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1、侵袭性真菌感染（IFI） invasive fungal infection,侵袭性真菌病（IFD） invasive fungal diseases,侵袭性：指真菌直接侵犯（非寄生、过敏和 毒素中毒）深部组织致组织病理损害 病：临床疾病临床特征（临床表现）,2002,2007,一、侵袭性真菌病定义的要点,肺真菌病（pulmonary mycosis） 真菌引起的肺部疾病,肺和支 气管真 菌性炎症,肺和支气管 真菌引起 相关病变,比肺真菌感染定义更严格,真菌性 肺炎或 支气管炎 以炎症为主,侵袭性肺真菌病（invasive pulmonary mycosis, IPM）：指真菌直接侵犯肺或支气
2、管引起的急、慢性感染性病理损害的临床疾病。非寄生、过敏和毒性反应,ABPA 肉芽肿等,侵袭性肺真菌病的定义 中华结核和呼吸杂志 2007年11月,侵袭性真菌病临床病原真菌,条件致病菌 致病性双相真菌 念珠菌 类酵母样菌 组织胞浆菌 双相样菌 曲霉菌 霉菌组 球孢子菌 毛霉菌 接合菌 芽生菌 隐球菌 酵母菌 马尼菲青霉 肺孢子菌 卡氏肺孢子虫 孢子丝菌 镰刀菌 暗色真菌 毛孢子菌 枝顶孢霉,念珠菌侵入途径和感染部位,C. Parapsilosis近平滑,C. Tropicalis热带,C. Albicans 白念,C. Krusei克柔,C. Glabrata光滑,真菌侵入途径 外伤、烧伤 接触
3、、吸入 常驻真菌条件致病 医源性侵入,三、IFD 诊断要点,IFD 诊断模式,三种核心因素 宿主危险因素 临床特征 微生物学及病理组织学检查结果 分级诊断 Proven -确诊 Probable-临床诊断 Possible-拟诊,诊断的核心因素之一： 发病 (宿主）危险因素,发病危险因素,外周血白细胞10d。 体温38或36，并伴有下列情况之一： 此前60d内出现过持续的中性粒细胞减少（10d）； 此前30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗； 有侵袭性真菌感染病史； 患有获得性免疫缺陷综合征（AIDS）； 存在移植物抗宿主病； 持续应用糖皮质激素 3 周以上； 有慢性基础疾病； 创伤、大手术、
4、长期住ICU、长时间机械通气、体内留置导管、全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素等（任何一项）,中华医学会呼吸病分会专家共识（2007年）,侵袭性真菌病主要高危因素,多部位念珠菌定植,长时间激素治疗,多器官功能衰竭,COPD,血液恶性肿瘤患者,广谱抗生素的使用,外科手术,糖尿病,中心静脉插管,Ostrosky-Zeichner L et al. Crit Care Med. 2006;34:857-863. Meersseman W et al. Clin Infect Dis.2007; 45:20516,曲霉感染的高危因素,曲霉/念珠菌感染的高危因素,念珠菌感染的高危因素,严重粒细胞缺乏,免疫
5、功能低下的患者,移植患者,入住ICU,多部位念珠菌定植,广谱抗生素的使用,外科手术,糖尿病,中心静脉插管,严重粒细胞缺乏,免疫功能低下的患者,移植患者,入住ICU,诊断的核心因素之二： 临床特征（表现）,典型 不典型,侵袭性肺念珠菌病临床表现,较典型的临床表现：痰呈胶冻状、粘稠、可抽出长丝，偶 带血丝。,较典型的X线表现： 支气管肺炎型 X线特点：密度高、界限相对清、沿支气管分布 肺炎型 X线特点：密度高、界限相对清、支气管充气征阳性、 以胸膜为基底 小结节型 X线特点：多发、靠外下、界清 间质型以肺间质改变为主 粟粒型X线呈粟粒改变 胸膜炎型,念珠菌感染的不典型临床表现,各种抗菌治疗无效的发
6、热或再次发热 病原体不明的发热 粒细胞减少患者的发热 鹅口疮, 食道炎, 阴道炎(危重病人) 非典型的肺部侵润 原因不明的肝功能障碍 不明原因的精神或神志障碍 眼内炎、脉络膜视网膜炎 干咳、血痰 发热、皮疹和肌肉触痛,侵袭性肺真菌病的诊断依据：临床特征,主要临床特征（至少一项） IPA：晕征（halo sign）或空气新月征（air-crescent） 肺孢子菌病：弥漫性毛玻璃样肺间质浸润+低氧血症 次要临床特征（至少两项） 持续发热96h，经积极的抗生素治疗无效 咳嗽、咳痰、咯血、胸痛和呼吸困难等胸部症状，以及肺部罗音或胸膜摩擦音等体征 不符合主要临床表现的新出现的肺部浸润影,主要临床表现仅
7、适用于特定真菌感染 IPA：halo sign、air-crescent、cavity 肺孢子菌：弥漫性肺间质浸润+低氧血症 念珠菌、隐球菌、毛霉菌感染有何特征，没有描述 次要临床表现缺乏特征性 真菌感染之外也可出现,存在的问题,诊断的核心因素之三： 微生物学检查及组织病理学检查,有意义的微生物学检查结果,气管内吸引物或合格痰标本直接镜检发现菌丝，且培养连续2次分离到同种真菌； 支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性; 合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养发现新生隐球菌; 乳胶凝集法检测隐球菌荚膜多糖抗原呈阳性结果； 血清1，3-D-葡聚糖抗原检测（G试验）连续2次阳性； 血清半
8、乳甘露聚糖抗原检测（GM试验）连续2次阳性。,侵袭性肺真菌病的分级诊断标准,中华医学会呼吸病分会“肺真菌病诊断和治疗专家共识” （2007年）,四、 临床 IFD 防治要点,1. 抗真菌药选药要点,抗真菌药物的分类,常用抗真菌药物第1代三唑类,安全性好，对大多数念珠菌有效，特别是白念最好 对隐球菌很好 克柔念珠菌和都柏林念珠菌对氟康唑天然耐药 光滑念珠菌对氟康唑的敏感性呈剂量依赖性 对曲霉菌无效 对未采用唑类药物预防、无曲菌病的症状和体征且属发生曲菌病的低危患者，氟康唑是一个理想的选择,氟 康 唑,常用抗真菌药物第1代三唑类,抗菌谱广，对念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌、牙生菌和曲霉等均有效 有胶囊
9、、口服液和注射液等三种剂型，可序贯治疗，胶囊吸收差，口服液以羟丙基环糊精为助溶剂，生物利用度55%，空腹吸收快，有负性肌力作用 口服液和注射液的适应症 口咽部及食道念珠菌病 粒细胞减少发热患者的经验治疗 IFD的预防性治疗。,伊曲康唑,伏立康唑（Voriconazole） 具广谱抗真菌作用，包括所有念珠菌属及曲霉菌、新型隐球菌、组织胞浆菌、球囊酵母菌等 适用于 侵袭性曲霉病 氟康唑耐药的严重的侵袭性念珠菌感染（包括克柔念 珠菌和光滑念珠菌） 新型隐球菌病 由足放线菌属种和镰刀菌属种引起的严重真菌感染 免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的真菌感染,常用抗真菌药物第2代三唑类,2. IFD 临床
10、用药时机要点,预 防,拟 诊,临床诊断,确 诊,肺真菌病的分级治疗原则,确诊（proven） 治疗应参照指南并根据临床病情轻重、相关器官功能对药物的耐受程度等综合衡量后选择药物，不同真菌感染可选药物与疗程不同，治疗应至少持续达到肺部病灶大部分吸收、空洞闭合 临床诊断（probable） 治疗药物的选择和疗程与确诊病例基本相同 拟诊（possible） 治疗属试验性的，理论上应选择强效、广谱而不良反应少的药物，以便尽快观察治疗反应和避免不良反应造成的伤害，但还应结合其他因素综合考虑。倘若试验性治疗57d或必要时延长至10d仍不见效，应停止,2007年“肺真菌病诊断和治疗专家共识”：, 高危患者
11、IPM 临床预防要点,预 防,一般预防 入住层流室 高保护性口罩 消毒污染物 ,药物靶向预防 SMZ-TMP: 预防肺孢子菌肺炎 氟康唑：预防白念等敏感念珠菌 伊曲康唑、伏立康唑： 预防非白念和曲霉菌 两性霉素B：真菌广谱预防,宿主因素, IMP 的经验性治疗要点（拟诊治疗）,时机 达到拟诊标准即开始抗真菌治疗 目的 避免延误治疗导致病死率增加 仍起部分预防作用 更适用于以下人群（同时满足以下条件） 免疫损害 不明原因发热 适当的广谱抗生素治疗无效 抗真菌药物的选择 对白念强、安全和效价比等因素,宿主因素,临床特征,经验性治疗新观念, 经验治疗针对针对临床拟诊，是临床医生较可把握的 治疗切入点
12、； 经验性治疗对疾病本身是重要的，对预防也是重要的； 该切入点是 IFD 治疗和预防的较好统一； 因为是经验治疗，所以要求广覆盖（包括白念、非白 念和曲菌）。,系统性连续监测： 每周2次真菌培养，或真菌抗原检测，如果发现阳性结果，立即开始抗真菌治疗。, 积极早期治疗要点 （先发治疗） （针对临床诊断的治疗 ）,宿主因素,临床特征,病原依据,时机：符合临床诊断标准后刻不容缓的抗真菌治疗 选择药物：针对病原学检查结果,痰培养霉菌阳性 复查痰培养阴性 复查痰培养阳性 定殖（colonization） 过路菌, 不必治疗 痰找霉菌孢子 痰找霉菌孢子 或菌丝阴性 或菌丝阳性 定期复查 侵袭性感染 严密观
13、察 （invasive infection） 易感因素 持续存在 正在祛除 抗真菌治疗 抗真菌治疗 严密观察、不必治疗,静息状态,带菌者, 按确诊治疗（针对性、目标性治疗）要点 （针对确诊）,即靶向治疗。针对真菌种类进行特异性抗真菌治疗。药物选择参考药物抗菌谱和有关药理学特点、真菌种类、临床病情和患者耐受性等综合权衡后选定。,宿主因素,临床特征,病原依据,组织病理,早期积极治疗,经验治疗,靶向预防,一般预防,确诊治疗,多种措施,高危因素特定药物,预防与治疗的统一,严密监视、把握时机,原发或轻症继发,IFD 用药策略要点小结,抗真菌治疗失败的临床因素,给药剂量不足 药物吸收障碍 药物间相互作用 患者不遵守治疗方案 局部感染部位处理不当 免疫功能低下,决定侵袭性真菌感染治疗结果的基本要素,恰当 恢复 早期,不恰当 恶化 完全爆发,侵袭性真菌病临床诊治要点小结,+,Clinical Infectious Diseases 2008;46:327360,症状、体征,X 线表现,治疗的早期性 预防的必要性 两者的统一性,谢 谢 ！,