，通常每34半减期给药1次，但对有PAE的抗菌药物，可延长给药间隔。大环内酯类的不少新品种和氟喹诺铜类也有PAE现象。头孢曲松半减期长（8h），对革兰氏阴性杆菌有PAE，可每日给药1次。 绝大多数内酰胺类药物静脉给药时应分次，将每次量溶于20-40ml液体中约于5min缓慢注入静脉内，或溶于100ml约30min内作快速静脉滴注。,二、抗菌药物的应用抗菌治疗的给药方法与疗程,抗菌药物的剂量宜适当，剂量过小则导致治疗失败甚至诱发耐药菌产生，剂量过大则造成药源浪费，并增加药物的不良反应。以较小的用药剂
14、量、较低的药费和不良反应，获取量大的抗菌效果。 联合用药的适应证为： 1、病原菌未明的重症肺部感染； 2、单一抗菌药物不能有效控制的严重或耐药菌感染； 3、单一抗菌药物不能有效控制的混合感染，如需氧菌和厌氧菌混合、真菌与细菌混合感染； 4、较长期应用抗菌药物可能会产生耐药者通常二联即可。,二、抗菌药物的应用抗菌治疗的给药方法与疗程,肺部感染抗菌治疗疗程按病情轻重、疾病和病原体种类、感染类型和宿主免疫功能状态等有所差别。社区获得的轻、中度肺炎的抗感染疗程较短，如肺炎球菌肺炎抗感染治疗可于症状控制、体温转为正常后72小时停止；医院内感染、病情较重或革兰氏阴性杆菌肺炎，则通常疗程为12周；金黄色葡萄
15、球菌肺炎、免疫抑制患者肺炎，疗程宜适当延长；吸入性肺炎或伴肺脓肿形成、真菌性肺炎，总疗程则需数周甚至数月。,三、抗菌药物在特殊状况下使用注意事项（1）,（一）新生儿、老年、孕妇和哺乳期妇女抗菌药物应用 新生儿 体内酶系发育不全，血浆蛋白结合药物的能力比较弱， 肾小球滤过率较低，故按体重应用抗菌药物后其血药浓度特别是游离部分的浓度相对比年长儿和成人为高，老年人常有血浆蛋白减少肾功能减退，致使用同量抗菌药物后血浓度较青壮年为高，半衰期也延长。因此，新生儿和老年人应用抗菌药物时用量以偏小为宜。对新生儿不良反应较明显的药物如氨基糖甙类 氯霉素四环素万古霉素氟喹诺酮类和磺胺类应慎用，甚至禁用。,三、抗菌
16、药物在特殊状况下使用注意事项（1）,妊娠期药物在体内的吸收分布代谢和消除过程均有一定改变，部分药物尚可通过血胎盘 屏障对胎儿产生影响包括致畸等。综合考虑母体和胎儿，妊娠全过程应避免应用易导致肝毒性的四环素和依托红霉素酯化物；有明显耳肾毒性的万古霉素氨基糖甙类应忌用，对其他药物耐药而对本品敏感的细菌所引起的严重感染。此亦适用于氟喹诺酮类磺胺药等。异烟肼氟胞嘧啶 和酮康唑，在权衡利弊的情况下谨慎使用。妊娠早期对胎儿可能有致畸作用的利福平 甲硝唑等药应禁用。妊娠晚期避免 应用氯霉素。妊娠全过程可用药物应为霉性低对母体和胎儿均安全的药物，包括青霉素类大环内酯类(除酯化物)林可霉素和磷霉素类。 一般认为
17、乳妇应避免使用磺胺和四环素类药物，而乳汁中浓度低且乳儿口服吸收较少的青霉素类和头孢菌素类则可安全使用。,三、抗菌药物在特殊状况下使用注意事项（2）,（二）肝、肾功能损害 在肝功能减退或肝病患者，应谨慎或避免使用主要由肝脏清除或代谢的药物，如四环素、氯霉素、利福平、两性霉素B、酮康唑和磺胺类等；严重肝病时脲基青霉素如哌拉西林、头孢菌素类的头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟也须减量使用。肾功能减退时氯霉素、羧苄西林和两性霉素B宜慎用或减量；四环素、万古霉素、磺胺药等不宜应用；氨基糖甙类、多数头孢菌素、某些青霉素类在肾功能减退时应减量使用或延长给药时间。,三、抗菌药物在特殊状况下使用注意事项（3）,（三）免疫抑制患者 免疫抑制如粒细胞减少症肺部细菌性感染病原体常为多重耐药菌，如铜绿假单胞菌不动杆菌等。原则上应尽量根据细菌药物敏感试验结果选药，但在等待药物敏感的同时应及早开始经验性抗感染治疗，选药时主张采用广谱高效（高活性的杀菌剂）低毒的抗菌药物。常采用内酰胺类和氨基糖甙类或氟喹诺酮类的联合用药，通常二联即可。给药方法以足量连续静脉滴注为宜。,谢谢！,