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1、药物学,李元杰,第一章 化学治疗药物,化学治疗药物包括：抗生素、合成抗菌药、抗结核药、抗真菌药、抗病毒药、其他抗感染药物、抗寄生虫药、抗肿瘤药。 第一节 抗生素 抗生素杀菌作用机制：抑制细菌细胞壁的合成，如青霉素类、头孢类。与细胞膜的相互作用，如多粘菌素和短杆菌素。干扰蛋白质的合成，如氨基糖苷类、四环素类和氯霉素等。抑制核酸的转录和复制，如 细菌对抗生素耐药机制：使抗生素分解或失去活性；使抗菌药物作用的靶点发生改变；细胞特性的改变；细菌产生药泵。,一、-内酰胺类 -内酰胺类抗生素是指分子中含有四元的-内酰胺环的抗生素。环张力比较大，化学性质不稳定，易发生开环导致失活。 1.青霉素（penici
2、llin G） 结构： 理化性质：易溶于水、乙醇，遇酸碱或氧化剂迅速裂解失效，故不能口服；又因水溶液不稳定（24h大部分降解失效），故临床需粉针剂用前配制。另外，胺或醇会向-内酰胺环进攻，生成青霉酰胺或青霉酸酯，所以不可用葡萄糖溶解。 药动学：主要分布于细胞外液，能广泛分布于全身各处，主要以原形迅速经肾排泄，但无肾毒性。丙磺舒可与青霉素竞争从肾小管分泌，从而阻碍青霉素及酸性代谢物等自肾排出，故两药合用能提高青霉素的血药浓度，延长维持时间。 作用机制：干扰敏感细菌细胞壁粘肽的合成，使细菌细胞壁缺损而杀菌，为繁殖期杀菌剂。,临床用于治疗溶血性链球菌感染，草绿色链球菌感染，敏感葡萄球菌感染，肺炎球菌
3、感染，革兰阳性杆菌引起的白喉、破伤风、炭疽、气性坏疽、鼠咬热、螺旋体病如钩端螺旋体、梅毒螺旋体、回归热螺旋体病及放线菌病等的首选药。 不良反应：青霉素常见过敏反应，如药疹、荨麻疹、药热、支气管哮喘、脉管炎、血清病样反应、剥脱性皮炎及过敏性休克等。青霉素过敏包括速发型及迟发型反应。速发型过敏表现为过敏性休克、荨麻疹、血管神经性水肿等。过敏性休克表现为低血压、支气管痉挛性哮喘、腹痛、恶心、呕吐及紫癜样皮疹等，抢救不及时可迅速死亡。过敏性休克一旦发生，除一般急救措施外，应立即皮下或肌内注射肾上腺素0.5-1.0mg。严重者应稀释后缓慢静注或滴注，必要时加入糖皮质激素和抗组胺药。青霉素为惊厥剂，在鞘内
4、注射、脑膜炎、快速大量静脉注射及肾功能受损等，在脑脊液中超过10mg/L时可引起肌痉挛、癫痫发作、青霉素脑病，甚至导致昏迷或死亡。应用青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体、鼠咬热、炭疽等疾病时，有可能出现赫氏反应（herxheimer reaction），即用青霉素治疗后6-8h，出现全身不适、寒战、发热、咽痛、肌痛、心率加快等症状，一般于12-24h内消失，但严重者可危及生命。其机制可能跟螺旋体与患者体内相应抗体形成免疫复合物或螺旋体释放致热源有关。,2.阿莫西林 结构： 理化性质：结构中具有羧基、酚羟基、氨基，故在酸性环境中较稳定，可口服。 作用机制同青霉素。 临床应用：对革兰阳性菌作用与青霉素相似
5、，对革兰阴性菌如淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、大肠埃希菌、布氏杆菌等作用较强，但易产生耐药性。临床主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等感染。,3.头孢氨苄 结构： 理化性质：微溶于水，中性及酸性环境下稳定。头孢类在葡萄糖溶液中发生浑浊或沉淀。 作用机制同青霉素。 临床应用：用于敏感菌所致的急性扁桃体炎、咽喉炎、中耳炎、鼻窦炎、支气管炎、肺炎等呼吸道感染、尿路感染及皮肤软组织感染等。 另外，头孢唑林对革兰阴性杆菌作用较强，耐酸和耐酶，作用时间较长，注射给药；头孢曲松对革兰阳性菌有中度抗菌作用，对革兰阴性菌作用强；头孢呋辛对革兰阴性菌活性较强，对-内酰胺酶稳定，注射给药；头孢哌酮广谱，对铜绿假单胞菌
6、活性强，对-内酰胺酶很稳定，注射给药。,非经典的-内酰胺抗生素及-内酰胺酶抑制剂：克拉维酸钾、舒巴坦。 克拉维酸钾：克拉维酸是从链霉菌发酵得到的非经典的-内酰胺抗生素，也是第一个用于临床的-内酰胺酶抑制剂。临床上使用克拉维酸和阿莫西林组成复方制剂奥格门汀（augmentin），用于治疗耐阿莫西林细菌引起的感染。 舒巴坦：舒巴坦为不可逆竞争性-内酰胺酶抑制，可用于治疗对氨苄西林耐药的金黄色葡萄球菌、脆弱拟杆菌、肺炎杆菌、普通变形杆菌引起的感染。,克拉维酸钾,舒巴坦,二、大环内酯类 大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素，其结构特征为分子中含有一个内酯结构的十四元或十六元大环。这类药物对
7、酸碱不稳定，易被酶分解。 作用机制是作用于细菌核糖体的50S亚单位，阻碍细菌蛋白质的合成。 体内过程：本类药物吸收好，t1/2长。 临床应用：快效抑菌剂，抗菌谱窄，但比青霉素略广，主要为G+菌，对G-菌作用较差，易形成耐药性。本类抗生素的抗菌谱和抗菌活性相似，对革兰阳性菌和某些阴性菌、支原体等有较强的作用；与临床常用的其他抗生素之间无交叉耐药性，但细菌对同类药物仍可产生耐药性；毒性较低，无严重不良反应。,不良反应：I.肝毒性：主要表现为胆汁淤积、肝酶升高等，一般停药后可恢复。II.局部刺激：不宜肌内注射，静脉滴注可引起静脉炎，故滴注液宜稀(01)，且滴入速度不宜过快。III.胃肠道反应。IV.
8、可抑制茶碱的代谢（药酶抑制剂）：联合应用，可致茶碱中毒，甚至死亡。 常见代表性药物有：红霉素、罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、螺旋霉素等。 I.红霉素。t1/2为2h。抗菌作用：对需氧G+菌有强大抗菌作者用，对淋病奈瑟球菌、流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟球菌、梅毒螺旋体、百日咳杆菌、嗜肺军团菌等G-菌以及肺炎支原体、沙眼衣原体有抑制作用。临床应用：红霉素是白喉、百日咳带菌者、支原体肺炎、衣原体感染（妊娠期泌尿生殖道感染、婴儿衣原体肺炎、新生儿衣原体眼炎）及嗜肺军团菌病的首选药。不良反应：胃肠道反应、过敏反应、静注可引起血栓性静脉炎。12g/d，分三次。,II.罗红霉素抗菌谱与红霉素类似，但对酸的稳定性
9、较好，t1/2为8h以上。生物利用度高，每日给药2次即可。150mg/次，bid。餐前服。 III.克拉霉素。口服吸收快，绝对生物利用度为50%，20-40%以原形从尿中排泄。进食延缓吸收，药动学无影响。克拉霉素能抑制嗜肺军团菌菌和肺炎支原体，灭杀幽门螺杆菌，对分支杆菌的作用显著。临床用于敏感菌所致的上、下呼吸道感染，皮肤软组织及局部感染，以及与胃酸抑制剂合用根除幽门螺杆菌而减少十二指肠溃疡的复发。常见胃肠道反应。250mg/d，bid。 IV.阿奇霉素。对衣原体肺炎、支原体肺炎、嗜肺军团菌、梭杆菌属和淋病奈瑟球菌活性强。临床应用：临床用于由肺炎衣原体、流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、肺炎支原体、金
10、葡菌或肺炎链球菌引起的社区获得性肺炎；以及由沙眼衣原体、淋病奈瑟菌引起的盆腔炎。药动学：经肝代谢，主要从胆汁排泄，组织分布广，细胞内浓度高，t1/2长达68h，每日仅给药一次。不良反应：胃肠道反应、局部反应及皮肤反应等。500mg/次，qd。,三、氨基糖苷类 氨基糖苷类抗生素的化学结构通常由1,3-二氨基肌醇为苷元与某些特定的氨基糖通过糖苷键相连而成,故呈碱性。 多为极性化合物，水溶性高，脂溶性较低，口服很难吸收，故需注射给药。与血清蛋白结合率低，绝大多数在体内不代谢失活，以原形形式经肾小球滤过排出，对肾产生毒性。另外，主要损害第八对颅脑神经，引起不可逆耳聋，对儿童尤为严重。 细菌产生的钝化酶
11、是这类抗生素产生耐药性的重要原因。 作用机制：通过阻止mRNA与核糖体的结合，阻断敏感菌蛋白质的合成。抗菌谱主要为G-菌。,临床应用：为浓度依赖型抗生素，主要用于敏感需氧G-杆菌所致的全身感染。如脑膜炎、呼吸道、泌尿道、皮肤软组织、胃肠道、烧伤、创伤及骨关节感染等。与青霉素、三代头孢及氟喹诺酮联用治疗严重感染（青霉素及头孢等-内酰胺类作用于细胞壁从而使氨基糖苷易于进入细胞。需注意氨基糖苷类与青霉素混合时有体外灭活作用，不可同时将两种药液混合注射或滴注）。 不良反应：耳毒性、肾毒性、神经肌肉阻断作用、过敏反应。可透过胎盘，故婴幼儿及孕妇禁用。呋塞米等强利尿药联用耳毒性增强。与1,2代头孢及右旋糖
12、酐联用可致肾毒性增强。氨基糖苷类几乎全部经肾小球滤过以原形排出，对肝脏影响极小。 代表性药物有：链霉素、卡那霉素、阿米卡星、庆大霉素等。,I.链霉素首选用于治疗鼠疫和兔热病。粉针剂，成人0.751.0g/d。链霉素对结核杆菌的抗菌作用很强，临床用于治疗各种结核病，特别是对结核性脑膜炎和急性浸润性肺结核有很好的疗效。 II.庆大霉素最常应用于绿脓杆菌（铜绿假单胞菌）、肠杆菌科、肺炎杆菌（肺炎克氏菌）及沙雷菌属等引起的泌尿道感染、菌血症、烧伤感染、骨髓炎、肺炎、腹膜炎及耳炎等。庆大霉素口服可用于肠道感染、肠道术前准备及局部用于皮肤感染等。注射剂：80mg（8万U）/次，bid或tid，肌内注射或静
13、滴。片剂：80160mg/次，tid。庆大霉素临床主要用于铜绿假单胞菌或某些耐药阴性菌引起的感染和败血症，尿路感染，脑膜炎和烧伤感染等。 III.阿米卡星为卡那霉素的半合成衍生物，抗菌谱广，对灭活氨基糖苷类的钝化酶有耐受性，故广泛用于对庆大霉素和妥布霉素耐药的G-杆菌及大多数需氧G-杆菌感染，并对结核分枝杆菌有效。0.41.5g/d。,四、四环素类 四环素类包括四环素、土霉素、金霉素等。 结构 性质：干燥固体较稳定，但遇光变色；酸碱性条件下易水解。可与多种金属离子形成不溶性螯合物，如与钙离子形成络合物，在体内该络合物呈黄色沉积在骨骼和牙齿上，对小儿服用会发生牙齿变黄色，孕妇服用后其产儿可能发生
14、牙齿变色、骨骼生长抑制。 药动学：吸收后广泛分布于各组织及体液中，并能沉积于骨、牙本质中，主要以原形经肾排泄，尿药浓度高，t1/2为6-12h。,机制：为快速抑菌剂，机制为与细菌核糖体30S亚单位结核，抑制肽链延伸。 临床应用：主要用于立克次体感染、支原体感染（支原体肺炎）、衣原体感染（性病性淋巴肉芽肿、鹦鹉热、非淋菌性尿道炎、沙眼）。但一般不作为首选药物使用，而用多西环素作首选药。 （多西环素。通常为立克次体感染的首选药，但对多西环素过敏、肾功能不良、怀孕妇女和儿童，或须注射给药者，可选用氯霉素。 ） 不良反应：局部刺激作用、二重感染、影响骨牙生长（四环素牙）、长期大剂量口服或静脉注射可造成
15、严重肝肾损害及过敏反应等。药物相互作用：能与二、三价阳离子形成难溶性络合物，减少四环素吸收；与强效利尿药合用可引起高氮质血症；与抗酸药合用，使四环素的血药浓度下降。 0.5g/次，tidqid。 五、万古霉素。 为糖肽类抗菌药，作用机制为阻碍细菌细胞壁合成，临床主要用于耐甲氧西林的葡萄球菌所致严重感染如肺炎、脓胸、心内膜炎、骨髓炎和软组织水肿以及克林霉素引起的假膜性肠炎。不良反应主要表现为耳毒性、肾毒性。口服0.5g/次，qid；静滴0.51.0g/次。,六、氯霉素。 药动学：口服后迅速吸收，分布广泛，易通过血脑屏障。主要通过肝代谢灭活，代谢产物及少量原形药物经尿排出。t1/2为2.5h。 抗
16、菌机制：与细菌核糖体50S亚基结合抑制蛋白质的合成而抗菌。 抗菌作用：对G-菌有强抑菌作用，对流感杆菌有杀菌作用。对立克次体感染亦有效。 临床应用：仅用于治疗威胁生命的感染，如细菌性（流感嗜血杆菌）脑膜炎或立克次体感染（立克次体感染首选多西环素，对多西环素过敏、肾功能不全可考虑用氯霉素）。 不良反应：抑制造血功能、灰婴综合征（新生儿肝功能发育不全，排泄能力差，大剂量使用可致药物在体内蓄积中毒，最初24h内表现呕吐、拒哺、呼吸快而不规则、腹部膨胀、发绀；24h后病儿软弱，转为灰色，体温降低，死亡率可达40%，但恢复者常无后遗症。称为灰婴综合征“gray baby syndrome”）等。 0.2
17、50.5g/次，tid。 七、替考拉宁。适用于耐青霉素和头孢菌素的革兰阳性细菌引起的感染，或对-内酰胺类抗生素过敏患者的严重感染如菌血症、心内膜炎、皮肤和软组织感染、白细胞减少患者的感染等。,第二节 合成抗菌药 一、喹诺酮类代表性药物诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星。 1.诺氟沙星 结构 诺氟沙星室温下较稳定，但对光照分解。 喹诺酮类抑制细菌DNA的旋转酶和拓扑异构酶，从而防止细菌的复制。 临床应用：临床用于敏感菌所致的泌尿道、肠道感染。,2.氧氟沙星。 结构 临床用于敏感菌所致的呼吸系统、泌尿系统、生殖系统、皮肤软组织、肠道等感染。 第三节 抗结核药 抗结核药代表性药物异烟肼、利福平。,异烟肼
18、 结构 固体粉末遇光渐变质，易溶于水。水溶液不稳定，可与铜离子、铁离子、锌离子等金属离子络合变色。受光、重金属、温度、pH等因素影响可分解变质，产生游离肼（有毒性）。食物和耐酸性药物可延缓吸收。 临床作为抗结核的首选药物之一。,利福平。（PFP，rifampin）。 口服吸收迅速而完全，吸收后广泛分布于全身，并可进入巨噬细胞、结核空洞、痰液及胎儿体内。 为肝药酶诱导剂，主要从胆汁排泄并形成肝肠循环。用药过程中，汗、唾、尿均为橘红色。 为广谱抗生素。对结核分支杆菌、麻风分支杆菌、大多革兰阳性菌，特别是金葡菌和脑膜炎奈瑟菌均有强大抗菌作用。对沙眼衣原体及沙眼病毒亦有抑制作用。 临床与其他抗结核药合
19、用，治疗各种结核。亦可用于预防脑膜炎奈瑟菌、流感嗜血杆菌引起的脑膜炎；还用于麻风病及耐药金葡菌感染。局部应用治疗沙眼。 常见恶心、呕吐、腹痛等不良反应。 450600mg/d，清晨空腹顿服。,第四节 磺胺类药物及抗菌增效剂 1.磺胺嘧啶 结构 机制：影响叶酸代谢。 2.甲氧苄啶 结构 机制：抑制二氢叶酸还原酶，影响微生物 DNA、RNA及蛋白质的合成。 甲氧苄啶常与磺胺嘧啶或磺胺甲恶唑合用，治疗呼吸道感染、尿路感染，肠道感染、脑膜炎和败血症等。,第五节 抗真菌药物 氟康唑 克霉唑 伊曲康唑。口服吸收迅速，不良反应少，临床用于深部真菌（白念珠菌、孢子菌等）感染及浅表真菌（癣菌引起）感染。1002
20、00mg/次，qd。 第六节 抗病毒药物 1.金刚烷胺 金刚烷胺为一种对称的三环状胺，它可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞，也可以抑制病毒早期复制和阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入。临床能有效预防和治疗所有A型流感毒株。金刚烷胺选择性作用于包膜蛋白M2，阻断该蛋白的通道功能，从而抑制病毒的复制过程（病毒在复制周期中的两个特定时期，其包膜蛋白M2呈现出离子通道功能；这两个时期分别涉及病毒包膜与宿主细胞膜的融合，以及复制后期病毒体的装配与释放。）。金刚烷胺口服吸收好，t1/2为1218h，几乎全部以原形经肾排出。本药特异性抑制甲型流感病毒，对乙型无效。临床主要用于甲型流感的预防。不良反应有厌食、恶心、头
21、痛、眩晕、失眠、共济失调等。,2.利巴韦林 其进入被病毒感染的细胞后迅速被磷酸化，其产物作为病毒合成酶的竞争性抑制剂，抑制肌苷单磷酸脱氢酶、DNA多聚酶、流感病毒RNA聚合酶和mRNA鸟苷转移酶，从而引起细胞内鸟苷三磷酸的减少，损害病毒RNA和蛋白合成。高浓度时还能抑制癌细胞生成和HIV繁殖。利巴韦林属核苷类药物，具有广谱抗病毒活性，临床用于多种病毒的治疗，对甲型或乙型流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）、副粘病毒、丙型肝炎病毒（HCV）和HIV-I等RNA和DNA病毒均有抑制作用。对病毒性上呼吸道感染、乙型脑炎、腮腺炎、带状疱疹、病毒性肺炎和流行性出血热有特效。脂肪性食物可促进吸收
22、，抗酸药降低吸收。可出现腹泻、头痛以及白细胞减少和可逆性贫血等不良反应。本品可透过胎盘，也能进入乳汁，具有致畸和胚胎毒性，故妊娠期妇女禁用。 3.拉米夫定 是我国和全球被批准治疗慢性乙肝的第一个口服药，不良反应轻微。拉米夫定能有效抑制HBV（乙肝病毒）的复制，减少血液和肝脏内病毒的载量，从而减轻肝脏的炎症、坏死和纤维化，清除HBeAg，促进HBeAg/抗HBe的血清转换，改善肝功能。但是停药后又可出现病毒复制，病情反复；长期使用可产生耐药性。,4.齐多夫定 齐多夫定为核苷类逆转录酶抑制药。可口服或静脉注射，口服利用度较高，易透过血脑屏障。其经TK酶和胸苷酸激酶磷酸化形成的齐多夫定三磷酸，以假底
23、物形式竞争逆转录酶，并参与到正在合成过程中的单链DNA中，终止病毒DNA链的延伸。齐多夫定在使用过程中，会产生耐药性，分子生物学研究表明其耐药性与HIV-1合成逆转录酶的pol基因区发生多点突变有关。目前，对艾滋病的治疗，推荐联合用药疗法，一般选用至少3个抗艾滋病药物，如齐多夫定与拉米夫定和阿波卡韦合用，或齐多夫定与拉米夫定和蛋白酶抑制药合用。这种疗法可显著提高疗效，延缓HIV耐药性产生，并减轻药物的毒性反应。常见头痛、恶心、呕吐外，可见骨髓抑制，如白细胞减少、血小板减少和贫血等。 5.阿昔洛韦（aciclovir） 口服吸收差，主要经肾排泄，t1/2为2.5h。阿昔洛韦在感染细胞中经病毒的胸
24、苷激酶（TK酶）及宿主细胞的激酶催化，生成阿昔洛韦三磷酸。阿昔洛韦三磷酸即可抑制DNA多聚酶，又可掺入病毒正在延长的DNA中，阻断病毒DNA合成。是治疗疱疹病毒的首选药物。临床广泛用于疱疹性角膜炎、生殖器疱疹、全身带状疱疹等。其耐药性的产生与病毒的TK酶或病毒的DNA多聚酶的基因突变有关。偶有头晕、呕吐、头痛等不良反应，不能清除潜伏于神经节的HSV，停药后易复发。阿昔洛韦在葡萄糖溶液中可产生沉淀。,齐多夫定,阿昔洛韦,第七节 抗寄生虫药 阿苯达唑： 选择性地抑制虫体肌肉中的琥珀酸脱氢酶，使延胡素酸不能还原为琥珀酸，从而影响虫体肌肉中的无氧代谢，导致虫体糖原耗竭。虫体肌肉麻痹后，虫随粪便排出。为
25、高效、光谱、低毒的抗虫药，对蛔虫、蛲虫、钩虫、鞭虫、绦虫和粪类圆线虫感染均有驱虫作用。对肠道外寄生病如棘球蚴病、囊虫病、旋毛虫病以及华支睾吸虫病、肺吸虫病、脑囊虫病也有较好疗效。阿苯达唑具有致畸作用和胚胎毒性，孕妇禁用。 第八节 抗肿瘤药 一、生物烷化剂 生物烷化剂在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子（如DNA、RNA及某些酶）中含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）进行亲电反应共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂。属于细胞毒类药物，在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同时，对其他增生较快的正常细胞，如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发
26、细胞和生殖细胞也同样产生抑制作用，会产生许多严重的副反应，如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等。同时易产生耐药而失去治疗作用。,1.环磷酰胺 可溶于水，但不稳定，遇热易分解，故应在溶解后短期内使用。本品的抗瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞癌，对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效。也可治疗自身免疫性疾病和器官移植排斥反应。 2.卡莫司汀 不溶于水，脂溶性较高，其注射液为聚乙二醇的灭菌溶液。卡莫司汀属于亚硝基脲类抗肿瘤药物，这类药物的结构特征是具有-氯乙基亚硝基脲的结构单元，具有广谱的抗肿瘤活性。由于结构中的-氯乙基具有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液中，
27、因此适用于脑瘤、转移性脑瘤及其他中枢神经系统肿瘤，恶性淋巴瘤等治疗，与其他抗肿瘤药物合用时可增强疗效。其主要副作用为迟发性和累积性骨髓抑制。,环磷酰胺,卡莫司汀,3.白消安 微溶于水，代谢较慢，反复用药可引起蓄积。临床上用于治疗慢性粒细胞白血病，其治疗效果优于放射治疗。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。 4.顺铂 微溶于水，对光和空气不敏感，室温条件下可长期贮存。顺铂临床用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈部癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤和白血病等。目前已被公认为治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。与甲氨蝶呤、环磷酰胺等有协同作用，无交叉耐药性，并有免疫抑制作用。但该药物水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短
28、，并伴有严重的肾、胃肠道毒性、耳毒性和神经毒性，长期使用会产生耐药性。,白消安,顺铂,二、抗代谢药物 抗代谢药物通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必须的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。抗代谢药物的抗菌谱相对于烷化剂比较窄，临床上多用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某些实体瘤也有效。由于抗代谢药物的作用点各异，交叉耐药性相对较少。抗代谢物的结构与代谢物很相似，且大多数抗代谢药物是将代谢物的结构作细微的改变而得。代表药物有：氟尿嘧啶、阿糖胞苷、巯嘌呤、甲氨蝶呤等。,1.氟尿嘧啶 本品略溶于水，在空气及水溶液中都非常稳定。抗菌谱广，对绒毛膜上皮癌及恶性
29、葡萄胎有显著疗效，对结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等有效，是治疗实体肿瘤的首选药物。又应副反应较大，故常用N位修饰衍生物。 2.阿糖胞苷 主要用于治疗急性粒细胞白血病，与其他抗肿瘤药合用可提高疗效。,氟尿嘧啶,阿糖胞苷,3.巯嘌呤 极微溶于水,可用于各种急性白血病的治疗，对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效。 4.甲氨蝶呤 为叶酸的拮抗剂，几乎不可逆地和二氢叶酸还原酶结合，使二氢叶酸不能转化为四氢叶酸，从而影响辅酶F的生成。干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成，DNA和RNA的合成均可抑制。 主要用于治疗儿童急性淋巴细胞性白血病、绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎，对头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、
30、消化道癌和恶性淋巴瘤也有一定疗效。甲氨蝶呤在强酸性溶液中不稳定，酰胺基会水解，生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。甲氨蝶呤大剂量引起中毒时，可用亚叶酸钙解救。亚叶酸钙即甲酰四氢叶酸钙，可提供四氢叶酸，与甲氨蝶呤合用可降低毒性，不降低抗肿瘤活性。 不良反应主要为骨髓和胃肠道上皮毒性。骨髓抑制主要表现为白细胞减少，对血小板有一定影响，严重时全血象下降，病人可有自发出血和危及生命的感染危险。胃肠道反应主要为口腔炎、胃炎、腹泻和便血。其他有脱发、皮炎、间质性肺炎、肾毒性、流产、畸胎等。,第二章 中枢神经系统药物,中枢神经系统药物主要有：镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神病药、抗抑郁药、镇痛药和中枢兴奋药。 第一节
31、 镇静催眠药 1.苯巴比妥phenobarbital（鲁米那，luminal） 本品系丙二酰脲类结构的药物，可用丙二酰脲类药物的一般鉴别试验来鉴别。在本品的碳酸钠溶液中加入过量的硝酸银试液，可生成白色的不溶的二银盐沉淀。 异戊巴比妥与吡啶和硫酸铜试液作用，生成紫蓝色的络合物。该试剂与含硫的巴比妥显绿色，可用于区别含硫的巴比妥类药物。,巴比妥药物作用于网状兴奋系统的突触传递过程，阻断脑干的网状结构上行激活系统，使大脑皮质细胞的兴奋性下降，产生镇静、催眠和抗惊厥作用。 巴比妥药物多在肝脏代谢。代谢反应主要是在5-取代基上的氧化和丙二酰脲环的水解，之后形成葡萄糖醛酸或硫酸酯结合物。 巴比妥类药物的结
32、构特征是具有5,5-二取代基的环丙酰脲。依取代基的不同构成了作用强弱，起效时间快慢和作用持续时间长短不同的巴比妥类的镇静催眠药。本类药物具有共同的结构特征，但属结构非特异性药物，药物的作用主要与理化性质相关。,若R(R1)=H则无活性，应有25碳链取代，或有一为苯环取代， R、R1的总碳数为48最好,直链烃或芳烃：长效 支链烃或不饱和烃：短效,R2以甲基取代起效快,以硫取代起效快,巴比妥类药物的作用强弱和起效时间快慢与药物的解离常数pKa和脂水分配系数密切相关。通常药物以分子的形式透过细胞膜，以离子的形式发生作用。由于药物解离的程度不同，透过细胞膜和通过血脑屏障、进入脑内的药物量也有差异。生理
33、状态下，苯巴比妥未解离的分子态为50%，易被吸收和进入大脑皮层发挥作用。 另一个与药物作用密切相关的理化性质是脂水分配系数，即脂溶性与水溶性的比值。结构中5-碳上的两个取代基，碳原子总数以48为最好，此时脂水分配系数合适，具有良好的镇静催眠作用；碳数超过8时，作用产生过强。 药物在体内作用的持续时间与药物在体内代谢难易程度有关。巴比妥类药物C-5位取代基的氧化反应是代谢的主要途径。当5-取代基为饱和直链烷烃或苯环时，不易被代谢氧化成为溶于水的结合物，难以通过肾脏排除，因此停留在体内的时间长，即药物的作用时间长，如苯巴比妥是长效的巴比妥类药物。当5位取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢容易，
34、易被排除；故镇静催眠作用的时间短，如戊巴比妥、海索比妥为短效镇静药。,巴比妥类是一类弱酸性药物。口服或注射后药物均易被吸收，分布于体内各组织及体液中。巴比妥类随剂量由小到大，中枢抑制作用相继表现镇静、催眠、抗惊厥和麻醉作用。 作用机制：巴比妥类可激动GABAA受体，通过延长Cl-通道开放时间而增强Cl-内流。 苯巴比妥（phenobarbital、鲁米那），除镇静、催眠作用外，还有抗癫痫作用。 苯巴比妥抗癫痫作用特点是起效快、广谱、有效、低毒和价廉。实验证明它可降低病灶内细胞兴奋性，抑制病灶异常高频放电；提高病灶周围正常组织的兴奋阈值，限制癫痫病灶异常放电的扩散。为癫痫强直阵挛性发作的首选药之
35、一，另外对复杂部分性发作也有效。 片剂：镇静：1530mg/次，bidtid；催眠：60100mg/次，睡前服；强直阵挛性癫痫发作，从15mg/次，可逐渐增至60mg/次，tid。注射剂：抗惊厥：0.10.2g/次，肌内注射；癫痫持续状态：0.10.2g/次，缓慢静脉注射。,2.地西泮 苯二氮卓类结构特征为具有苯环和七元亚胺内酰胺环骈合的苯二氮卓类母核。内酰胺及亚胺结构在酸性或碱性溶液中，受热易分解。水解开环发生在七元环的1,2位和4,5位。4,5位开环为可逆性反应。在酸性情况下水解开环，在中性和碱性情况下脱水闭环。口服本品后，在胃酸作用下，4,5位间开环，当开环的衍生物进入碱性的肠道后，又闭
36、环成原药。因此4,5位间开环，不影响药物的生物利用度。 作用机制：BZ与GABAA（-氨基丁酸受体）结合（即与中枢苯二氮卓受体结合），促进GABA诱导的Cl-内流，而发挥安定、镇静、催眠、肌肉松弛和抗惊厥作用。,药动学特点：静脉注射后迅速分布于脑组织，随后进行再分布而蓄积于脂肪和肌组织，故中枢作用快而维持时间短。主要经肝药酶代谢，代谢产物经肾排出。 药理作用与临床应用：抗焦虑（选择性抑制边缘系统）、镇静和催眠（小剂量镇静，大剂量催眠，临床用于失眠、麻醉前给药和心脏电击复律或内镜检查前给药。多用地西泮静脉注射。）、抗惊厥和抗癫痫、中枢性肌肉松弛作用（临床用于治疗脑血管意外、脊髓劳损等引起的肌强直
37、，缓解局部关节病变、腰肌劳损所致的肌肉痉挛）。 不良反应：困倦、乏力，大剂量可致共济失调，运动功能障碍以及呼吸抑制。长期用药可产生耐受性、依赖性和成瘾性。 代表药物为地西泮。片剂：抗焦虑、镇静：2.55mg/次，tid；抗癫痫：510mg/次，tid。注射剂：10mg/2ml，癫痫持续状态：520mg/次，缓慢静脉注射。,第二节 抗癫痫药物 癫痫（epilepsy）是一组由大脑神经元异常放电所引起的短暂中枢神经系统功能失常为特征的慢性脑部疾病，具有突然发生、反复发作的特点。 临床表现为运动、感觉、意识、行为和自主神经等不同程度的障碍。 癫痫常见分型： 部分性发作。开始仅限于一侧大脑的某一部分。
38、 单纯部分性发作：又称为局灶性癫痫。多无意识障碍，表现为：I、运动症状如口角、眼睑、手指和足趾等局部重复动作；II、特殊感觉症状，如麻木感、针刺感和幻觉等。III、自主神经症状；IV、精神症状。 复杂部分性发作：又称为精神运动性发作，伴有意识障碍，即对环境接触不良，对别人言语无反应，做出无意识动作和搓手、抚面等，事后不能回忆。 部分性发作激发为全面性强直性阵挛性发作。 全身性发作。两侧大脑半球自开始就同时受累，意识障碍。 失神性发作：以意识障碍为主，可分为典型和非典型发作。前者又称为小发作，意识丧失，突然发生和停止，一次发作持续530s，清醒后对发作无记忆。 强直阵挛性发作：又称为大发作，以意
39、识丧失和全身对称性抽搐为特征。自发作开始到意识恢复一般需要510min。一次癫痫发作持续30min以上或连续多次发作，发作间期意识或神经功能未恢复至通常水平，则为癫痫持续状态。 肌阵挛性发作：突然、短暂、快速的肌肉收缩，可能遍及全身，也可能限于面部、躯干或肢体。,1.苯妥英钠（phenytoin sodium，大仑丁，dilantin） 本品微有吸湿性，在空气中渐渐吸收二氧化碳，分解成苯妥英。其水溶液常因水解而浑浊。在葡萄糖溶液中产生沉淀。本品溶液与碱加热，环状酰脲结构可以开环，分解产生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨气。本品的水溶液中加入二氯化汞试液，可生成白色沉淀，在氨试
40、液中不溶。巴比妥类的药物，虽也有汞盐反应，但所得沉淀溶于氨试液中，可以区别。 本品治疗指数（TI=半数致死量LD50/半数有效量ED50）低，有效血药浓度为1020mg/ml，血药浓度超过20mg/ml易产生毒性反应。本品为零级药代动力学的典型药物。当一定剂量使肝脏代谢饱和时，即使增加很小剂量的本品，也会造成血药浓度不成比例地升高，而出现毒性反应。需进行血药浓度监测，以决定患者每日的给药次数和用量。本品为肝酶的诱导剂。本品为治疗癫痫大发作和局限性发作的主要用药，对小发作无效。 药动学：口服吸收慢且不规则，由于脂溶性高，故吸收后可迅速分布于脑组织中，血浆蛋白结合率约90%，60%-70%经肝药酶
41、代谢为无活性的对羟基苯基衍生物，由肾排泄。 药理作用与临床应用：抗癫痫作用：对癫痫强直痉挛性发作疗效好，为首选药。治疗外周神经痛。抗心律失常。适用于室性心律失常，其特点是能改善被强心苷抑制的房室传导。故可作为治疗强心苷过量中毒所致室性心律失常的首选药。,不良反应：局部刺激，口服易引起食欲减退，恶心、呕吐、腹痛等症状。宜饭后服，静脉注射易引起静脉炎。长期应用可引起牙龈增生，与胶原代谢改变影响结缔组织增生有关。神经系统反应：血药浓度大于20g/ml出现眼球震颤，大于30g/ml致共济失调等小脑前庭系统功能障碍，大于40g/ml可引起精神改变。造血系统反应：用药后1-3w常出现巨幼红细胞性贫血，偶致
42、再生障碍性贫血。另外，可致男性乳房增大、女性多毛、过敏反应如皮疹等。妊娠早期用药偶致畸胎。药物相互作用：苯妥英钠为肝药酶诱导剂，能加速多种药物代谢如皮质类固醇和避孕药，使其疗效下降。苯妥英钠可被肝药酶代谢，故与异烟肼、氯霉素等肝药酶抑制剂合用时，血药浓度升高，疗效增强；与苯巴比妥、乙醇、利福平等肝药酶诱导剂合用时，血药浓度降低，疗效减弱。 片剂：0.10.3g/d，分23次服，极量0.6g/d；注射剂：0.1250.25g加5%葡萄糖注射液或注射用水，缓慢静脉注射。日总量不超过0.5g。 2.乙琥胺。 仅对失神性发作有效，为首选药。其机制为选择性阻断丘脑神经元T型Ca2+通道有关。常见副作用为
43、嗜睡、眩晕、呃逆、食欲不振和恶心呕吐等。偶见嗜酸性粒细胞减少和粒细胞缺乏症。,3.卡马西平 本品为两个苯环与氮杂卓环合并而成，两个苯环通过中间环上的烯键构成一个大的共轭体系。其乙醇溶液在235nm与285nm波长处有最大吸收，在285nm波长处的吸收度为0.470.51。可用于定性和定量的鉴别。本品几乎不溶于水，长时间光照后固体表面由白色变橙色，故需避光保存。卡马西平对癫痫复杂部分性发作有良效，为首选药。主要抑制神经细胞膜对Na+的通透性。还可用于外周神经痛及对防治躁狂抑郁症包括对锂盐无效者有一定疗效。可致头昏、眩晕、恶心、呕吐和共济失调等。偶至再障和粒细胞减少。 第三节 抗精神病药 1.氯丙
44、嗪、异丙嗪属吩噻嗪类。,氯丙嗪,异丙嗪,氯丙嗪遇光渐变色，水溶液显酸性反应。 吩噻嗪母环易被氧化，氯丙嗪在空气或日光中放置渐变色。为防止变色，其注射液在生产中可加入氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C等抗氧剂。部分患者用药后，在强烈日光照射下发生严重的光化毒反应。 氯丙嗪在遇硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色，这是吩噻嗪类化合物的共有反应，现用于鉴别。 氯丙嗪脂溶性高，易吸收，主要经肝微粒体酶代谢，首过效应明显。 本品的作用机制是与多巴胺受体结合，阻断神经递质多巴胺与受体的结合从而发挥作用。本品还可与中枢胆碱受体、肾上腺素受体、组胺受体和5-羟色胺受体结合；对上述受体有一定的抑制作用，
45、故具有多种药理作用。 临床上常用于治疗精神分裂症和躁狂症，大剂量时可应用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等。主要副作用有口干、上腹不适、乏力、嗜睡、便秘等。对产生光化毒反应的病人，在服药期间要避免阳光的过度照射。,药理作用与临床应用：中枢神经系统：抗精神病作用（治疗精神分裂症）、镇吐作用（用于癌症、放射病以及药物引起的呕吐）、调节体温（与异丙嗪和哌替啶等组成冬眠合剂，用于严重创伤、感染性休克、高热惊厥和甲状腺危象等辅助治疗）、加强中枢抑制药如全麻药、镇静催眠药、镇痛药及乙醇的作用。自主神经系统：阻断受体，翻转肾上腺素的升压作用，同时可抑制血管活动中枢，引起血管扩张，血压下降。内分泌系统：阻断结节-漏
46、斗多巴胺通路的D2受体使下丘脑催乳素抑制因子释放减少，导致催乳素分泌增加，引起乳房增大及泌乳。 不良反应：常见嗜睡、困倦等中枢抑制作用以及视力模糊、心动过速、口干、便秘等阿托品样作用以及鼻塞、直立性低血压等受体外系症状。另外可见锥体外系反应（药源性帕金森综合征、静坐不能、急性肌张力障碍以及迟发性运动障碍）、心血管反应、过敏以及黄疸等。 禁忌：有癫痫史、严重肝功能损害和肝性脑病患者禁用，伴血管病老年患者慎用。片剂：镇吐：12.5mg50mg/次；精神病：50800mg/d，开始2550mg/d，分23次服，渐增至300450mg/d，症状减轻后再减至100150mg/d。注射剂：25100mg/
47、次，肌内注射用于精神病；2550mg/次，用于呕吐。,第四节 抗抑郁药 分类：三环类。如丙米嗪、地昔帕明。四环类。如马普替林。单胺氧化酶抑制剂（MAOI）。如苯乙肼。选择性5-HT再摄取抑制剂。如舍曲林、氟西汀。 丙米嗪易溶于水，加硝酸显深蓝色，用于鉴别。适用于治疗内源性抑郁症，反应性抑郁症及更年期抑郁症，也适用于小儿遗尿。其作用机制是抑制内源性生物胺的重吸收。 氟西汀为选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI），可提高5-羟色胺在突触间隙中的浓度，从而改善患者的情绪。本品用于抗抑郁，与三环类抗抑郁药相比，疗效相当，但较少抗M胆碱受体的副作用和较少心脏毒性。 舍曲林。可选择性对抗氯苯丙胺诱导的大
48、脑内5-HT的耗竭，抑制5-HT再摄取，从而使突触间隙中5-HT含量升高而发挥抗抑郁作用。可用于治疗抑郁症和预防发作。对本品高度敏感者、肾功能不良者、孕妇及哺乳期妇女禁用，有癫痫病史者慎用。 躁狂抑郁症。又称为情感性精神障碍或心境障碍，是一种以情感病态变化为主要症状的精神病，其表现为仅有躁狂或抑郁（单相）或两者交替发作（双相）。其机制可能与脑内单胺类递质平衡失调有关。舍曲林。选择性对抗氯苯丙胺诱导的大脑内5-HT的耗竭，抑制5-HT再摄取，从而使突触间隙中5-HT含量升高而发挥抗抑郁作用。可用于治疗抑郁症和预防发作。癫痫病史慎用。肾功能不良者、孕妇及哺乳期妇女禁用。,丙米嗪,第五节 镇痛药 1
49、.吗啡 吗啡遇光渐变质，可溶于水。吗啡盐类的水解溶液在酸性条件下稳定，在中性或碱性下易被氧化。故配制吗啡注射液时，应调整pH为35，还可冲入氮气，加焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等抗氧剂，使保持稳定。 吗啡在酸性环境中加热，可脱水并进行重排，生成阿扑吗啡。阿扑吗啡为多巴胺受体的激动剂，可兴奋中枢的呕吐中心，临床用作催吐药物。 阿扑吗啡具有邻苯二酚结构，极易被氧化，可用稀硝酸氧化成邻苯二醌而显红色，该反应可用作鉴别。 吗啡有多种颜色反应用作鉴别，如盐酸吗啡的水溶液与中性三氯化铁试液反应显蓝色；与甲醛硫酸反应显蓝紫色（Marquis反应）；与钼硫酸试液反应呈紫色，继变为蓝色，最后变为绿色（Frohde反应）。 吗啡口服首过效应显著，故需皮下注射。吗啡作用于阿片受体，产生镇痛、镇咳、镇静作用。临床主要用于抑制剧烈疼痛，亦用于麻醉前给药。 可待因为镇痛药和镇咳药，适用于中度疼痛。作为中枢麻醉性镇咳药，是临床上最有效的镇咳药之一，有轻度成瘾性。口服