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1、第二十四章 移植免疫,掌握：参与同种异型抗原识别的细胞，对MHC分子的直接和间接识别，同种异基因移植排斥的防治原则，移植物抗宿主病的概念。 了解：同种异基因移植排斥反应类型及效应机制。,一、术语和名词解释,移植物（graft）： 供者（donor）： 受者（host or recipient）： 原位移植（orthotopic transplantation） 异位移植（heterotopic transplantation）,6. 排斥（rejection） 7. 同种异型反应（alloreaction） 8. 同种异型抗原（alloantigen） 9. 异种反应（xenoreaction
2、） 10. 异种抗原（xenoantigen）,二、移植分类 1. 自体移植 2. 同种同基因移植 3. 同种异基因移植 4. 异种移植,第一节 同种异型抗原排斥反应 的识别机制,一、移植排斥反应的本质 由受者细胞介导，针对供者同种异型抗原的特异性免疫应答。,一. 主要由T细胞介导的证据,Medawar 的工作1943年 Mitchison的工作1952年,Tcell,二、移植排斥反应的特征： 由受者细胞介导，针对供者同种异型抗原的特异性免疫应答。 具有“自己”和“非己”的识别。 具有针对供者抗原特异性的“免疫记忆”。 可被动转移。,三、 T细胞 亚群,二. 同种异基因移植排斥反应的靶抗原,四
3、、抗原,（1）,（2）次要组织相容性抗原,a. 与性别相关的mH抗原H-Y。 b. 常染色体编码的mH抗原 HA1HA5,HLA与mH,mH抗原诱导同种排斥反应的特征： 1. Tc 细胞或 Th 细胞必须以MHC限制性方式 识别mH抗原。 2. 不同类型mH抗原可被不同型别HLA分子提呈。 3. 不同供受者间发生排斥反应时，优势mH抗原 可能不同。 4. 供受者间单个mH抗原不符仅引起缓慢排斥反应。,其他组织相容性抗原： 1. 血型抗原 ABO 2. 组织特异性抗原 内皮细胞特异性抗原、皮肤SK抗原,三. 受者T细胞对供体MHC分子的直接识别 和间接识别,同种识别,同种识别 T 细胞对同种异体
4、多态性抗原的识别。受到MHC分子的限制。,直接识别的机制： 在T细胞库中，针对外源抗原特异性应答的T细胞前体的频率仅为10-6-10-4。但能识别同种型MHC分子的受者T细胞竟然多达1%-10%。,对一个特定的MHC II类分子来说，与其结合的肽片段有一个核心序列。,TCR分子识别的是抗原肽MHC分子复合物 表位构相的相似性是交叉识别的分子基础。,构象表位与交叉识别,1. 同种MHC分子与自身MHC分子的识别区段的差别常常有多个氨基酸残基,这些氨基酸残基当中的每一个或两个以上的搭配都可以形成供不同分子交叉识别的表位。与同种异型MHC分子发生交叉识别的不同TCR分子种类数目的大小,取决于二者在T
5、CR接触区内的差别的程度,移植供者和受者之间的MHC搭配对移植物的存活相当重要。,2. 每个同种异型MHC分子有许多拷贝,这些MHC分子可分别结合不同的肽分子,从而形成许多交叉识别的表位。 3. 正常情况下自身APC表面只有很小比例的自身MHC分子与特定外来抗原肽结合,细胞表面所形成的特异性TCR识别表位的密度很低;而在同种异基因移植供者APC表面,所有同种异型MHC分子都能与抗原肽组合形成T细胞识别表位,因此细胞表面所形成同种异型表位密度很高，后者参与诱导T细胞活化。 4. 同种异型MHC分子还可以被看作是传统意义的外来抗原,因而可以通过经典抗原提呈途径为T细胞识别。,间接识别 由于针对单一
6、同种异型肽的T细胞前体频率很低，一般不会引起强烈的急性排斥反应,但在慢性排斥中起重要作用。,第二节 同种异基因移植排斥反应 类型及效应机制,移植后数分钟至数小时内,移植后数天 至2周,移植后数月至数年,发生时间,Pre-existing antibody against donor graft antigens can cause hyperacute graft rejection,Janaway Fig 13.25,急性排斥的机制,第三节 同种异基因移植排斥的防治,一. 寻求与受者MHC相配的供者组织或器官,1.选择理想的供者 组织配型(tissue typing),The mixed l
7、ymphocyte reaction (MLR) can be used to detect histoincompatibility,Serological tissue typing,In MHC-identical grafts, rejection is caused by non-self peptides bound to graft MHC molecules MHC I 和MHC II分子在移植排斥中的作用和地位有差异。,二. 使用免疫抑制药物,2. 抑制受者免疫应答,环孢菌素,FK506,咪唑硫嘌呤,类固醇,（1）,（2）应用生物制剂 Anti CD3 antibody An
8、ti CD25 antibody Anti CD40L antibody Anti IL-2R antibody,Tcell,三. 诱导对移植抗原的特异性耐受,3.诱导移植耐受 1）给受者输入大剂量的根据供者MHC多态区顺序合成的多肽或供者可溶性MHC分子，以诱导特异性T细胞凋亡乃至耐受；（cell) 2）给受者输入大剂量的可溶性 CTLA-4 以阻断移植物细胞的B7 家族分子与受者T细胞CD28 分子相互作用，以诱导T 细胞无能； 3）阻断CD40-CD40L、CD2-LFA-3 等辅助刺激信息的传递，以诱导T细胞无能。,三. 诱导对移植抗原的特异性耐受,4）T 细胞疫苗 体外应用供者抗原肽
9、激活受者针对移植抗原的特异性T细胞，用其免疫以诱导受者产生对特异性T细胞的应答 5）控制Th1和Th2细胞亚群分化 6）过继调节性T细胞。,三. 诱导对移植抗原的特异性耐受,移植后的免疫监视 淋巴细胞亚类和功能测定 免疫分子水平测定 细胞因子、补体、抗体、 粘附分子、细胞因子受体。 3)临床症状与实验室检测结合,第四节 骨髓移植的特殊免疫学问题,competent,一、造血干细胞移植排斥的特殊性 1. 移植物抗宿主反应是供者的 T 细胞识别受者的 同种异型抗原产生的针对受者的免疫损伤。 2. 发生条件 a. HLA匹配度，b. 移植物中免疫细胞数量， c.受者免疫系统功能 3. 病理特征为多脏器损伤（皮肤、肝、肾、肠道）。 4. 临床特征发生后极难逆转，甚至威胁受者生命。,二、造血干细胞移植面临的特殊问题 1. 造血重建 2. 免疫重建 移植物抗白血病反应 3. 不同诊疗目的要求 4. 干细胞来源,第五节 与移植免疫学相关的其它领域,一、异种移植,超急性排斥 抗动物细胞表面多糖分子的抗体, 补体, 转基因猪使其血管内皮表达人补体调节蛋白(如CD59) 急性排斥 T细胞对异种抗原的识别,二、组织工程（借组织工程培育人类器官）,