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1、泸州医学院药理学教研室 章卓,药理学 第九讲,钙通道阻滞药 P201 (calcium channel blockers; calcium antagonists),Chapter 21,Chapter 23,肾素-血管紧张素系统药理 P220 (renin-angiotensin system drugs),离子通道药理学,Patch-clamp技术,新药开发,Na+,Ca2+,K+,Cl-等电流,分子生物学技术,单细胞电流记录,离子通道的结构与功能,药物作用机制,基因克隆及蛋白表达,通道蛋白功能测定,Outside,Inside,Intra- and Extra-Cellular Ion
2、Concentrations,钙通道的类型:P194,钙通道是细胞膜中蛋白质小孔,细胞外钙离子内流通道,高电压激活Ca2+ 通道： L，N，P，Q及R型,低电压激活Ca2+ 通道：T型,受体激活（ROC）:肌浆网与内质网 电压门控 （VDC）,在心血管系统以L及T为主,钙离子的生理意义：P201,-,+,-,+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,心脏慢反应细胞除极 （窦房结、房室结） 心肌细胞收缩性 心肌细胞动作电位平 台期钙内流 平滑肌细胞紧张性 神经递质的释放 腺体的分泌,钙通道阻滞药,A,B,Ca2+ channels blockers,【定义】 选择性作用于电压依赖性钙通道，抑制Ca2+进
3、入细胞内，降低细胞内Ca2+浓度的药物。,又称钙拮抗药(calcium antagonists),维拉帕米早期曾被认为是-受体阻断药，后来发现其降低心肌收缩力而不影响动作电位，与心肌细胞脱钙现象相似,首次提出了钙拮抗药的概念。,1. 1987年WHO分类 根据药物对钙通道阻滞的选择性 选择性钙通道阻滞药： 类 维拉帕米， 类 硝苯地平， 类 地尔硫卓。 非选择性钙通道阻滞药： 类 氟桂利嗪类, 类 普尼拉明类， 类 其他。,【钙通道阻滞药的分类】多种,选择性作用于L型钙通道的药物 a类 二氢吡啶类 硝苯地平 nifeidipine、 尼莫地平 nimodipine 尼群地平 nitrendip
4、ine、氨氯地平 amlodipine b类 地尔硫卓类 地尔硫卓 diltiazem、克仑硫卓 clentiazem c类 苯烷胺类：维拉帕米 verapamil 等 d类 粉防己类：粉防己碱 tiapamil,非选择性钙通道阻滞药：氟桂利嗪, 普尼拉明。,根椐应用的时间先后分为三代： 第一代：维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓 应用广泛，稳定性稍差 第二代：非洛地平、尼莫地平 高度的血管选择性、性质稳定、疗效确切 第三代：普尼地平、氨氯地平 高度的血管选择性、半衰期长，作用持久。,I,II,III,IV,6,DHP,PAA,苯烷胺类及硫氮卓类药物结合位点,二氢吡啶类药物结合位点,钙通道亚单位的分
5、子结构,【钙通道阻滞药的作用方式】,钙通道阻滞剂+结合位点降低通道开放平率，减少外钙内流。 结合力影响因素 通道开放频率成正比（膜去极化）：越高，阻滞能力越强 通道所处状态： 维拉帕米（激活态):促使通道向失活态转化 地尔硫卓：失活态结合，阻止向激活态转化 硝苯地平：失活态，延长失活恢复所需时间,【作用机制】,激活门,激活门,激活门,失活门,失活门,失活门,Ca2+,静息态,失活态,激活态,复活,除极化,复极化,钙通道的三种状态,Ver,Dil,Nif,药物理化性质： 维拉帕米,地尔硫卓 亲水分子 细胞膜内侧 降低开放速率 频率依赖性(通道开放越频繁, 阻滞作用越强) 硝苯地平 疏水分子 细胞
6、膜外侧 延长失活时间 电压依赖性: 除极水平越高,阻滞作用越强,【决定药物选择性的因素】,维拉帕米,地尔硫卓 结合位点：L型，1亚基，IV跨膜区，S6细胞膜内侧 前提条件：进入钙通道内 特点： 频率依赖性(通道开放越频繁, 阻滞作用越强) 对心脏选择性高，房室结作用占优势 用于：室上性心动过速心动过速 结合通道： 维拉帕米（激活态):促使通道向失活态转化 地尔硫卓：失活态结合，阻止向激活态转化,【总结】,硝苯地平 结合位点：L型，1亚基，III,IV跨膜区，S6细胞膜外侧P区 特点： 电压依赖性: 除极水平越高,阻滞作用越强 扩血管作用占优势：对血管选择性高。 结合通道：抑制失活态通道，延长失
7、活时间,【总结】,对心肌的作用 对平滑肌的作用 抗动脉粥样硬化作用 对红细胞和血小板结构与功能的影响 对肾脏的保护作用,pharmacological actions,1、对心肌的作用： （1）负性肌力作用 Ca2+内流“兴奋-收缩脱偶联” 心肌收缩力。,（2）负性频率和负性传导作用： Ca2+内流 4相缓慢除极窦房结自律性 0相除极房室结传导速度,（ 维拉帕米和地尔硫卓硝苯地平） 血管扩张血压反射性交感N兴奋抵消部分负 性肌力作用弱正性肌力作用（硝苯地平明显）,2.对平滑肌的作用 （1）对血管的舒张作用 （硝地、维） Ca2+内流舒张血管（AV），降低血压 扩冠脉血管冠脉流量、侧枝循环 扩脑
8、血管 增加脑血流量 （尼莫地平） 舒张外周血管解除其痉挛(治疗外周血管痉挛性疾病）,（2） 对其它平滑肌的作用,可明显松弛支气管，减少组织胺释放，较大剂量也能松弛胃肠、子宫、输尿管等平滑肌。,3、抗动脉粥样硬化作用,其作用机制是（了解）： 阻滞钙内流，减少钙超负荷而发挥作用。 抑制c-fos的异常表达，抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质的合成，增加血管壁的顺应性； 抑制脂质过氧化，保护血管内皮细胞； 硝苯地平可提高细胞内cAMP水平，降低胆固醇。,（1）.红细胞 (保护红细胞),Ca2+ ,磷 酯 酶,Ca2+,Ca2+,Ca2+,钙拮抗剂,4 改善组织血流的作用,血小板激活Ca2+通道开放 Ca
9、2+i 肌动 蛋白收缩/ 膜受体暴露聚集、合成并释放活性产物（TXA2、 ADP）聚集。,舒张,（2）血小板 抑制血小板活化,Ca2+通道阻滞药 促进膜磷脂的合成 稳定血小板膜。,地尔硫卓能抑制TXA2的产生和ADP、儿茶酚胺类所引起的血小板聚集。,5、对肾脏的保护作用,特点 舒张血管的同时不伴有水、钠潴留 高血压患者能明显增加肾血流量 排纳利尿作用 -多用于伴有肾功能不良的高血压和心功能不全者。,(一) 高血压 二氢吡啶类：外周阻力30-40，用于重度高血压 维拉帕米、Diltiazem：可用于轻、中度高血压, 使心、脑、肾血流量、对老年人疗效好！,对兼有冠心病的患者宜选用硝苯地平 伴有脑血
10、管病的宜选用尼莫地平 伴有快速性心律失常者亦选用维拉帕米。,Clinical uses,（二）心绞痛 对各型心绞痛均有不同程度的疗效。 变异型心绞痛：硝苯地平 稳定型心绞痛：扩冠、心率、BP、 心力，三药均可使用 不稳定型心绞痛：维拉帕米、地尔硫卓 硝苯地平+受体阻断剂,（三）心律失常 维拉帕米、Diltiazem 减慢4相期自动除极化速率自律性降低 延长房室结不应期，传导取消折返 可使由折返引发的室上性心动过速80%以上转为窦性节律 房颤 iv. 使心室率 硝苯地平一般不用于心率失常治疗,(四) 脑血管疾病,尼莫地平、氟桂嗪等 能显著舒张脑血管，增加脑血流量。 可治疗短暂性脑缺血、脑栓塞及脑
11、血管痉挛。,(五) 其它 雷诺病时由寒冷及情绪激动引起的血管痉挛可被硝苯地平等解除。 此外，对支气管哮喘、肥厚性心肌病、痛经、动脉粥样硬化、偏头痛等也有效。,1、过度扩张血管： 颜面潮红，头痛，恶心，眩晕等; 体位性低血压； 2、心脏抑制： 维拉帕米: 房室传导阻滞, 心动过缓, 负性肌力加重心衰,Adverse reactions,Key points,1. 了解Ca2+ and Ca2+ channels 2. 掌握钙通道阻断药的药理作用及临床应用； 3. 熟悉钙通道阻断药的分类、作用方式及不良 反应。,肾素血管紧张素药理 P220 泸州医学院药理学教研室,Chapter 23,RAS系统
12、,血管紧张素原(肝),肾素,血管紧张素,血管紧张素,ACE(肺) 激肽酶,糜酶旁路,AT1受体,血管收缩 醛固酮 儿茶酚胺,增殖肥大 心血管重构,AT2受体,NO,B2R,血压,（）,激肽系统,激肽原,缓激肽,失活,交感N,cAMP Ca 2+,肾内压,致密斑 激活,AngII PGI2 NO DA BA 心房肽,第一节 肾素-血管紧张素系统(RAS),ACEI,自1981年第一个口服有效的ACE抑制剂卡托普利获准上市以来至1999年，总计有17种ACEI在国外投入市场，正在III期临床的有1种（见表）。正研制的还有多种。 品种多，发展快，是这类药的特点。 它们能有效地降低血压，对高血压，心功
13、能不全及缺血性心脏病等也有良效。,化学结构与分类,ACEI的构效关系：含有与ACE的Zn 2+结合的基团 含有-SH:卡托普利 含有-COOH:依那普利、贝那普利 含有磷酸基POO-:福辛普利 活性药和前药 活性药必须含有-SH或-COOH，如卡托普利；许多ACEI为前药，如依那普利、福辛普利等,血管紧张素原,肾素,糜酶,血管紧张素,血管紧张素,ACE,AT1受体,增殖肥大 心血管重构,血管收缩 醛固酮 儿茶酚胺,BP,AT2受体,B2R,NO合成酶,PLA2,PGI2,NO,Ca 2+,IP3,PLC,激肽原,失活,缓激肽,I,血管舒张 醛固酮 儿茶酚胺,逆转心血管重构,+,抗心肌缺血和心肌
14、保护作用,1.Ang,血管舒张 醛固酮 儿茶酚胺,阻止心血管病理性重构,二、作用及应用,2.缓激肽降解,NO和PG,增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏感性,清除自由基 (含-SH的ACEI),抗心肌缺血与保护心肌,3.保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化作用,BP,1、高血压,3、糖尿病肾病,2、心衰,4、心肌梗塞,1.高血压,【临床应用】,应用： 肾血管性高血压效果显著 轻中度高血压，单用可控 ACEI+利尿剂：增效作用 伴有心衰、糖尿病、肾病的高血压患者，作为首选,优势： 1.心、肾、脑的气管保护作用 2.减轻心肌肥厚、逆转心血管病理重构 3.可以改善病人生活质量,2.充血性心力衰竭和心肌梗死
15、,优势： 1.降低心衰患者死亡率，改善预后，延长生命 2.降低心肌梗死并发心衰死亡率，改善血流动力学和器官灌流。 3.可以改善病人生活质量,入球小A,出球小A,舒张出球小A降低肾内压减轻由肾小球囊 内压升高所致的肾功能损伤,注意：肾动脉阻塞或肾动脉硬化所致的双侧肾血管病加重肾功能损伤,增加糖尿病患者对胰岛素的敏感性,3.糖尿病性肾病,Ang,【不良反应】,血管扩张 醛固酮,首剂低血压（卡托普利多见） 出球小A舒张入球小A舒张肾滤过压肾功能损伤,高血钾,BK降解,咳嗽及,血管神经性水肿,糖尿病与高血压患者对insulin 的敏感性,低血糖,妊娠与哺乳 胎儿畸形、影响新生儿（雷米普利、福辛普利）,
16、含-SH的ACEI的不良反应 味觉障碍、皮疹及白细胞缺乏,常用ACEI的特点 卡托普利 口服易吸收，但食物影响其吸收 含-SH，具有清除自由基作用 对心血管损伤和心肌缺血再灌注损伤（与自由基损 伤有关）有防治作用。 FDA唯一批准的治疗糖尿病性肾病的药物。,依那普利 口服不受食物的影响 在体内转为相应的酸方可起效，即是前药。 起效较慢、作用强、维持时间长 对血糖和脂质代谢影响小， 不良反应较少 福幸普利 是前药 对心脑的抑制作用肾 通过乳汁排泄,第二节 血管紧张素受体（AT1）拮抗药,AT1 Ag受体 AT2,能被氯沙坦拮抗 血管平滑肌、心肌组织、脑、肾及肾上腺皮质球状带 调节心血管功能的稳定
17、,能被PD123177及同类物拮抗 肾上腺髓质，与心血管 稳定性的调节无关,AT1受体拮抗剂,氯沙坦(losartan)为联苯四唑类化合物的衍生物、属非肽类第一个口服有效的AT1拮抗剂，其钾盐已被美国FDA批准用于治疗高血压，属S类新药，于1995年4月在美国上市。 FDA先后批准应用的有依普沙坦、缬沙坦、伊白沙坦、坎替沙坦、替米沙坦和他索沙坦等，是一类新型口服有效，又无刺激和激动活性的非肽类降压药。,RAS系统 血管紧张素原 肾素 血管紧张素 糜酶旁路 ACE 血管紧张素 AT1受体 AT2受体,血管扩张 醛固酮 儿茶酚胺,防止并逆转心血管病理性构增厚,激肽系统 激肽原 缓激肽 失活, （）
18、,NO,血压,高血压和CHF,高度选择性阻断AT1受体，对抗Ag的作用较ACEI（糜酶旁路）更完全，更强，且较持久。 不影响缓激肽降解，无ACEI的咳嗽，血管神经性水肿等不良反应。 缺乏ACEI的BK-NO途径的心血管保护作用；无胰岛素增敏作用。 临床常与ACEI合用，作用相加，但不增加不良反应。,AT1受体拮抗剂与ACEI比较及合用问题,氯沙坦 losartan,强效的选择性AT1受体可逆性阻断药。 母体与代谢产物（EXP3174）的双重作用 不引起肾小球滤过率降低甚至可升高，表现出 更好的肾脏保护作用 大剂量可促进尿酸排泄，可与利尿药合用。,对AT1受体的选择性大于AT2受体24000倍 降压作用明显优于氯沙坦，剂量增加，治 疗时间延长，降压效果越明显。 临床应用及不良反应同氯沙坦。,缬沙坦 valsartan,Key points,掌握:ACEI和AT1受体拮抗药的作用及用途,两者的比较及合用问题 熟悉:RAS系统 了解: 常用药物的名称及特点,