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1、第四章,镇静催眠药（Sedativehypnotics） 抗癫痫药（Antiepileptics） 精神障碍治疗药(Psychotherapeutic drugs）,镇静催眠药： 使人的紧张、烦躁、失眠等精神过度兴奋受到抑制，使人变为平静、安宁，进入睡眠状态。 精神障碍治疗药： 在不影响意识的条件下能控制躁动、焦虑、忧郁及消除幻觉，使人产生安定作用，加大剂量不会引起麻醉。,第一节 镇静催眠药,发展历史 苯二氮 类 巴比妥类 其它类,一、发展历史,二、苯二氮 类药物Benzodiazepines,结构分类,N上的O和脒的结构都不是活性必要部分 5位芳环上引入Cl,F；7位引入NO2可使作用增强
2、代谢研究：去甲基和氧化 1,2位骈入三氮唑、咪唑 4,5位骈入四氢噁唑环 以噻吩环代替苯环,构效关系,A环部分 B环部分 C环部分,作用机理,与中枢的氨基丁酸（GABA）的功能有关。 药物占据受体时，可促进GABA与受体结合而使Cl-通道开放的频率增加，而出现镇静、催眠等作用。,体内代谢,母核的合成,地西泮的合成,新型苯二氮 受体激动剂,咪唑并吡啶衍生物，均为1受体亚型激动剂,三、巴比妥类药物（Barbiturates）,化学结构与分类：取代丙二酸和脲素缩合而成的环状酰脲,常见的巴比妥类药物,作用机理,脑干网状结构上行激活向大脑输送冲动 巴比妥类具有-CONH键 蛋白质与多肽中存在酰胺结构 形
3、成氢键和疏水区,构效关系,C5位上的取代：两个H必须同时被取代，410 C2氧的改变 1位N原子上的改变,体内代谢,最主要的为C5位取代基的氧化： 主要产物醇或酸 含双键 环氧物 二醇化合物 N-烃基化合物 N-去甲 含S化合物 脱S反应 开环代谢,理化性质及稳定性,弱酸性 成盐性 水解性,合成:,问题：当R1,R2大小不同时，是先引入大取代基还是小取代基，为什么？,苯巴比妥的合成,四、其它类药物,醛类 氨基甲酸酯类 喹唑酮类 吡咯酮类 咪唑并吡啶类,本节要点： 1.镇静催眠药的结构分类 2.巴比妥类药物的结构特点和理化通性 3.巴比妥类药物的构效关系 4.苯二氮 类药物的构效关系及代谢 5.
4、典型药物,第二节 抗癫痫药 （Antiepileptics）,癫痫发作：突然性、短暂性、反复性 病因：脑灰质神经元群过度放电 症状表现：全身性发作（大发作和小发作等）、部分性发作 抗癫痫药：a.防止或减轻病灶神经元的过度放电。B.提高兴奋阀，减弱来自病灶的兴奋扩散。,抗癫痫药的作用机理与靶点,1.与离子通道有关。阻断电压依赖性Na+通道，降低和防止过度放电。 2.提高脑内组织受剌激的兴奋阀，减弱来自病灶的扩散。 3.与GABA系统调节有关。作为GABA转氨酶抑制剂，延长GABA失活过程。 4.通过对钙离子第二信使的调节，控制发作频率。,结构分类,（一）巴比妥类及其同型物 （二）乙内酰脲类、噁唑
5、烷酮类、丁二酰亚胺类 （三）苯二氮 类 （四）二苯并氮杂 类 （五）酸类 （六）其他类,第三节 精神障碍治疗药 （Psychotherapeutic drugs）,抗精神病药 抗焦虑药 抗抑郁药和抗躁狂药,抗精神病药,病因：脑内多巴胺神经系统的功能亢进，使脑部多巴胺过量或多巴胺受体超敏所致。 药理效应：阻断多巴胺受体 用途：消除幻觉、妄想，减轻精神运动过度激动，激发精神消沉患者,抗精神病药,吩噻嗪类 噻吨类 丁酰苯类 苯酰胺类,（一） 吩噻嗪类 （Phenothiazines）,结构特点： 1）2位Cl原子被乙酰基、三氟甲基取代,2）N10侧链二甲氨基被碱性杂环取代（哌嗪、哌啶）,长效药物,2
6、. 构效关系,1）吩噻嗪环取代：2-位 2）N10侧链的修饰：3个碳原子 3）吩噻嗪母核中的S原子和N原子的修饰： - S - - O - 、 - CH2 -、 - CH=CH - N - -CH= 、 =C=,3. 作用机理,4. 体内代谢和稳定性,不稳定性： 易氧化性 光毒化反应,合成 吩噻嗪母核,氯丙嗪的合成,奋乃静的合成,（二）噻吨类 （Thioxanthenes）,（三）丁酰苯类 （Butyrophenones）,构效关系,酰基与N之间间隔3个C N为叔胺结构，常为哌啶基 苯环对位F取代有较高的活性 羰基为必需基团,（四）二苯丁哌啶类,（五）苯酰胺类,（六）二苯并二氮卓类和二苯并氧氮
7、卓类,（七）氢化吲哚酮类,二、抗焦虑药,首选苯二氮卓类 5-HT受体部分激动剂,三、抗抑郁药,NAD重摄取抑制剂 5-HT重摄取抑制剂 单胺氧化酶抑制剂 非典型抗抑郁药,本节要点： 1.精神障碍治疗药的分类及结构特点与相互关系 2.吩噻嗪类药物的构效关系 3.氯丙嗪的合成及性质,N上的O的结构都不是活性必要部分,地西泮的水解开环,返回,5位芳环上引入Cl,F,7位引入NO2,返回,代谢产物研究,返回,1,2位骈入三氮唑、咪唑,返回,4,5位骈入四氢噁唑环,返回,以噻吩环代替苯环,返回,A环部分,7-位引入吸电子的-X、-NO2、-CF3等可增强活性； A环被其它杂环（吡啶、噻吩）取代，仍有较好
8、的生理活性。,返回,B环部分,七元亚胺-内酰胺结构是产生生理活性的必需部分。 1-位引入-CH3可增强活性，当1-位-CH3 代谢脱去时，仍保留活性； 2-位C=O若用2个H或S原子代替，则活性下降； 1，2-位杂环稠合，可保留活性； 3-位的一个H可被-OH取代，但活性稍有下降而毒性极低。 4，5-位双键为活性必需； 5-位苯基为必需基团。,返回,C环部分,5-位苯环的邻位引入一取代的F或Cl原子可增大活性。,返回,巴比妥类在pH 7.4时的解离情况,返回,弱酸性,pKa1 8；pKa2 12 C5位具有吸电子基，酸度略有加强； C5位具有推电子基，酸度略有下降 C2硫代则酸度增大 N-CH3取代酸度下降,返回,与重金属离子成盐,返回,水解性,返回,醛类,返回,氨基甲酸酯类,返回,喹唑酮类,返回,吡咯酮类,返回,咪唑并吡啶类,返回,巴比妥类及其同型物,返回,乙内酰脲类、噁唑烷酮类、丁二酰亚胺类,返回,阻断电压依赖性Na+通道，降低和防止过度放电。,苯二氮卓类,返回,二苯并氮杂卓类,返回,羧酸类及GABA类似物,返回,其它类,返回,NAD重摄取抑制剂（三环类）,返回,5-HT重摄取抑制剂,返回,单胺氧化酶抑制剂,返回,