药理学第十七章.ppt

《药理学第十七章.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药理学第十七章.ppt（56页珍藏版）》请在三一文库上搜索。

1、第十七章 治疗中枢神经系统退行性疾病药,CNS退行性疾病：是一组慢性进行性的中枢神经组织退行性变性而 产生的疾病的总称 帕金森病（Parkinsons disease, PD） 阿尔茨海默病（Alzheimers disease, AD） 亨廷顿病（Huntington disease, HD） 肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS） 共同特征：脑或（和）脊髓神经细胞发生退行性病理学改变、脱失,病因与发病机制： 兴奋毒性假说（excitotoxicity） 细胞凋亡假说（apoptosis） 氧化应激假说（oxidative stress）,神

2、经兴奋毒性假说(excitotoxicity) 某些原因引起的兴奋性递质谷aa的大量释放 AMPA（-氨基羧甲基恶唑丙酸）受体、 激动 NMDA （N-甲基-D-天冬氨酸）受体 代谢型谷氨酸受体 通过膜去极化激活电压依赖性钙通道，使Ca 2 + 大量内流，胞内盖超负荷 产生Glu兴奋性神经毒性，神经元选择性损伤,神经细胞凋亡假说(apoptosis) 某种特殊的生长因子缺乏而导致基因转录改变和某种特殊“ 细胞凋亡蛋白”被激活的缘故，其最后死亡过程可能与蛋白酶caspase家族激活有关。 *蛋白酶caspase家族：胱氨酸-天冬氨酸酶家族，参与细胞凋亡的调控caspase依赖的信号通路,氧化应激

3、假说(oxidative stress) 细胞内线粒体氧化磷酸化过程中所产生的氧自由基过多或体内氧自由基清除功能减弱所导致的一种失衡状态，过多的氧自由基将会攻击某些关键酶、生物膜类脂和DNA，最终导致细胞死亡。,流行病学资料： 中枢神经组织退行性疾病是仅次于心血管疾病和癌症而严重影响人类健康和生活质量的第三位。 原因：人口老龄化，中老年人多发,第一节 抗帕金森病药 帕金森病（Parkinsons disease,PD）又称为 震颤麻痹， 是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性CNS退行性疾病 典型症状：静止震颤、肌肉强直、运动迟缓、共济失调 严重者伴记忆障碍和痴呆 *属于运动障碍疾病（或椎体外系疾病

4、）的一种，主要表现为随意运动调节功能障碍，但肌力、感觉和小脑功能不受影响,帕金森综合征（Parkinsonism）： 临床上按不同病因可分为四类： 原发性 动脉硬化性 脑炎后遗症 化学药物中毒性（如Mn 2+、CO和抗精神病药中毒） 发病机制： 多巴胺学说 PD病是因纹状体内DA减少或缺乏所致，其原发 病因是黑质内DA能神经元退行性病变 黑质DA能N元（上行纤维）-尾-壳核N元 DA 抑制 尾核Ach能N元-尾-壳核N元 Ach 兴奋,黑质纹状体多巴胺能神经通路,（旧纹状体）,新 纹 状 体,DA,DA,（-）脊髓前角运动N元,尾核,（+）脊髓前角运动N元,DA能神经元变性原因氧化应激学说 一

5、般情况下，DA通过单胺氧化酶（MAO）催化氧化脱胺，产物H2O2（被抗氧化系统及时清除） 氧化应激时，DA的氧化代谢是多途径的，产物H2O2和超氧阴离子（O2 ）， 在黑质部位Fe2+催化下，生成毒性更大的羟自由基（OH）。 由于黑质线粒体呼吸链的复合物I(complex I)活性下降，抗氧化物（特别是谷胱甘肽）消失，无法清除自由基。 因此，自由基通过氧化神经膜类脂，破坏DA神经元膜功能或直接破坏细胞DNA，最终导致神经元变性。,药物治疗思路 恢复多巴胺能和胆碱能神经系统功能的平衡状态 药物治疗策略 1. 提高多巴胺能神经功能或降低过高胆碱能神经功能 2. 从治疗症候群方向转向预防DA神经元自

6、身中毒 抗帕金森药分类 拟多巴胺药、抗胆碱药,抗胆碱药,左旋多巴,拟多巴胺药,多巴胺前体药：LDOPA 左旋多巴的增效药 多巴胺受体激动剂 促多巴胺释放药,抗胆碱药,抗帕金森病药,（一）多巴胺的前体药 左旋多巴（LDOPA，levodopa）,左旋多巴（levodopa，L-dopa） 体内过程 吸收：口服，经小肠芳香族氨基酸的共同转运载体 迅速吸收 分布：约95%在外周组织被L-芳香族氨基酸脱羧酶 （AADC） 脱羧为DA 恶心、呕吐等不良反应 1% L-dopa进入CNS，转变为DA 疗效不佳 同时服用外周脱羧酶抑制剂，增效、减毒 代谢：突触前摄取；MAO及儿茶酚胺-O-甲基转移酶 （CO

7、MT）代谢 排泄：肾,左旋多巴在外周与脑内代谢,3-甲基-4-羟基-L-苯丙氨酸,口服左旋多巴的代谢及苄丝肼的作用,左旋多巴 药理作用与机制 LDOPA是DA的前体，通过血脑屏障后，补充纹状体中DA的不足而发挥治疗PD的作用。 *转化地点：胞外/胞内？ 动物实验证实，L-dopa发挥作用不依赖于DA能神经元的存在胞外 临床治疗存在“蜜月期”，疗效随病情发展而降低需要残存神经元的作用？胞内,LDOPA药理作用特点 轻症及年轻者比年老、重症者效好 肌僵直和运动困难者比肌肉震颤效好 起效慢，服药后23周才起效，16月才获最大疗效,临床应用： 1、治疗PD病 治疗各种类型PD，但对抗精神病药引起的帕金

8、森综合征无效 治疗头2年疗效好，80病人症状明显改善。先改善肌肉强直和运动迟缓，后改善肌肉震颤；其他运动功能均可改善 35年后效差，疗效出现波动，最后发展为药效消失现象(wearing-off)。同时服用DAR激动药或LDOPA增效药可改善,2、治疗肝昏迷 机制：伪递质（蛋白质代谢产物苯乙胺和 酪胺)取 代正常的递质NA，L-dopa在 脑内转变为NA，不改善肝功能，但可 使患者意识从昏迷转清醒,不良反应 1. 早期反应 胃肠道反应 80%患者出现厌食、恶心、呕吐，数周后能耐受，应用AADC抑制药可明显减轻。 处理：D2R阻断药吗丁林 由于DA直接刺激胃肠道和延髓呕吐中枢的D2R 心血管反应

9、直立性低血压（30%）：外周反馈性抑制交感末梢NA释放及兴奋血管壁DA受体 心律不齐：心脏受体兴奋,2. 长期反应 运动过多症 用药两年以上者发生率达90，DAR过度兴奋。用DAR拮抗药左旋千金藤啶碱可减轻 症状波动 服药35年后，4080出现症状快速波动，出现“ 开关反应”。可使用LDOPA/AADC抑制药缓释片或DA受体激动药或MAO抑制药（司来吉兰）等 精神症状 1015出现精神错乱，幻觉、妄想、抑郁 处理：只能用氯氮平治疗（不加重锥体外系功能障碍）,药物的相互作用 VitB6：AADC的辅酶 抗精神病药：抑制D2R，对抗L-dopa疗效，出现药源性PD 抗抑郁药：阻断 1受体，引起直立

10、性低血压，增加副作用 不宜合用,（二）左旋多巴的增效剂,氨基酸脱羧酶（AADC）抑制剂： 卡比多巴、苄丝肼 MAOB抑制剂：司来吉兰 COMT抑制药： 硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋,外周 脑,卡比多巴 苄丝肼,托卡朋 安托卡朋 硝替卡朋,二羟乙酸,司来吉兰,托卡朋,左旋多巴在外周和脑内代谢,1. 氨基酸脱羧酶（AADC）抑制药 卡 比 多 巴（carbidopa），苄丝肼（benserazide）,L-芳香氨基酸脱羧酶抑制药，不易透过BBB,提高L-dopa疗效，降低不良反应,复方多巴是治疗PD首选药,心宁美：L-dopa:卡比多巴=10:1 或4：1 美多巴：L-dopa:苄丝肼= 4:1,仅

11、能抑制外周多巴脱羧酶的活性,MAOB抑制药 司来吉兰 特点： 低剂量选择性抑制中枢MAO-B，迅速通过BBB，降低脑内DA的代谢 低剂量对肠道MAOA无作用，不会产生MAO非选择性抑制所引起的高血压危象 与LDOPA合用，可减量增效，减少外周副作用，并消除“ 开关反应” 具有神经保护作用，延迟神经元的变性和PD的发展。临床上与抗氧化剂VitE合用,COMT抑制药 代表药：硝替卡朋、托卡朋、恩他卡朋,外周 脑,托卡朋 恩他卡朋 硝替卡朋,二羟乙酸,托卡朋,硝替卡朋 特点： 不易透过BBB，不影响中枢的COMT 与卡比多巴合用时，只抑制外周的COMT，提高LDOPA的生物利用度 托卡朋和恩他卡朋

12、特点： 均为新型的COMT抑制药，能延长LDOPA的T1/2，稳定血药浓度，有效延长症状波动“ 开”的时间 托卡朋是唯一能同时抑制外周和中枢COMT的抑制药 两者均明显改善PD病情，尤其适用症状波动者 长期应用常见不良反应为腹泻，托卡朋有肝损害作用,（三）多巴胺受体激动药,溴隐亭（D2样R激动剂， D1样R部分拮抗剂） 利修来得（D2样R激动剂，D1样R弱拮抗剂） 培高利特（D1，D2样R激动剂，对D1样R激动较弱） 罗匹尼罗和普拉克索（选择性激动D2样R） 阿扑吗啡（DAR激动剂）,多巴胺受体激动剂 溴隐亭 ( bromocriptine ) 特点 D2样R强激动药，对D1样R具有部分拮抗作

13、用 小剂量选择性激动垂体D2受体，抑制催乳素和 生长激素分泌，用于闭经泌乳综合征和肢端肥大症 增大剂量才激动黑质纹状体通路的D2R 与LDOPA合用治疗PD效好，能减少症状波动 不良反应 似左旋多巴,利修来得（利舒脲） 激动D2R作用比溴隐亭强1000倍 优点： 改善运动功能障碍 减少严重的“ 开关反应” 减少LDOPA引起的异常运动亢进,培高利特 特点： 对D2R激动作用强于利修来得 作用时间长，适用于长期应用LDOPA出现疗效减退的病人，可延长“ 开”多巴时间 不良反应与溴隐亭相似 *培高利特因为对心脏瓣膜的损伤，2007年开始逐渐退出市场，2008年基本全线下架,罗匹尼罗和普拉克索 特点

14、： 新型DA受体激动药，能选择性激动D2类R 患者对本类药物耐受性好，一周以内可加量达治疗浓度 作用时间相对较长，比左旋多巴更不易引起“ 开关反应” 可作为PD早期的治疗药物，而不仅是左旋多巴的辅助药 但会触发某些患者突然昏睡，用药期间禁止驾驶以及高警觉性工作,阿扑吗啡（去水吗啡） 特点： DA受体激动剂 治疗PD，改善严重的“ 开关反应” 有很强的催吐作用 长期应用可引起QT建起延长、肾损害和精神症状 仅用于其他药对“开关现象”无效时,（四）促多巴胺释放药 金刚烷胺（amantadine） 特点： 起效快、作用时间短，与LDOPA有协同作用 可能通过多种方式加强DA的功能：促进L-dopa进

15、入脑循环、增加DA合成和释放、减少DA重摄取、弱抗胆碱作用 疗效不及左旋多巴，但优于中枢抗胆碱药 拮抗兴奋性氨基酸受体有关 不良反应 下肢皮肤网状青斑，偶致畸胎，偶致惊厥（癫痫患者禁用）,二、 中枢性抗胆碱药 适用范围 轻症、早期患者 不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者 治疗抗精神病药引起的帕金森综合征,苯海索（安坦） 特点 ： 抗胆碱受体而减弱黑质纹状体通路中Ach的作用 抗震颤疗效好，也能改善运动障碍和肌肉强直 对抗精神病药引起的帕金森综合症有效 禁用于青光眼、前列腺肥大病人,苯海索与左旋多巴比较,第二节 治疗阿尔茨海默病 痴呆：由于脑功能障碍而产生的获得性和持续性智能障碍综合征，可有记

16、忆、语言、视空间功能、人格异常及认知能力的降低。 阿尔茨海默病（Alzheimers disease, AD） 是一种与年龄高度相关的、以进行性认知障碍和记忆力损害为主的CNS退行性疾病 表现为：记忆力、判断力、抽象思维等一般智力的丧失 主要病理特征： 大脑萎缩、细胞外淀粉样蛋白沉积、神经元内纤维缠结,AD病因： 解剖基础：海马组织结构的萎缩 功能基础：胆碱能神经兴奋传导障碍、中枢Ach受体变性、神经元数目减少 遗传 危险因素：脑外伤、环境、吸烟、重金属、文化程度低、父母怀孕时年龄轻 治疗AD药物 胆碱酯酶抑制药 M胆碱受体激动药,一、胆碱酯酶抑制剂 他克林(tacrine) ：目前治疗AD最

17、有效的药物 体内过程： 口服或注射给药，个体差异大，食物可影响吸收 脂溶性高，极易透过BBB 肝代谢失活 特点： 第一代可逆性AChE抑制药，对血浆及组织中的AchE无选择性 激动MR和NR；促进Ach的释放 促进脑组织对葡萄糖的利用，改善由药物、缺氧、老化等引起的实验动物学习记忆能力的降低,临床应用：与卵磷脂合用可延缓病程612月，提高认知和自理能力 不良反应 肝毒性是中止治疗的原因 胃肠道反应 *卵磷脂：被誉为与蛋白质、维生素并列的“第三营养素”， 有护肝、降低胆固醇、保护心血管、促进大脑发育，增强记忆力等作用 “胆碱”是卵磷脂的基本成分，卵磷脂的充分供应将保证机体内Ach生成，大脑能直接

18、从血液中摄取卵磷脂及胆碱，并很快转化为乙酰胆碱。长期补充卵磷脂可以减缓记忆力衰退的进程，预防或推迟老年痴呆的发生。,多奈哌齐（donepezil） 特点： 第二代可逆性AChE抑制药，对神经元中AChE有更高的选择性 口服吸收良好，生物利用度100，t 1/2约70h。 改善轻、中度AD的认知能力和临床综合能力 具有剂量小、毒性低、价格较低等优点 与他克林比，外周不良反应少，患者耐受性较好,利凡斯的明（卡巴拉汀） 特点： 第二代AChE抑制药，能选择性抑制大脑皮层和海马中的AChE 能提高认知能力，如记忆力、注意力和方位感 临床试验证明，具有安全、耐受性好、不良反应轻等优点 是极有前途的AD治

19、疗药,加兰他敏(galantamine) 特点： 石蒜科植物中提取 第二代AChE抑制药，对神经元中AChE有高度选择性 治疗轻、中度AD 疗效与他克林相当，但没有肝毒性 目前在许多国家被推荐为治疗AD的首选药,石杉碱甲（哈伯因, huperzine） 我国学者唐希灿于1982年从中药千层塔中分离的一种新生物碱 特点： 强效、可逆性AChE抑制药；有很强的拟胆碱活性 具有显著改善衰老性记忆障碍、老年痴呆的记忆和认知功能 不良反应 恶心、头晕、多汗、腹痛、视力模糊等,美曲磷酯（敌百虫） 特点： 第一个AChE抑制药，原作杀虫剂 能提高大鼠脑内DA和NE的浓度，易化记忆过程，改善AD的行为和认知功能 改善患者的幻觉、抑郁、焦虑、淡漠等症状 不良反应少,二、 M受体激动药 占诺美林 特点： 目前发现的最有选择性的M1R激动药 口服易吸收，易透过BBB，在皮层和纹状体浓度高 明显改善AD患者的认知功能和行为能力 本品将成为第一个有效治疗AD的M受体激动药,三、NMDA受体非竞争性拮抗药,美金刚 02，03年在欧洲、美国上市，涉及机制与谷氨酸有关，可用于治疗晚期AD（与其他药物不同）,