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1、药物治疗心律失常的再认识 -暨HRS 2011新进展,杭州市第一人民医院 凌 峰,心律失常的药物治疗,抗心律失常药应用的现状 心律失常治疗理念的变化 新的抗心律失常药,I类抗心律失常药,1989年CAST试验结果公布之后，就再也没有新药出现 奎尼丁因为副作用严重，目前全球已很少使用 除了在无严重器质性心脏病的室上性心律失常（如终止室上速和治疗心房颤动）中应用氟卡尼和普罗帕酮，普鲁卡因胺的静脉制剂用于某些急性心律失常外，其他I类抗心律失常药已很少用于其他心律失常,II类抗心律失常药：-阻滞剂,阻滞剂目前在临床中占有十分重要的地位 其直接抗心律失常作用并不很强，但却是目前唯一能减少猝死并改善预后的
2、药物，在预防中有十分重要的地位 近期的指南中都把-阻滞剂作为恶性心律失常和猝死预防的基石，在恶性心律失常的一级和二级预防中都是高度推荐使用的药物,III类抗心律失常药,胺碘酮： 在上世纪70年代问世 起初只是作为抗心绞痛药物使用，后发现其具有抗心律失常作用 80年代中期，美国的系统评价中发现其有明显的远期副作用，特别是肺间质纤维化，胺碘酮的应用曾一度跌至谷底 CAST试验后又对其进行了大量的重新评价，发现小剂量规范使用并加强随访，该药并不使器质性心脏病患者预后变差,III类抗心律失常药,胺碘酮： 该药不能改善器质性心脏病患者的预后，远期副作用仍是一个问题，所以在后来的指南中，没有将其列为严重心
3、律失常预防猝死的首选药物 经过一些临床试验，胺碘酮在某些新的领域中重新找到了定位，如减少ICD的放电。 在房颤的治疗中，该药是长期维持窦性心律的有效药物，此类患者超过一半是在使用胺碘酮 静脉制剂在多种急性心律失常中有十分出色的表现，一直使用至今,III类抗心律失常药,索他洛尔 具有一定的-阻滞作用 半衰期较短，抗心律失常作用广泛 因为有致长QT和扭转性室速的作用，应用受到一定限制 目前用于房颤和室性心律失常的治疗 对心功能异常者增加死亡率,SWORD 病人：3121例心肌梗死后病人，LVEF0.40， 心功能级,III类抗心律失常药,伊布利特 静脉应用是转复近期（90天）房颤的有效药物 因长Q
4、T致TdP限制了应用 2010年ESC房颤指南中将其推荐由I类下降为IIb类 多非利特也可治疗房颤，但我国一直没有上市 其他一些药物开发了很长时间（如替地沙米，阿莫兰特等）至今没有上市 本世纪唯一一个上市的抗心律失常新药是根据胺碘酮结构改变后的III类新药决奈达隆。在房颤的长期试验中证实其能改善远期预后,IV类抗心律失常药,钙拮抗剂作为抗心律失常应用的药物有限，而且没有什么新的品种问世 目前只有维拉帕米和地尔硫卓两种，适应症主要是终止室上速和房颤的室率控制 这两种药物也有治疗高血压和心绞痛的作用,心律失常的药物治疗,抗心律失常药应用的现状 心律失常治疗理念的变化 新的抗心律失常药,心律失常处理
5、理念的变化,长期处理： 室性心律失常的长期处理 房颤的长期处理 急诊处理： 室性心律失常的急诊处理 房颤的急诊处理,长期处理原则,原发疾病和诱因的治疗 重点从长期预后的角度处理：根据循证医学的证据预防各种事件的发生，包括恶性心律失常事件,室性心律失常长期处理： CAST试验的启示,CAST试验是心律失常治疗领域第一个考虑远期预后的终点试验，引起了心律失常治疗理念的革命，功不可没 长期抗心律失常治疗的理念逐渐明确： 对心律失常要进行危险分层 明确了不同心律失常的治疗目标不同：对器质性心脏病，改善预后是重要的目标 心律失常本身的改变并非预示着相同的预后变化 治疗手段（药物）不同可能产生不同的结果,
6、有器质性心脏病的室性早搏,基础心脏病的治疗是首要的任务 注意寻找有无造成早搏的诱因 心肌缺血，交感神经和儿茶酚胺系统的过度兴奋，肾素-血管紧张素系统的激活，电解质紊乱等使猝死的危险增加。 -受体阻滞剂和转换酶抑制剂都已证实有疗效 一般不要使用I类抗心律失常药，如果早搏很多，或有多形复杂室早，可以使用III类药物胺碘酮,有器质性心脏病的非持续性室速,可以诱发持续室速，或心肌梗死后伴EF明显下降： 安装ICD（MADIT适应症） 无条件安装者按持续性室速进行药物治疗 未诱发持续室速： 药物治疗（同早搏）,胺碘酮作为ICD的辅助治疗,胺碘酮与-阻滞剂的联合治疗比单用索他洛尔或-阻滞剂明显减少ICD放
7、电 JAMA.2006;295(2):165-171,AF-抗心律失常药维持窦律的治疗原则,1.治疗的目的是为了减少房颤相关症状 2.抗心律失常药物维持窦律的效力是中等程度的 3.临床上成功的药物治疗是减少房颤的复发，而不是使其彻底消除 4.若单一药物治疗失败,用另一种药物则可能会达到治疗目的 5.药物的致心律失常作用以及心脏外的副作用非常常见 6.选用抗心律失常药物应首先考虑其安全性，其次是疗效,心律失常急诊处理原则,原发疾病和诱因的治疗 心律失常：以血流动力学状态为处理的根本依据 终止心律失常：有些心律失常本身可造成非常严重的血流动力学障碍，终止心律失常成了首要和立即的任务。 改善血流动力
8、学状态：有些心律失常不容易立刻终止，但快速的心室率会使血流动力学状态恶化，减慢心室率可使病人情况好转，如快速房颤、房扑。 处理与心律失常有关的问题,多形性室速,一般血流动力学不稳定，可蜕变为室颤 血流动力学不稳定者应按室颤处理 血流动力学稳定者应鉴别有无QT延长 伴QT延长者为扭转性室速 不伴有QT延长者为多形性室速 二者的鉴别十分重要，将直接影响急诊处理,长QT引起扭转性室速的处理,停用以一切可引起QT药物：病史，医嘱穷追不舍 静脉补镁：2克/100-250ml液体静注，以后可持续静滴 静脉补钾，最好补到4.5-5.0 心动过缓者可用临时起搏器(起搏频率超过90次/分） 等待起搏时可用提高心
9、率的药物，如阿托品，异丙肾上腺素 胺碘酮等药物属于禁忌,多形性室速的特点,一般血流动力学不稳定，可蜕变为室颤 一般都有诱因，如缺血，缺氧，急性心衰等 没有QT延长 患者多存在窦速 往往是一个早搏后直接诱发多形性室速,多形性室速,不伴QT延长的多形性室速 病因治疗 缺血者可使用-阻滞剂，利多卡因 其他情况可用胺碘酮（b）、利多卡因（b）等 注意观察病情变化，当血流动力学不稳定时及时考虑电转复,2010 心肺复苏指南 抗心律失常药物的定位,关于药物的使用： 在心脏骤停中，基础心肺复苏和早除颤是第一位重要的，用药是第二位重要的 在心脏骤停的治疗中，没有很强的证据支持药物的使用 在CPR和除颤之后，抢
10、救者可以开始建立静脉通道，考虑药物治疗，建立高级气道,室颤/无脉搏的室速,抗心律失常药首选胺碘酮 利多卡因也可使用（未确定类） 若为扭转性室速，考虑使用镁剂,AF-急性的室率和节律的控制,目的：1，防止血栓-栓塞事件 2，迅速改善心脏的功能 方法： 1，考虑恢复患者的窦性节律（对于症状比较严重的患者） 2，紧急控制患者的心室率（对于大多数患者）,ESC2010房颤指南 急性控制心室率,I类适应症： 急性房颤不伴有预激，推荐使用静脉-阻滞剂，非二氢吡啶类钙拮抗剂减慢心室率，但在低血压和心衰患者中应慎用（A） 在心衰合或低血压合并房颤的患者推荐静脉使用地高辛和胺碘酮控制心室率（B） 在预激患者，最
11、好使用I类抗心律失常药或胺碘酮（C）,需要转复的血流动力学不稳定的房颤,合并心肌缺血：心肌梗死急性期，不稳定心绞痛 有症状的低血压：如肥厚梗阻性心肌病 急性心衰 合并低血压或休克 预激合并快速房颤 以上情况一般指新发生的或阵发房颤。永久性房颤一般不包括在内,急诊房颤转复时抗心律失常药的选择,有无器质性心脏病，有无心功能不全 有器质性心脏病只能选择胺碘酮 其他药物主要从安全性和价格上考虑 “No clear conclusions can be drawn regarding the difference in the effect on conversion of these drugs. T
12、he choice may therefore be made on the basis of contraindications, side effects and/of costs”,药物转复AF 2006与2010年指南推荐级别,房颤转复：普罗帕酮,只可用于没有严重器质性心脏病，特别是没有心肌缺血和心衰的患者 静脉使用1.5-3mg/kg，分次静注。 600mg顿服 需要严密监测血压和心电图,伊布利特转复房颤/房扑,转复率3187 起效快，一般在1小时左右 1mg稀释后缓慢静注，无效15分钟后重复 注意事项：除外QT延长、低钾 不良反应：尖端扭转室速（35）。用药后需在位观察4小时,20
13、10年ESC房颤指南 房颤复律抗凝流程图,主要变化： 紧急转复，无论房颤发生多长时间，都要抗凝（肝素或LMWH）,心律失常的药物治疗,抗心律失常药应用的现状 心律失常治疗理念的变化 新的抗心律失常药,新的抗心律失常药,在抗心律失常领域，新药成功者甚少。 上一世纪末和本世纪初，新药的研究主要集中在III类药物，而且适应症也一般是房颤 国内只有伊布利特和多非利特已经上市 HRS 2011上，新型多通道阻滞剂决耐达隆（Dronedarone）和伐尼卡兰（Vernakalant）受到较多关注,决奈达隆的化学结构,Wei Sun et al. Circulation 1999;100:22762281,
14、Amiodarone (MW=682),O,O,O,N,(CH2)2,C2H5,C2H5,C4H9,I,I,SR33589B/Dronedarone (MW=593),O,O,O,N,(CH2)3,C4H9,C4H9,C4H9,CH3SO2NH,决耐达隆维持窦律 首次房颤/房扑复发,决奈达隆 400 mg bid,安慰剂,首次房颤/房扑的复发明显并持续的减少,Log-rank test results: p=0.0017,0,60,120,180,240,300,360,0,60,Cumulative Incidence,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,
15、0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,Time (days),Cumulative Incidence,0,60,120,180,240,300,360,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,Time (days),Log-rank test results: p=0.0138,EURIDIS,ADONIS,到心血管住院或死亡的时间,决奈达隆：ATHENA主要终点 到心血管住院或死亡的时间,决奈达隆,与胺碘酮比较，控制房颤发作的疗效较低，但副作用较少 在ADROMEDA试验中，NYHA IV心功能患者用药后死亡增加 目前已经在国外上市
16、，是本世纪来唯一一个上市的抗心律失常新药 上市后发现肝功能损害事件 正在进行永久性房颤终点试验（PALLAS）,决耐达隆是第一个能降低心血管死亡和中风的抗心律失常药物 其临床获益的潜在机制还有待研究,决奈达隆,伐尼卡兰,Vernakalant是一个心房选择性钠离子和钾离子通道阻滞剂，半衰期3.1小时 主要效应：优先降低心房兴奋性；心房不应期延长 临床效应：有效转复新发的持续时间不长的房颤,伐尼卡兰,其他新的抗心律失常药,新的III类药物： 阿齐利特（Azimilide）是选择性III类药，从其安全性评价结果看不太容易上市 替地沙米（Tedisamil）是多钾离子通道阻滞剂，但其延长QT的作用也
17、许会不利于其临床使用 柏托沙米(Bertosamil)是替地沙米结构的改造物，目前还没有临床安全性和疗效的资料,其他新的抗心律失常药,Ikur阻断剂：Ikur是心房特异的钾通道，如果能有其阻断剂，将是房颤治疗的新希望。 AVE0118阻滞Ikur和Ito，延长心房不应期，还无临床研究,其他新的抗心律失常药,缝隙连接增强剂：罗替伐汀（Rotigaptide）是多巴胺D2受体激动剂，可改善细胞间的偶联，选择性改变心房电生理特性，降低房颤的易损期，目前还在实验室阶段 5-羟色胺受体拮抗剂：5-羟色胺4型受体仅存在于心房，刺激后可产生正性速率作用而诱发心律失常，其拮抗剂RS-100302在动物实验中可终止房颤并预防诱发，但至今尚无临床研究,心律失常药物治疗的展望,药物在器质性心脏病中 类抗心律失常药物的应用正日趋减少 -阻滞剂已成为治疗的基石 类抗心律失常药物胺碘酮孤军奋战 新的抗心律失常药很有希望 改善患者的远期预后成为最关注的问题 心律失常的相关情况（如血栓栓塞）成为预防治疗的主要内容,谢 谢！,