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1、胰岛素在临床实践中的应用,从最新指南到临床实践,糖尿病严重威胁人类健康,Source: WHO and IDF,流行性日益加剧,2006,2025,死亡 3百万+,截肢 1百万+,肾衰 50万+,失明 30万+,医疗开支 USD 1500亿+,糖尿病每年给全世界带来的影响,全球糖尿病患者,2.46,3.80,0,50,100,150,200,250,300,350,400,中国糖尿病控制情况令人忧虑,HbA1c 6.5% 8% 26% 11% 23%,8.8,7.7,7.5,7.6,1998,2001,2003,2006,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,HbA1c(%
2、),6.5%,CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION 2009，25 (1): 3945,中国2型糖尿病防治指南,2010年版 讨论稿 在发展中国家，糖尿病控制状况更不容乐观，据我国2003年、2004年、2006年大中城市门诊的调查表明，仅有四分之一的糖尿病患者HbALC达标（6.5%）。,糖尿病治疗的困境,高患病率 低诊断率 低治疗率 低达标率,如何走出困境,糖尿病患者血糖控制的循证医学依据 国际糖尿病领域权威组织血糖控制指南 EASD/ADA高血糖治疗共识 如何运用指南解决临床问题,国内外糖尿病权威学术组织建议的血糖控制目标,美国糖尿病协会、国际糖尿病联
3、盟组织等建议：对于患者个体而言，HbA1c的控制目标应该是在不发生严重低血糖的情况下，尽可能控制到接近正常水平（低于6.0%）。,中国2型糖尿病的控制目标2010版指南,为什么将HbA1c6.5%确定为糖尿病血糖控制的靶值？,DCCT: 微血管病变与血糖水平的关系,Skyler JS. Endocrinol Metab Clin North Am. 1996;25:243-254.,Relative Risk (%),视网膜病变,糖尿病肾病,神经病变,微量白蛋白尿,HbA1C (%),15,13,11,9,7,5,3,1,6,7,8,9,10,11,12,HbA1C 和微血管并发症的关系,相对
4、风险,DCCT研究提示：,HbA1c每降低1个百分点都伴随着心血管事件危险性的显著下降，HbA1c如果降至接近正常水平， 可以预测其心血管疾病危险性会进一步降低。 对于防止糖尿病血管并发症发生，不存在HbA1c 的阈值。如果HbA1c 在正常值范围以内，不会有糖尿病微血管病变的危险性。,严格控制血糖应该从 何时开始？,DCCT/EDIC研究提示：,以血糖控制接近正常为目标的强化治疗不仅降低T1DM患者微血管病变的危险性，而且使心血管疾病总死亡率下降 42% 、非致死性心肌梗死和脑卒中等严重心血管事件和心血管疾病死亡率降低 57%。 高血糖所致的代谢变化即使在血糖恢复正常后，仍会持续相当长的时间
5、-“代谢记忆学说”。,DCC/EDIC Research Group. N Engl J Med, 2005,“Good glucose control should be started as early as possible to delay or prevent serious diabetes-related complications. 良好的血糖控制应该尽早开始，以延缓或防止严重糖尿病相关的并发症。 ” said Alan D. Cherrington, PhD, president, American Diabetes Association ADA S. Diego 2005
6、,糖尿病患者严格血糖控制的循证医学依据 国际糖尿病领域权威组织血糖控制指南 EASD/ADA高血糖治疗共识 如何运用指南解决临床问题,中国：糖尿病患者血糖控制达标现状,达到HbA1C6.5% 的患者比例,6.5%,6.5%,28%,72%,0,10,20,30,40,50,60,70,80,2003年中国地区的糖尿病血糖控制现状调查,30家三甲医院专科糖尿病中心，2729名治疗1年以上的糖尿病患者，其中97为2型糖尿病患者。,目前临床医生缺乏一个清晰的易于遵循的治疗流程 近年来各种新的降糖药物不断面市，临床医生在控制血糖方面有了更多的选择 带给临床医生更大的困惑 为指导和帮助临床医生选择恰当而
7、易于掌握的高血糖治疗方案，国际上多个权威组织先后发布了各种指南以及共识,国际权威组织高血糖控制共识制定背景,EASD/ADA高血糖治疗共识,血糖控制目标 以HbA1c7%作为开始和改变治疗的界限 以HbA1c水平尽可能地接近正常范围为目标 至少，需要将HbA1C降低到7%,DIABETES CARE, VOLUME 32, NUMBER 1, JANUARY 2009,2006EASD/ADA高血糖治疗共识 起始治疗以及药物调整的流程,否,是,糖尿病诊断确立,生活方式干预 + 二甲双胍,第一步,加磺脲类,加TZD类,加基础胰岛素 - 最有效,加磺脲类 - 最便宜,加噻唑脘二酮类 - 无低血糖危
8、险,加基础胰岛素,胰岛素强化治疗,第二步,第三步,糖尿病患者严格血糖控制的循证医学依据 国际糖尿病领域权威组织血糖控制指南 EASD/ADA 高血糖治疗共识 如何运用指南解决临床问题,7,6,9,8,HbA1 (%),10,单一口服 降糖药治疗,饮食和 锻炼,口服降糖药 联合治疗,口服降糖药+ 基础胰岛素,单一口服降糖药 治疗剂量递增,糖尿病病程,口服降糖药+ 每日多次胰岛素注射,传统的阶梯递序方案导致治疗时机的延迟,Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7:625631.,10年,各国均存在大量口服药治疗为主 血糖不达标患者,66.9%,66.9%的患者仍单纯以口服
9、药物,32.7%,仅有32.7%的患者血糖达标（HbA1c7%）,IDMPS研究: 国际糖尿病治疗实践研究（IDMPS）是在非洲、亚洲、东欧、中东和拉丁美洲的27个国家进行的一项国际性多中心观察性研究。本报告为在横断面研究第二阶段（第2年）中，在8个国家收集到的2型糖尿病患者的数据。,中国糖尿病患者中仅37%采用胰岛素治疗HbA1C6.5%的患者比例仅仅为11.5%,63%,37%,11.5%,口服药 治疗比例,仅11.5%的患者HbA1C6.5%,中国患者同样胰岛素治疗少 血糖达标比例低,潘长玉. 国外医学内分泌学分册, 2005,25:174-178,胰岛素 治疗比例,胰岛素 最传统最有临
10、床经验和最有效的降糖药物,临床上习惯将胰岛素作为最终的治疗措施 这实际上是放弃了控制血糖最有效的武器,胰岛素的尴尬与无奈,胰岛素治疗的主要障碍,低血糖风险 然而, 对于2型糖尿病而言, 严重低血糖的发生率不高 1型糖尿病: 每100病人年, 61 个事件数 2型糖尿病:每100病人年, 1-3个事件数 体重增加 2-4 kg 可能对心血管有不良影响,Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.,不同胰岛素治疗方案的利弊解析,胰岛素起始方案的选择,ADA/EASD： 基础胰岛素为二线治疗的药物之一，“最有效” IDF： 基础胰岛素每日一次
11、每日两次预混胰岛素：尤其当HbA1c水平较高时 每日多次注射：其他方案控制不佳或需用餐灵活时 AACE： 有多种备选方案，包括基础、餐时、预混胰岛素等 A1C在6-7%时，倾向选择餐时胰岛素 胰岛素类似物作为胰岛素治疗的首选,胰岛素起始治疗方法的选择,每日一次中效胰岛素或长效胰岛素类似物 长效胰岛素(类似物)+1次短效胰岛素(类似物)(主餐前) 长效胰岛素(类似物)+2次短效胰岛素(类似物)(早餐及晚餐前） 每日一次预混胰岛素(类似物)(主餐前) 每日二次预混胰岛素(类似物)(早餐及晚餐前),ACE/AACE Diabetes Road Map Task Force. Endocrine Pr
12、actice. 13(3) 260. 2007. AACE Clinical Practice Guideline Endocrine Practice 13(Suppl 1), May/June 2007,中国2型糖尿病防治指南建议：在饮食、运动和OAD治疗基础上，HbA1c较高的患者可以直接使用预混胰岛素作为胰岛素起始治疗。 国际糖尿病联盟（IDF）指南也指出，对于 HbA1c较高的人群，每日 2次预混胰岛素是合适的胰岛素起始治疗方案。,Case 1,35岁女性，2年前体检时发现血糖高: FBG8.6mM, 2hBG14.2mM, GAD-Ab, ICA, IAA均阴性。 患者体重正常（H
13、: 160cm, W: 51kg)，有DM家族史 予生活方式干预及格列吡嗪mg Tid治疗。 近半年患者空腹血糖维持在7.5mM 左右，餐后血糖10.5 16.7mM，1周前查HbA1c 8.1%。 从初诊至今体重下降3kg（48kg）,该患者的糖尿病分型？ 下一步的治疗方案应如何调整？,ADA Position Statement,CLASSIFICATION OF DIABETES MELLITUS Assigning a type of diabetes to an individual often depends on the circumstances present at the
14、time of diagnosis, and many diabetic individuals do not easily fit into a single class. 判断病人是哪种类型的糖尿病，必须考虑确诊时的详细情况，而不少糖尿病患者很难被界定为某个单一类型。 For the clinician and patient, it is less important to label the particular type of diabetes than it is to understand the pathogenesis of the hyperglycemia and to
15、treat it effectively. 对于医生和患者来说，判定糖尿病类型并不如理解高血糖的发病机理及如何有效治疗来得重要。,细胞功能与胰岛素敏感性之间的关系,外周组织对胰岛素的敏感性 M Value(umol/min per kg),胰岛素分泌能力 (pmol per min),0,50,100,500,1000,对于内源性胰岛素分泌功能不足为主的2型糖尿病患者， 应尽早开始胰岛素治疗。,Stumvoll M, Diabetologia 47; 770-81, 2004,对于胰岛素抵抗为主的2型糖尿病患者， 应加强生活方式干预及加用Met/TZD,哪些临床表现提示患者存在内源性胰岛素分泌
16、不足？,低体重患者 肥胖或正常体重患者近期出现体重明显下降 显著高血糖 非饥饿性酮尿 血糖波动大,Case 1,该患者的主要问题： 发病年龄早，有DM家族史，体重正常 使用磺脲类药物治疗继发性失效，目前血糖控制未达标，伴体重下降 在饮食及活动量基本稳定的情况下血糖波动仍较大 目前HbA1c 8.1%,该患者血糖控制未达标的主要原因多系内源性胰岛素分泌功能低下,Case 1,如何调整治疗方案？ 治疗方案：二甲双胍 治疗方案：二甲双胍基础胰岛素 治疗方案：预混胰岛素早晚餐前注射 治疗方案：短中长 (MDI)胰岛素强化治疗,患者的要求,医生的观点,个人对血糖控制的要求 依从治疗方案的能力 治疗方案对
17、个人的益处 治疗方案对生活方式的影响,重建胰岛素作用的生理模式 血糖控制达标 减少并发症的危险性 ,Case 1,患者不愿采用1天4次胰岛素治疗方案 停用格列吡嗪，改用优泌林(70/30) U，早晚餐前注射。此后根据血糖检测结果调整胰岛素剂量(14 U、12 U)，餐前偶有低血糖反应。 血糖监测结果如下：,胰岛素水平,时间（小时）,0 4 8 12 16 20 24,优泌林 (70/30) 12U,优泌乐(25) 12U,随优泌乐(25)剂量增加胰岛素吸收曲线上移,随优泌林(70/30)剂量增加胰岛素吸收曲线右移与上移,优泌林(70/30)与优泌乐(25)皮下注射后吸收曲线,增加胰岛素注射剂量
18、时， 优泌林(70/30)与优泌乐(25)的吸收曲线不同,Case 1,改用优泌乐(25)早、晚餐前注射（14 U、12 U），餐前无低血糖现象，血糖监测结果如下：,如果采用1天2次预混胰岛素治疗方案午餐后血糖控制欠佳，应如何调整治疗方案？ 中餐前注射小剂量优泌乐25 （4-6 IU） 中餐前加服短效促分泌剂 中餐时加服阿卡波糖,胰岛素作用曲线受每次皮下注射剂量的影响: 剂量较小，作用曲线相对较窄 剂量较大，作用曲线相对较宽,3 6 9 12,时间（小时）,胰岛素作用(GDR mg/kg/min),可溶性人胰岛素R,24 IU,12 IU,6 IU,Case 1,中餐前加优泌乐(25) 4-6
19、 U，周后血糖满意控制。午餐后血糖降至8.2 ，24小时动态血糖监测未发现血糖值低于4.0mM 。 患者每月复诊次，患者体重逐渐恢复至51kg。FBG: 5.3-6.5, HbA1c 6.%。病情稳定。,Case 1 小结,磺脲类药物继发性失效的主要原因系内源性胰岛素分泌功能低下。 对于以内源性胰岛素不足为主导致血糖升高的糖尿病患者，不论其病因分型为何，均应使用胰岛素替代治疗控制血糖。 尽早使用胰岛素替代治疗，有助于保存患者残存的胰岛细胞功能。,Case 2,73岁女性，患高血压12年，糖尿病8年，伴糖尿病视网膜病变及周围神经病变。近2年口服 二甲双胍500mg Tid, 格列美脲 2mg Q
20、D。血糖控制可。体重49kg, BMI: 20.4。 最近次就诊时，患者述近来记忆力及理解力明显减退，活动后常感胸闷不适，颜面及双下肢浮肿。 查FBG 5.2, HbA1c 6.4%，尿蛋白+，血肌酐98mol/L, ECG示S-T段下移，T波低平。,CGMS 监测结果,2010版指南中的使用方法： 每日一次预混胰岛素：起始剂量为0.2/kg体重/日，晚餐前注射。 每日两次预混胰岛素：起始剂量为0.40.6u/kg体重/日，早、晚餐前注射。 剂量分配： 早餐前2/3；晚餐1/3或11比例。 根据FPG、早餐后和晚餐前后血糖调整胰岛素用量，每35天调整一次，每次14单位，直至FPG达标。,Cas
21、e 2,该患者的主要问题： 老年女性，糖尿病病程较长，体重偏瘦 伴多种糖尿病慢性并发症 夜间有无症状性低血糖事件 可能存在缺血性心血管疾病 根据血肌酐水平计算得出的肌酐清除率为41ml/min,是否需要调整治疗方案？,Case 2,二甲双胍 TZD 胰岛素,SU 格列奈类药物 糖苷酶抑制剂,加用ACEI类药物 降糖药物是否需要调整？,Case 2,停用口服降糖药，改为优泌乐（25）6U早晚餐前注射 根据早餐前及晚餐前血糖结果调整胰岛素剂量至血糖满意控制，优泌乐（25） 剂量为10U，12U 3月后复查HbA1c: 6.8%,Case 2 小结,对于使用胰岛素及胰岛素促泌剂的患者，如果空腹及餐后
22、血糖控制满意，HbA1c达标，要警惕餐前及夜间无症状性低血糖。 对于存在多种并发症的老年糖尿病患者，即使口服降糖药物可以维持血糖于满意水平，为避免肝肾功能相对较差而致的药物蓄积，还是改为胰岛素治疗为佳。 严格控制血糖可延缓糖尿病微血管病变的发展,而胰岛素类似物的问世使血糖安全达标成为现实。,总结：,为使糖尿病患者血糖控制尽快达标，ACE/AACE 共识 / ADA/EASD指南 中均强调早期使用胰岛素。 对内源性胰岛素分泌功能低下、继发性磺脲类药物失效的患者尽早启动胰岛素治疗。 对胰岛素分泌与作用均明显障碍的患者，在改善胰岛素抵抗的同时使用胰岛素补充治疗。 对合并多种并发症的老年糖尿病患者，最
23、好使用胰岛素控制血糖。,总 结,糖尿病流行及控制状况均令人堪忧 胰岛素的使用既不积极也不够理性 权威指南建议及时启动胰岛素治疗 辨证选择更适宜的胰岛素治疗方案,告知:,所有开始胰岛素治疗的患者都应该接受低血糖危险因素、症状和自救措施的教育。,谢谢大家!,低血糖诊治流程：,怀疑低血糖时；立即测定血糖水平，已明确诊断。无法测定血糖时，暂按低血糖处理。,意识清楚者,意识障碍者,口服1520g糖类食品（葡萄糖为佳）,给予50%葡萄糖，20ml静推或胰升糖素0.51.0mg肌注,每15分钟检测血糖一次,血糖3.9mmol/L再给予15g葡萄糖口服,血糖在3.9mmol/L以上，但距离下次就餐时间一小时以上，给予含淀粉或蛋白质食物,血糖仍3.0mmol/L继续给予50%葡萄糖，60ml,低血糖已纠正：了解发生低血糖的原因，调整用药，伴意识障碍者，还可以放松短期内的血糖控制目标。注意低血糖症诱发的心、脑血管疾病。建议患者经常进行自我血糖监测，有条件的可动态检测血糖。对患者实施糖尿病教育，携带糖尿病急救卡。儿童或老年患者的家属要进行相关培训。,低血糖未纠正：经脉注射5%或 10%的葡萄糖，或加用糖皮质激素。注意长效磺脲类药物或中长效胰岛素所致低血糖不易纠正持续时间较长。可能需要长时间葡萄糖输注。意识恢复后至少检测血糖2448小时。,