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1、药物化学课件,第二章 中枢神经系统药 第四节 镇痛药,目的与要求,【掌握】吗啡的结构、理化性质和临床应用。 【熟悉】镇痛药的分类和作用特点，合成镇痛药的结构和临床应用。 【了解】吗啡衍生物的临床应用和结构，镇痛药的构效关系。,镇痛药,一.镇痛药的介绍 二.吗啡及其衍生物 三.合成镇痛药 四.镇痛药的构效关系,一.镇痛药的介绍,疼痛：是作用于身体的伤害性刺激在大脑的反映，也是一种保护性警觉机能。疼痛是一种不愉快的知觉和情绪，一般情况下都需要对患者作镇痛的治疗。,一.镇痛药的介绍,镇痛药：指能使疼痛解除或减轻的药物。 镇痛药按作用机制可分两类： 解热镇痛消炎药：抑制前列腺素合成 麻醉性镇痛药：作用
2、于阿片受体 按来源分类 生物碱类 半合成镇痛药 全合成镇痛药,7,一.镇痛药的简介,对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物 不影响 意识 不干扰 神经冲动的传导 不影响 触觉及听觉等,抑制呼吸 成瘾性和易被滥用,8,解热镇痛药与镇痛药,作用部位 外周 中枢 作用靶点 环氧合酶 阿片受体 解热镇痛药不能代替吗啡类使用 它只对慢性钝痛有良好的作用 牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛 无成瘾性,二.吗啡及其衍生物,二.吗啡及其衍生物,11,发展-Timeline,C18H22NO3,O,O,H,N,H,O,12,结构和命名,17-甲基-4, 5-环氧-7, 8-二脱氢 吗啡喃 -3, 6
3、-二醇盐酸盐 三水合物,吗啡喃,13,结构特点,部分氢化菲核(phenanthrene),五个环组成的刚性分子,整个分子呈 T型,（二）理化性质,物理性质： 性状 白色有丝光针状结晶或结晶性粉末 无臭，味苦，遇光易变质。 溶解性 水中溶解，乙醇中略溶，在三氯甲烷或乙 醚中几乎不容。,15,（二）理化性质,1. 叔氮原子呈碱性(pKa 8.0)，能与酸生成稳定的盐， 如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等,2. 3位酚羟基显弱酸性(pKa 9.9)， 可与NaOH及Ca(OH)2溶液成盐溶解，不与NH4OH成盐溶解,化学性质,吗啡为两性物质,（二）理化性质,化学性质 具有还原性，易被氧化： 吗啡 光 空气
4、 伪吗啡 N-氧吗啡 本品避光密封保存,（二）理化性质,（二）理化性质,化学性质 其盐水溶液的稳定性与pH有关 在pH4时较稳定，在中性和碱性条件下易被氧化 措施：注射液调配为pH35，避光以及防止空气氧化，可加入抗氧剂（焦亚硫酸钠等）或稳定剂。,（二）理化性质,化学性质 在酸中的加热反应 吗啡,H+,阿扑吗啡,O,脱水,重排,邻醌化合物,其反应过程如下：,H+,O,阿扑吗啡,邻醌化合物,（二）理化性质,化学性质 在酸中的加热反应 阿扑吗啡可兴奋呕吐中枢，具有催吐作用。 红色的邻醌化合物可以用于检查吗啡中的阿扑吗啡。,（二）理化性质,化学性质 盐酸吗啡具有多种颜色反应 盐酸吗啡水溶液 + 中性
5、三氯化铁试液 呈蓝色 盐酸吗啡水溶液 + 甲醛-硫酸 呈蓝紫色 盐酸吗啡+ 钼硫酸试液 呈紫色 蓝色 绿色 以上反应可以用于吗啡的鉴别。,（三）临床应用,作用于阿片受体，产生镇痛、镇咳和镇静、抑制呼吸、兴奋平滑肌作用，临床上主要用于抑制剧烈疼痛 麻醉前给药 口服有首过效应，宜注射给药,（四）吗啡衍生物,目的：为克服吗啡易上瘾和呼吸抑制等副作用，对吗啡进行了结构修饰，得其衍生物。 3位羟基的修饰。镇痛药和镇咳药，例如：可待因、乙基吗啡。可待因是临床上最有效的镇咳药之一。,可待因,乙基吗啡,（四）吗啡衍生物,吗啡6位醇羟基被酰化、烃化 镇痛作用和成瘾性均增加，例如二醋吗啡（海洛因）。,二醋吗啡,（
6、四）吗啡衍生物,17位N原子上的甲基的被烯丙基、环丙烷甲基、环丁烷甲基取代 镇痛作用减弱，有较强的吗啡拮抗作用。例如：烯丙吗啡、纳洛酮、纳曲酮。,烯丙吗啡,纳洛酮,纳曲酮,（四）吗啡衍生物,在吗啡的6位和14位之间引入乙烯基桥链 镇痛效果成倍增加。例如：埃托啡、二氢埃托啡、丁丙诺啡。,埃托啡,二氢埃托啡,丁丙诺啡,三.合成镇痛药,苯基哌啶类 氨基酮类 吗啡烃类 苯吗喃类,三.合成镇痛药苯基哌啶类,盐酸哌替啶 结构： 化学名： 1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐,典型药物 ：盐酸哌替啶,化学名为1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，又名度冷丁。,二、合成镇痛药,三.合成镇痛药苯基哌
7、啶类,理化性质 物理性质：白色结晶性粉末，无臭，味微苦。易溶于水或乙醇，在三氯甲烷中溶解，乙醚中几乎不溶。 化学性质 a.空气中稳定，但易吸潮，遇光变质，所以应密闭保存。 b.水溶液中短时间煮沸不分解，但在酸中易水解。注射剂在pH4时最稳定。,三.合成镇痛药苯基哌啶类,化学性质 c.与苦味酸反应呈黄色结晶性沉淀；与甲醛-硫酸反应呈橙红色。 临床应用 各种剧烈疼痛 分娩镇痛 治疗胃肠痉挛,三.合成镇痛药氨基酮类,盐酸美沙酮 结构： 化学式： 4，4-二苯基-6-（二甲氨基）-3-庚酮盐酸盐。 临床应用 各种剧烈疼痛 治疗剧烈干咳 二醋吗啡（海洛因）成瘾的戒除治疗,盐酸美沙酮,二、合成镇痛药,4，
8、4-二苯基-6-（二甲氨基）-3-庚酮盐酸盐。,4,三.合成镇痛药苯吗喃类,三.合成镇痛药苯吗喃类,三.合成镇痛药苯吗喃类,喷他佐辛 结构： 理化性质 物理性质：白色或为褐色粉末，味微苦，可溶于水和乙醇，易溶于三氯甲烷。,三.合成镇痛药苯吗喃类,化学性质 a.具有叔胺氮原子，具有碱性，可与酸成盐 b.具有酚羟基，可与三氯化铁反应显黄色 临床应用 大剂量时拮抗吗啡作用 治疗剧烈疼痛 戒毒治疗,38,四.镇痛药构效关系,平坦的芳环 碱性中心 碱性中心和平坦结构在同一平面上 有哌啶类的空间结构 烃基突出于平面的前方。,40,三点结合的受体图象,平坦的结构,平坦的芳环,阴离子部位,方向合适的空穴，与哌啶环相适应,碱性中心，碱性中心和平坦结构在同一平面上,有哌啶或类似于哌啶 的空间结构。而烃基突出于平面的前方,受体,配体,三、内源性阿片样镇痛物质,最早发现的两个脑啡肽，即亮氨酸脑啡肽和甲硫氨酸脑啡肽。它们在脑内分布与阿片受体的分布相似，与阿片受体结合后产生吗啡样作用。 继脑啡肽后，陆续发现20多种有镇痛作用的多肽类物质，统称为内啡肽。,第四节 镇痛药,学习小结,思考题,1.盐酸吗啡注射液以及贮存时应注意哪些问题？ 2.盐酸吗啡有哪些颜色反应，呈什么色？ 3.吗啡的临床作用有哪些？ 4.吗啡的结构修饰有哪些？并举一例。,谢谢,