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1、肿瘤骨转移-鲑鱼降钙素,运城市中心医院放疗科 张文正,肿瘤骨转移,肿瘤骨转移的定义 肿瘤骨转移是原发于其他赃器的恶性肿瘤经血运或其他途径转移到骨骼的肿瘤,肿瘤骨转移的发生率,任何恶性肿瘤都有发生骨转移的可能 乳腺癌 80% 肺癌 44% 甲状腺 50% 肾癌 30% 前列腺癌 85%,肿瘤骨转移的部位,骨转移多发生在中轴骨，如脊椎骨和骨盆，约占骨转移的80%；其次是肋骨、股骨和肱骨。 乳腺癌常转移到胸骨及肱骨近端 甲状腺癌常转移到颈椎、颅骨 宫颈癌及前列腺癌常转移到骨盆、腰椎 肺癌常转移到肋骨、胸、腰椎,脊柱、肋骨和髂骨 肿瘤骨转移常见的部位,数字1-6依次表示其出现的频率,肿瘤骨转移症状,局
2、部疼痛与压痛是首发症状。疼痛有轻有重，夜间为甚。 肿块：骨转移在早期没有明显的肿块，仅在浅表部位时有可能因转移灶刺激出现骨膨胀变形或软组织肿块。 病理性骨折：约 20% 的骨转移合并病理性骨折，部分病人可能以骨折为首发症状,肿瘤骨转移的检查,1:化验室检查 骨转移病人一般都有贫血现象: 血红蛋白、红细胞 血沉 血碱性磷酸酶- - 血清酸性磷酸酶升高则见于前列腺癌 血钙、血磷浓度多正常,肿瘤骨转移的检查,2:影像学检查 x线：x 线一直是诊断骨肿瘤的基本手段，但敏感性较差，骨转移早期能被x 线发现仅30%50%。分三型 溶骨型 成骨型 混合型,肿瘤骨转移X线表现1,多发性骨髓瘤骨溶解病灶,肿瘤骨
3、溶解病灶,肿瘤骨转移X线表现2-1,肿瘤骨转移X线表现2-2,肿瘤骨转移X线表现2-3,肿瘤骨转移X线表现2-4,肿瘤骨转移X线表现2-5,肿瘤骨转移X线表现2-6,肿瘤骨转移的检查,（2）CT 具有很高的软组织分辨率，能克服组织重叠和肠腔充气的影响，发现骨盆、脊椎、椎管内外及椎旁软组织的病灶较x 线敏感得多。缺点是：横断成像，整体概念较差，对于轻微的骨膜反应不如x 线平片。,肿瘤骨转移的检查,（3）MRI 对软组织的显示能力优于cT，在一张照片上清晰地观察各椎体及髓核、纤维软骨及其他附件、蛛网膜下腔的变化。,肿瘤骨转移的检查,（4）ECT 是放射性核素全身骨骼显像 骨显像灵敏度高于x 线检查
4、，放射性核素骨显像所反映的是骨骼局部血供及新骨形成情况，它能在骨病变但外形和结构尚无明显变化时即能显示异常；X线检查是反映骨骼局部钙、鳞的密度，只有当骨破坏达到一定范围，脱钙30%50%，x 线片上才呈阳性。因而ECT能比x 线平片早36 个月发现病灶。,骨溶解疾病及其并发症的治疗,放疗 镇痛治疗 矫形治疗 化疗 内分泌治疗,新方法,破骨细胞骨溶解抑制剂 （鲑鱼降钙素）,降钙素的开发,1968年，Neher测定人降钙素的氨基酸序列，Sieber人工合成人降钙素 1969年，Niall测定鲑鱼降钙素的氨基酸序列，Guttmann人工合成鲑鱼降钙素 之后，降钙素上市，并在全球范围取得成功,降钙素的
5、发现,1961年，Copp首次发现 高钙液灌注离体的甲状腺和甲状旁腺，流出液注给狗可使血钙下降，命名为Calcitonin 1963年，Hirch证实降钙素由甲状腺分泌 Foster进一步证实，降钙素在哺乳类由甲状腺滤泡旁细胞、在低等动物类由终腮体细胞分泌,人工合成降钙素,鲑鱼降钙素 (sCT) 鳗鱼降钙素 (eCT) 猪降钙素 (pCT) 人降钙素 (hCT),降钙素的结构,32个氨基酸组成的多肽 在所有降钙素中鲑鱼降钙素的生物活性最高，是人降钙素的40-50倍 金尔力、固泰宁为人工合成鲑鱼降钙素,药代动力学,从骨组织消失慢 由肾脏排出体外 蛋白结合率30% 40% 鼻喷剂的生物利用度为注射
6、剂的 50%,能使尿钙排出增加，同时也促进尿钠、钾、镁、氯等的排泄,调钙的作用主要是通过抑制骨的溶解，使骨钙释放减少,还是一种重要的神经递质，控制疼痛，并可改善情绪、缓解紧张,降钙素与1.25-(OH)2 D3和PTH是调钙激素，维持血钙平衡,降钙素的生理作用,破骨细胞与骨吸收,破骨细胞在吞噬骨头，在骨小梁上形成吸收陷窝,降钙素与破骨细胞,降钙素作用于破骨细胞上的特异性降钙素受体,降 钙 素,通过抑制破骨细胞的活性减少骨吸收,在体外实验中，给予降钙素前破骨细 胞充满活力,给予降钙素15分钟后，破骨细胞萎缩，并失去活性,降钙素减少骨吸收的机理 1,通过减少破骨细胞的数量减少骨吸收 降钙素不导致
7、破 骨细胞凋亡， 使用更加安全,降钙素减少骨吸收的机理 2,干细胞,破骨细胞前体,破骨细胞,单核细胞,吞噬细胞,体外实验显示： 降钙素可以刺激成骨细胞增殖 碱性磷酸酶水平升高，成骨细胞活性提高,降钙素对骨形成的作用,Farley JR, et al. Calcif Tissue Int. 1991,降钙素的镇痛作用机理,作用于 中枢神经,抑制骨吸收减少骨溶解,降钙素,抑制炎症组织生成前列素,调节神经细胞内钙离子度,升高 -内啡肽,降钙素的镇痛作用机理,Fischer JA, et al. Acad. Sci. USA 1981,降钙素作用于神经中枢的特异性降钙素受体，它们主要分布在控制疼痛的下
8、丘脑区域,用放射标记的碘125鲑鱼降钙素的结合位点在大脑的分布,降钙素的镇痛作用机理,鲑鱼降钙素对疼痛阈值的影响,Pecile A, et al. Experientia 1975,9 8 7 6 5 4 3 2 1 0,-20 0 20 40 60 80 100 120 时间(分钟),脑内注射生理盐水,大白兔脑内注射鲑鱼降钙素2mg/kg,疼痛阈值 (V),肿瘤骨转移对骨组织破坏的作用方式,肿瘤细胞直接释放化学因子过度激活破骨细胞功能 肿瘤细胞对骨基质的直接破坏 血液、体液介导的肿瘤释放化学因子激活破骨细胞功能，骨代谢失平衡，骨丢失加速,骨痛、骨折及高钙血症 骨溶解破坏最主要的临床表现,肿瘤
9、性骨溶解疾病的治疗原则,增加患者生存机会 提高患者生活质量,鲑鱼降钙素显著缓解肿瘤骨转移溶骨性骨痛,鲑鱼降钙素显著缓解肿瘤骨转移溶骨性骨痛,鲑鱼降钙素有效防治高钙血症,抑制破骨细胞的过度活性 降低骨转换率，减少骨吸收 促进肾脏对钙离子的排泄 减少胃肠道对钙的吸收,鲑鱼降钙素显著快速降低高钙血症,治疗前,治疗一个月后,180,160,140,120,100,80,Gennari C. et al. 1981,血钙浓度 (mg/l),16位患有高钙血症的病人每日肌注鲑鱼降钙素100IU，治疗30天 治疗前后对比p0.001,降钙素治疗没有血钙过低的危险,鲑鱼降钙素Pk二磷酸盐,二磷酸盐 不良反应较
10、多如发热、乏力、胸痛、腿浮肿；恶心、呕吐、便秘、腹泻、腹痛；低钾血症，低镁血症、低磷血症、低钙血症、粒细胞减少、血小板减少、全血细胞减少；骨痛，关节痛，肌肉痛；血清中肌酸酐值升高；失眠，焦虑，兴奋，头痛，嗜眠；呼吸困难，咳嗽，胸腔积液；流感样症状，注射部位出现红肿，皮疹，搔痒等。 价格昂贵,鲑鱼降钙素 疗效确切，镇痛起效快 应用方便，患者易接受 副反应少 价格经济,降钙素的临床应用,骨质疏松性疼痛和骨质疏松的治疗 注射剂 第一周：每日50IU，第二周及以后：隔日50IU，3个月为一个疗程 鼻喷剂 每日或隔日120-240IU，治疗时间6个月以上,肿瘤骨转移溶骨性疼痛：降钙素120-240IU/
11、日喷鼻，治疗后疼痛明显减轻 高钙血症：降钙素100IU/日，高钙危象时5-10IU/kg/日溶于生理盐水500ml中静滴 Sudecks病或急性粉碎性骨折所致的疼痛：前两周100IU/日，以后每周3次100IU肌注,降钙素的临床应用,鼻喷剂与注射剂对骨折导致疼痛的效果比较,Gennari C. Osteopress ApS Kopenhagen 1990,鼻喷100IU/日,肌注100IU/日,0 5 10 15 20 25 30 天,15 12 9 6 3 0,自发性疼痛的程度,n=23 =p0.05， =p0.01,鲑鱼降钙素的镇痛效果,鼻喷剂有和安慰剂相似的耐受性,Chesnut et al；Am J Med 2000;109,副作用，药物相互作用，禁忌证,副作用：与给药方式与剂量有关 注射剂：面部潮红伴有热感，恶心、 呕吐 （可采用睡前用药，加维生素B6 等措施），极少出现过敏反应 鼻喷剂：副作用少而轻微 无药物相互作用，对本药过敏者禁用,鲑鱼降钙素 解除骨痛，抑制骨溶解,抑制骨溶解、防止骨破坏 快速解除骨痛 防治高钙血症 提高生活质量，增加患者生存机会 二种剂型耐受、安全、方便,有效降低骨折发生率 强大的镇痛作用,对肿瘤疼痛及肿瘤骨转移 引起疼痛疗效较好 优越的安全耐受性，鼻喷简单方便 鼻喷剂具有良好的效价比，经济实用,总结,谢谢,