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1、第四十三章 人工合成抗菌药,喹诺酮类药物 磺胺类药 其他合成抗菌药,第一节 喹诺酮类药物（Quinolones）,概述 第一代 萘啶酸（1962，已弃用） 第二代 吡哌酸（1973）对大多数G-菌有效。 口服易吸收，产生耐药性较少， 但因血中游离 药物浓度低，而尿中药物浓度高，临床仅口服 用于尿路感染、肠道感染。,第三代 20世纪80年代以来研制的一系列产品。代表药物：诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星等。 第四代 90年代后期研制的，是最新的氟喹诺酮类药物， 代表药物：莫西沙星、加替沙星。 注：第三、四代喹诺酮类分子结构中均引入了氟原子，统称氟喹诺酮类,来源及化学,
2、喹诺酮类是以4-喹诺酮（或称吡酮酸）为基本结构的合成类抗菌药，在4-喹诺酮母核的N1、C3、C6、C7、C8引入不同的基团，形成各具特点的喹诺酮类。 增强抗菌活性 C6引入氟同时C7引入哌嗪基后，药物与DNA回旋酶的亲和力提高2-17倍，抗菌活性提高5-100倍,抗菌谱明显扩大(金葡菌、铜绿假单胞菌）。 扩大抗菌谱 N1引入环丙基，药物对G+菌、衣原体、支原体及结核杆菌的杀灭作用进一步增强。,喹诺酮类药物基本结构,光敏反应 C8引入第二个氟原子后，在提高疗效的同时，也增强了药物的光敏反应，如司氟沙星和洛美沙星。以甲氧基取代C8的氟在提高疗效的同时可降低光敏反应，如莫西沙星和加替沙星。,广谱杀菌
3、药 1.抗菌谱广，抗菌活性强，第三代喹诺酮类药物对G+需氧菌的作用明显增强，对G-杆菌包括铜绿假单胞菌有强大抗菌作用，某些品种对结核杆菌、军团菌、支原体及衣原体也有效。 2.第四代喹诺酮类药物除保留了第三代喹诺酮类对G-菌的良好抗菌活性外，对G+菌、结核杆菌、军团菌、支原体、衣原体、厌氧菌的抗菌活性进一步增强。对铜绿假单胞菌仍以环丙沙星最强。,抗菌作用,G-菌：DNA回旋酶 G+菌：拓扑异构酶,抗菌机制,抑制G-菌DNA回旋酶的A亚单位切口活性及封口活性阻碍DNA合成杀菌。 抑制G+菌拓扑异构酶IV的解旋活性，阻碍DNA合成杀菌,抗菌机制,本类药物之间有交叉耐药性（与其他类无） 常见耐药菌：金
4、葡菌、肠球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌 耐药机制： 细菌DNA回旋酶的改变（gyrA基因突变）A亚单位与药物的亲合力下降 细菌胞膜孔蛋白OmpF的基因失活，导致膜通道关闭 norA蛋白基因过量表达，将药物自菌体内泵出。,耐药性,1.吸收 口服吸收良好，血药浓度较高。富含Fe2+、Ca2+、Mg2+的食物可影响其吸收。 2.分布 血浆蛋白结合率低，体内分布广泛。可进入骨、关节、前列腺、脑（氧氟、环丙、培氟)达治疗浓度 3.代谢和排泄 差异较大。,体内过程,广谱、高效、口服吸收良好，不良反应少，与其它常用抗菌药之间无交叉耐药等特点，常用。 泌尿生殖道感染：环丙沙星、氧氟沙星与-内酰胺类同为首选药，用
5、于单纯性淋球菌性尿道炎或宫颈炎。对非特异性尿道炎或宫颈炎疗效差。 铜绿假单胞菌性尿道炎，环丙沙星首选。 尿路感染、前列腺炎均有较好效果。,临床应用,临床应用,呼吸系统感染：左氧氟沙星、莫西沙星或加替 沙星与万古霉素合用，首选用于治疗对PG高度 耐药的肺炎链球菌感染。 氟喹诺酮类可替代大环内酯类用于支原体肺炎、 衣原体肺炎、军团菌病。,肠道感染与伤寒 志贺菌引起的急，慢性菌痢-首选 沙门菌引起的胃肠炎(食物中毒) 伤寒、副伤寒-氟喹诺酮、头孢曲松-首选 脑膜炎奈瑟菌鼻咽部带菌者根除治疗,临床应用,胃肠道反应 较常见（发生率3-5%） 中枢神经系统毒性（GABA与R的结合）： 轻者失眠、头昏、头痛
6、，重者精神异常、抽搐、 惊厥等。剂量大、与NSAID合用时易发生。 心脏毒性 氟喹诺酮类具有直接改变心脏节律的可能性。左氧氟沙星、莫西沙星和加替可引起心脏病患者的Q-T间期延长。,不良反应,光敏反应 光照部位出现瘙痒性红斑，严重者出现皮肤糜烂、脱落。（司氟沙星、氟罗沙星和洛美沙星最常见）。 软骨损害 可能引起骨关节病（动物实验），儿童用药后可致关节痛，关节水肿。,不良反应,对幼年动物可引起软骨组织损伤，孕妇、儿童和哺乳期妇女不用。 精神病和癫痫病患者不宜使用。 避免与抗酸药、含金属离子的药物同服，必须合用时，应间隔2-4h服用。 慎与茶碱、NSAID合用 应在避光条件下保存和使用环丙沙星、氟罗
7、沙星、洛美沙星或司氟沙星，患者用上述药物期间应避免光照。,应用注意,二、常用氟喹诺酮类药物,诺氟沙星（氟哌酸，norfloxacin） 第一个用于临床的氟喹诺酮类药物。 受食物影响（35%-45%），宜空腹服药。 血药浓度低，尿液、肠道、胆汁浓度高。 临床主要用于敏感菌所致肠道、泌尿道感染和皮肤软组织感染，疗效一般。 对支原体、衣原体、军团菌属感染无临床价值,口服吸收不完全（70%）， 对G-杆菌最强：如大肠杆菌，痢疾杆菌、流感杆菌、铜绿假单胞菌等。对产酶淋球菌、耐药金葡菌、结核杆菌也有效，对厌氧菌的抗菌活性差。 体外抗菌活性最强 主要用于G-杆菌所致的呼吸道、泌尿道、消化道、骨与关节和皮肤软
8、组织感染，也可作为二线抗TB药。 可诱发跟腱炎，跟腱撕裂-老年人、运动员慎用,环丙沙星（ciprofloxacin）,病例,患者，男，29岁，结婚3个月，主诉有排尿困难，尿痛，大量黄色尿道分泌物，性功能障碍，曾有支原体感染，为此来我院就诊。经检查：尿道分泌物涂片经革兰染色检查到多形细胞内有典型的G-球菌（即淋球菌），通过进一步培养分泌物诊断为淋性尿道炎。用青霉素进行抗感染治疗，数日后症状无好转，经过调整治疗方案，用环丙沙星治疗后，症状好转，继续用药3周患者恢复健康。 问题： 1.本例为何首选青霉素治疗无效？ 2.为什么改用环丙沙星后治疗好了淋性尿道炎？喹诺酮类药物的抗菌作用机制是什么？,口服吸
9、收好(95%)，80%以上的药物以原形由尿液排泄，尿药浓度高，胆汁中药物浓度为血药浓度的7倍。 除保留了环丙沙星的抗菌特点和其良好的抗耐药菌特性外，对结核分枝杆菌、沙眼衣原体和部分厌氧菌有效，抗结核的二线药物。 主要用于敏感菌所致的呼吸道感染，泌尿生殖道感染、胆道感染、皮肤软组织感染及盆腔感染。 偶见CNS兴奋,转氨酶，可诱发跟腱炎,跟腱撕裂。,氧氟沙星（ofloxacin，泰利必妥）,左氧氟沙星（Levofloxacin，可乐必妥）,是氧氟沙星的左旋异构体，口服生物利用度100%， 85%的药物以原形由尿液排泄。 抗菌活性是氧氟沙星的2倍，临床用量为氧氟沙星的1/2，对葡萄球菌和链球菌的活性
10、通常是环丙的2-4倍，对厌氧菌、支原体、衣原体及军团菌为环丙的4倍。 对敏感菌引起的各种急慢性感染、难治性感染均有良好效果。 不良反应发生率最低。,洛美沙星（lomefloxacin）,特点：1.生物利用度高（98%）。 2.抗菌活性同氧氟沙星。 3.t1/2长，存在PAE，1次/d。23 4.光敏反应发生率最高，小鼠皮肤具有光致癌作用-避免日光。,氟罗沙星(fleroxacin),口服生物利用度接近100%，广谱、高效、长效。 t1/210h，1次/d。 抗菌谱广，对厌氧菌、支原体、衣原体强，体内 抗菌活性强（环丙、氧氟） 临床主要用于治疗敏感菌所致的呼吸系统、泌 尿生殖系统、妇科、外科的感
11、染性疾病或二次 感染。 与布洛芬合用，偶诱发痉挛。,莫西沙星（moxifloxacin）,第4代喹诺酮类药物的代表，口服生物利用度90%，体内分布广泛，t1/2为12-15h。 对大多数G+菌、G-菌、厌氧菌、结核分枝杆菌、衣原体和支原体均有较强的抗菌活性，对肺炎链球菌是环丙沙星的5-17倍，对金葡菌和厌氧菌是17倍，对衣原体和支原体是67-126倍。 临床可用于敏感菌所致的急、慢性支气管炎和上呼吸道感染，也可用于泌尿生殖系统和皮肤软组织感染等。 不良反应发生率低，几乎无光敏反应。,加替沙星（gatifloxacin）,1999年用于临床，口服生物利用度90%-96% 对大多数G+菌、厌氧菌、
12、结核分枝杆菌、衣原体和支原体均的抗菌活性和莫西沙星相近，对大多数G-菌的作用强于莫西沙星。 临床应用同莫西沙星。 不良反应发生率低，几乎无光敏反应，但可产生严重的血糖紊乱，已退出美国市场。,氟喹诺酮类药物特点,优点： 1.抗菌谱广 2.抗菌活性强 3.口服吸收好，组织分布广 4.与其他抗菌药物无交叉耐药性 5.不良反应相对较少 缺点：1.本类药物间有交叉耐药 2.随着药物的广泛应用不良反应也随即发生，不要盲目应用,第二节 磺胺类抗菌药,一、概述 磺胺类药物属广谱抑菌药，是最早用于临床治疗感染性疾病的药物，后来，由于抗生素和喹诺酮类药物的快速发展，细菌对磺胺类药物的不良反应成为突出问题，临床应用
13、受到明显抑制。,1895年生于德国。在基尔大学医学院学习期间参军并参加了第一次世界大战。退役后回母校继续生理化学的学习。1927年在塔尔染料工业公司研究所从事合成染料的药理学疗效的研究。1935年发现百浪多息（磺胺制剂）可治疗溶血性链球菌感染，获1939年诺贝尔生理学医学奖。当时因纳粹威胁，谢绝领奖，直到1947年才实际授奖。1964年逝世。,磺胺类药物的发现,保罗 多马克,基本结构：对氨基苯磺酰胺，氨基为其活性基团 分类： 1.用于全身感染的肠道易吸收类： 短效（10h）：磺胺异噁唑（SIZ） 中效（10-24h）：磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲噁唑（SMZ） 长效（24h）：磺胺多辛 2.用于肠
14、道感染的肠道难吸收类：柳氮磺吡啶（SASP） 3.外用磺胺药：磺胺米隆（SML）、磺胺嘧啶银（SD-Ag）,G+菌：A型链球菌、肺炎链球菌 G-菌：脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌 沙眼衣原体、疟原虫、放线菌敏感 对病毒、立克次体、支原体、螺旋体无效 SML，SD-Ag-铜绿假单胞菌敏感,【抗菌谱】广谱抑菌药,作用机制,结构和合成叶酸所需的原料PABA相似，与PABA竞争二氢蝶酸合成酶，阻碍二氢叶酸合成，从而发挥抑菌作用。,34,蝶啶,二氢蝶酸合成酶,磺胺类,谷氨酸,二氢叶酸,二氢叶酸还原酶,四氢叶酸,外源性叶酸,叶酸还原酶,TMP 甲氨蝶呤,前体 （一碳单位）,嘌呤 嘧
15、啶,合成 DNA,作用机制,问题提示,人体细胞能直接利用外源性叶酸，不受影响。 PABA与二氢蝶酸合成酶的亲和力较磺胺类强数千倍，使用磺胺药应采用首剂加倍，以保证足够的剂量抑制细菌。 脓液或坏死组织中含有大量的PABA、局麻药 普鲁卡因水解可产生PABA，都可减弱磺胺药的 抑菌作用。,交叉耐药 机制：通过基因突变或质粒介导。 细菌合成过量的PABA 产生与药物低亲和力的二氢蝶酸合成酶 降低细菌对磺胺药的通透性。 改变代谢途径而直接利用外源性叶酸。,耐药机制,体内过程,吸收：治疗全身感染的磺胺药口服易吸收，体内分布广泛，SD易透过血脑屏障，有利于治疗流脑。 代谢：肝脏乙酰化灭活无活性的乙酰化物排
16、泄：主要从肾脏以原形药、乙酰化物、葡萄糖醛酸结合物三种形式排泄。磺胺药及其乙酰化物在酸性尿中易结晶析出。,泌尿系统损害：结晶尿、血尿 防治措施：同服等量NaHCO3 碱化尿液 多饮水，加速排泄 服药超过一周者，应定期检查尿液 “碱化尿液多饮水，定期检查尿常规”,不良反应,不良反应,过敏反应：药热、皮疹，剥脱性皮炎少见 血液系统反应 长期用药可能抑制骨髓造血功能， 用药期间应定期检查血常规。 神经毒性 胃肠道毒性 肝脏毒性 新生儿、早产儿可引起核黄疸。,二、常用磺胺类药物,磺胺嘧啶（SD） 中效磺胺药，口服易吸收，血浆t1/2为10h-13h。易透过血脑屏障，脑脊液浓度可达血浆浓度的80%。是预
17、防流行性脑脊髓膜炎的首选药物。但在尿中易析出结晶，需注意对肾的损害。,磺胺甲噁唑（SMZ） 新诺明，是中效磺胺药，t1/2为10h-12h。可用于流脑的预防和尿道感染的治疗 SMZ+TMP复方新诺明，临床应用扩大。,柳氮磺吡啶（SASP） 口服很少吸收，本身无抗菌活性，在肠道分解成磺胺吡啶和5-氨基水杨酸盐，从而起到抗菌、抗炎和免疫抑制作用。 口服或灌肠治疗急性或慢性溃疡性结肠炎、节段性回肠炎，可抑制急性发作，并且可防止复发。,磺胺米隆（SML）又名甲磺灭脓，抗菌谱广，对绿脓杆菌、金葡菌及破伤风杆菌有效。抗菌活性不受脓液和坏死组织中PABA的影响。能迅速渗入创面及焦痂中，并能促进创面上皮生长愈
18、合及提高植皮成活率。适用于烧伤和大面积创伤后感染。 磺胺嘧啶银：能发挥SD的抗菌作用及硝酸银的收敛作用，抗菌谱广，对绿脓杆菌抑制作用强大，适用于度或度烧伤，可促进创面干燥、结痂及愈合。 磺胺醋酰（SA）：几乎无刺激性，穿透力强，用于沙眼，结膜炎和角膜炎等,第三节 其他合成类抗菌药,甲氧苄啶（tremethoprim，TMP） 又称磺胺增效剂 抗菌谱与磺胺类相似而作用更强。抗菌机制是通过抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸（见前图）。与磺胺类合用，可使叶酸的代谢遭到双重阻断，抗菌效果增加数倍至数十倍，甚至呈现杀菌作用 对人体毒性较小，但长期应用可引起叶酸缺乏。,复方新诺明（cotri
19、moxazole，SMZco）,SMZ:TMP=5:1 二者的主要药动学参数相近(t1/2约10h左右），便于保持血药浓度高峰一致，发挥协同抗菌作用。 通过双重阻断机制（SMZ抑制二氢蝶酸合成酶，而TMP抑制二氢叶酸还原酶）协同阻断四氢叶酸合成。 抗菌活性是两药单独应用时的数倍甚至数10倍，甚至呈现杀菌作用，且抗菌谱扩大，并可减少细菌耐药性的产生。抗菌活性抗菌谱延缓耐药性。 广泛用于泌尿道、上呼吸道及肠道感染。,病例,患者，女，肥胖，主诉发热，腹痛、头疼、食欲减退、便秘1周，胸部皮疹一天，患者10天前从印度访亲回来。体征：体温39，心率60次/min，胸部有斑丘疹，脾肿大。临床症状和实验室检查
20、符合伤寒的诊断。使用14天复方新诺明后病情缓解。 问题： 为什么用复方新诺明治疗伤寒？复方新诺明作用机制是什么？,磺胺类药物评价,优点：广谱、PO使用方便、性质稳定、便宜 对某些感染性疾病疗效好（流脑） 与甲氧苄啶TMP合用 （增效、扩谱、延缓耐药性） 缺点：不良反应较多：泌尿系统损害，过敏 抗菌活性不高，易耐药且存在交叉耐药性,硝基呋喃类药物,特点：广谱、对多数G+和G-菌有作用，绿脓杆菌无效。不易耐药；血药浓度低，仅用于泌尿道、肠道感染 机制：不清,呋喃妥因(呋喃坦啶，nitrofurantoin） 口服吸收迅速，药物在血液中被迅速破坏，尿中浓度高，主要用于治疗泌尿道感染。 酸化尿液作用
21、呋喃唑酮（痢特灵，furazolidone） 口服不吸收，肠中浓度高，主要用于治疗肠炎、痢疾、霍乱、溃疡。,甲硝唑（灭滴灵）,其分子中的硝基在细胞内无氧环境中被还原成氨基，抑制DNA合成而发挥抗厌氧菌的作用。 抗厌氧菌，对需氧菌无效 抗阿米巴原虫作用 抗滴虫作用 抗破伤风梭菌 “四抗作用”,甲硝唑-临床应用,1.厌氧菌感染的治疗。 2.幽门螺旋菌感染的消化性溃疡（与其他药合用） 3.伪膜性肠炎：甲硝唑+万古霉素 4.抗阿米巴：治疗急性阿米巴痢疾。 5.滴虫病,思考题,喹诺酮类药物的抗菌机制、耐药机制、临床应用及不良反应？ 磺胺类药物的分类及代表药物。 磺胺类药物的主要不良反应，防治措施？ 磺胺甲噁唑与甲氧苄啶合用的机制和意义。,1,2,1,Thank you!,