肺动脉高压知识介绍20130912山东省患者会纪求尚1.ppt

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1、了解肺动脉高压,山东大学齐鲁医院 纪求尚,内容提要,什么是肺动脉高压？如何确定诊断？ 为什么会发生肺动脉高压？ 肺动脉高压有什么样的临床表现？ 对肺动脉高压病人应该做哪些检查？ 如何治疗肺动脉高压？ 肺动脉高压病人日常生活中应该注意什么？ 肺动脉高压未来治疗的方向,什么是肺动脉高压？如何确定诊断？,肺动脉高压定义 是指肺血管在一些先天或后天因素作用下，发生管壁增厚、管腔狭窄甚至闭塞，从而引起肺血管阻力和肺动脉压力增高，其最终结果是导致右心衰竭。,中膜肥厚(medial hypertrophy),正常肺动脉,肌性肺动脉平滑肌细胞过度增殖,小肌型动脉内膜平滑肌细胞和肌成纤维细胞增殖,内膜同心非层状

2、增厚(concentric non-laminar ),诊断标准,肺高血压（Pulmonary hypertension，PH） 在静息状态下，右心导管测定平均肺动脉压25mmHg 肺动脉高压（Pulmoary Artery Hypertension PAH） 在静息状态下，右心导管测定平均肺动脉压25mmHg ，同时PCWP15 mmHg,Gali N et al, Eur Heart J. 2009 Oct;30(20):2493-537,诊断标准,平均肺动脉压正常值20mmHg 平均肺动脉压在21mmHg24mmHg之间认为是临界肺高血压。 运动肺高血压的诊断已废除。,Gali N et

3、 al, Eur Heart J. 2009 Oct;30(20):2493-537,超声心动图评估肺高压的诊断标准,为什么会发生肺动脉高压？,1. 动脉型肺动脉高压（PAH） 1.1 特发型肺动脉高压 1.2 可遗传性肺动脉高压 1.2.1人骨形成蛋白受体基因突变 1.2.2 活化素受体样激酶，转化生长因子-受体基因突变（伴或不伴遗传性出血性毛细血管扩张症），SMAD9, CAV1,KCNK3 1.2.3 未知基因突变 1.3 药物和毒物所致肺动脉高压 1.4 疾病相关性肺动脉高压 1.4.1 结缔组织病 1.4.2 HIV感染 1.4.3 门脉高压 1.4.4 先天性心脏病 1.4.5 血

4、吸虫病 1 肺静脉闭塞性疾病和或肺毛细血管瘤病 1 新生儿持续性肺动脉高压,2. 左心疾病所致肺高压 2.1 收缩功能不全 2.2 舒张功能不全 2.3 瓣膜病 2.4 先天性/获得性左室流入道/流出道梗阻 3. 肺部疾病和或低氧所致肺高压 3.1 慢性阻塞性肺疾病 3.2 间质性肺疾病 3.3 其他伴有限制性和阻塞性混合型通气障碍的肺部疾病 3.4 睡眠呼吸暂停 3.5 肺泡低通气 3.6 慢性高原缺氧 3.7 发育异常 4. 慢性血栓栓塞性肺高压 5. 原因不明和或多种因素所致肺高压 5.1 血液病：骨髓增生性疾病, 脾切除术,慢性溶血性贫血 5.2 系统性疾病：结节病，血管炎，肺郎格尔汉

5、斯细胞组 织细胞增多症，淋巴管平滑肌增多症 5.3 代谢性疾病：甲状腺疾病，糖原贮积症，葡萄糖脑苷 脂沉积 5.4 其他：肿瘤性阻塞，纤维纵膈炎，节段性PAH,慢性肾 衰,2013年NICE分类,药物、毒物诱发因素,在过去的5年中，发现一些新型药物是PAH的危险因素。 为了更好地检出潜在诱发PAH的药物，在每一例新诊断PH病例收集既往和当前的详细用药史是至关重要的。 PH注册研究的广泛开展将为前瞻性地收集上述数据提供绝佳机会。,NICE 2013年对PAH危险因素的更新,缩窄型病变(constrictive lesion) 复合病变(complex lesion) 血栓样病变(thrombot

6、ic lesion) 血管周围炎性浸润(inflammation),肺动脉高压的病理学分类特点,“洋葱样” 损伤,内膜同心层状增厚(concentric laminar),内膜成纤维细胞增殖,内膜不规则增厚(eccentric laminar),丛样病变(plexiform lesion),“肾小球样” 损伤,部分血栓再通的肌性小动脉“滤器样病变”,血栓样病变(thrombotic lesion),肺动脉高压有什么样的临床表现？,症状,Rich et al. Ann Intern Med 107: 216-223, 1987,体征,肺动脉高压和右心室肥厚征象： 1）肺动脉瓣第2心音（P2）亢进

7、和分裂 2）肺动脉瓣听诊区喷射性收缩期杂音 3）心前区弥散性搏动 4）三尖瓣区收缩期杂音 5）肺动脉瓣舒张期杂音，吸气相明显 右心功能不全征象： 1）颈静脉充盈或怒张 2）肝肿大，肝颈反流征阳性 3）口唇、指趾甲紫绀 4）血压下降，四肢发凉，下肢浮肿,级：患者有肺高压但没有活动受限。日常活动不导致过度呼吸困难或疲劳、胸痛，或近似晕厥； 级：患者有肺高压且有轻度活动受限。静息时无异常，日常活动导致过度呼吸困难或疲劳、胸痛，或近似晕厥； 级：患者有肺高压且有显著活动受限。静息时无异常，少于日常活动量即可出现过度呼吸困难或疲劳、胸痛，或近似晕厥； 级：患者有肺高压且任何活动都可引起症状。患者有右心衰

8、竭的表现。静息时既有呼吸困难和/或疲劳，且任何活动后均加剧。,1998年WHO肺高压功能分级,对肺动脉高压病人应该做哪些检查？,超声心动图,超声心动图是筛选肺动脉高压最重要的无创性检查方法。 发现心内和大血管畸形。 发现心肌和心包病变,相关病史,既往史：既往疾病史，手术史，用药史（特别是减肥药）; 个人史：危险因素接触史，如接触HIV感染患者，同性恋， 吸毒等，血吸虫疫区居住史。 婚育史：女性有无习惯流产史，男性要注意其母亲，姐妹 等直系亲属有无习惯流产史。 家族史：家族有无任何类型的肺动脉高压患者。其它遗传 病史，如：静脉血栓形成和毛细血管扩张症。,确定可能的病因,结缔组织病？ 肝硬化合并门

9、脉高压？ 体肺循环分流的先天性心脏病？ 贫血性疾病？ 左心疾病？ 肺缺氧性疾病？ 甲状腺疾病？ 慢性肺栓塞患者？ 其它?,心电图,1) 电轴右偏； 2) I导联出现s波 3) 右心室肥厚，右胸前导联ST-T波低平 或倒置。,I导联s波 心电轴右偏,右胸前导联T波低平或倒置,右心室肥大,ST段压低,胸部X线片,右下肺动脉扩张,肺动脉段凸出,右心室扩大,肺功能检查和动脉血气分析,动脉血气分析： 动脉氧分压正常或仅轻度降低 ，动脉二氧化 碳分压通常降低。 肺功能： 肺弥散功能障碍（预计值的40-80%），轻到 中度肺容积减少,外周气道阻塞。,胸部CT,高分辨率CT，造影剂强化CT，CT肺血管造影 协

10、助诊断：间质性肺病、肺气肿、急性肺栓塞、CTEPH、肺动脉炎、肺动脉瘤、先天性血管畸形、PVOD,胸部CT,右心室扩大，室间隔变平,肺动脉直径增大 外周肺血管变细,PA,AO,肺动脉高压各阶段胸部CT表现,轻,中,重,心脏核磁共振,心脏核磁共振提能直接评价右心室大小，形态，功能变化 计算心排血量。,Marcus JT et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:750757.,肺通气/灌注扫描,PAH患者的结果可正常 也可以出现外周散在的通气/血流不匹配,右心导管检查,右心导管检查是确诊肺动脉高压的金标准 右心导管可以获得全面的血流动力学参数： 1）上下腔静脉、右心房、右

11、心室、肺动脉 的压力和血氧饱和度； 2）心排血量、心指数； 3）全肺血管阻力，小肺动脉阻力 ，体循 环阻力； 4）肺毛细血管嵌顿压。,急性血管扩张试验,阳性,肺动脉平均压降至40 mm Hg 以下,肺动脉平均压下降幅度超过10 mm Hg,心输出量 增加或不变,阳性意味着特发性、遗传性以及食欲抑制剂所致肺动脉高压患者可能对钙离子拮抗剂敏感,肺动脉造影,肺动脉造影是确诊肺栓塞的金标准； 诊断肺血管炎和动静脉畸形； 肺血管疾病介入治疗适应证选择和疗效观察。,其他检查,睡眠呼吸监测 血液检查和免疫学检查（血生化，血液病学，甲状腺功能，风湿免疫指标等 ） 腹部超声，下肢静脉超声 生物化学标记 （BNP

12、，NT-proBNP，肌钙蛋白T和I ） 遗传学检查,六分钟步行试验 （6-minute walking test，6MWT）,6MWT是评价肺动脉高压患者活动耐量状态最重要的检查方法； 结果与预后有明显的相关性，可用于评价疗效； 目前6MWT是FDA和EAEMP批准的唯一用于评估肺动脉高压疗效的终点。,如何治疗肺动脉高压？,一般治疗,抗凝治疗,利尿剂,氧疗,地高辛,支持治疗,Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension,特异性药物治疗,钙通道阻滞剂,前列环素类似物,内皮素受体拮抗剂,5型磷酸二酯酶抑制

13、剂,新型药物,钙通道阻滞剂,只有急性肺血管扩张试验阳性的患者才能获益； 基础心率较慢的患者选择二氢吡啶类，如硝苯地平或氨氯地平；基础心率较快的患者选择地尔硫； 推荐使用短效药物，小剂量开始，逐渐递增剂量，争取数周内增加到最大耐受剂量：硝苯地平剂量120-240mg，地尔硫卓240-720mg，氨氯地平 20mg； 应用1年还应再次行急性肺血管扩张试验重新评价。,CCB的长期反应,急性血管扩张试验阳性 mPAP下降 10 mm Hg mPAP绝对值 40 mm Hg CO升高或不变,长期反应阳性 WHO 肺高压功能分级I-II 正常或接近正常的肺循环血流动力学,12个月的CCB治疗,McLaug

14、hlin VV, et al. JACC. 2009; 53: 1573-619,肺动脉高压靶向治疗途径,Humbert M et al: N Eng J Med 2004; 351: 1425-1436,前列环素类似物,依前列醇 伊洛前列素 贝前列素 曲前列素,依前列醇,商品名：FLOLAN 1992年首个靶向药物，短期及长期疗效确切； 半衰期很短，仅能通过微量输液泵静脉给药 初始剂量2-4ng/kg/min，逐渐加量，维持剂量20-40ng/kg/min 严重不良事件包括输液器故障，局部感染，导管阻塞及脓毒血症,依前列醇改善IPAH患者6MWD,Barst R, Rubin LJ, et

15、al: New Engl J Med 1996;334:296-301,-29,Epoprostenol (n = 41) BL = 315 m,Median change from baseline (meters),-20,-10,0,10,20,-30,30,40,Conventional (n = 40) BL = 270 m,P = 0.002,31,依前列醇改善了硬皮病患者的6MWD,Badesch D et al. Ann Intern Med 2000;132:425-434,Median change (meters),依前列醇对IPAH预后的改善,Sitbon O et a

16、l. J Am Coll Cardiol. 2002;40:780-788.,No. at risk 178 129 85 57 36 21 7 3 1 IV epo 135 59 34 20 11 4 2 2 1 Hist. control,Cumulative survival,McLaughlin VV et al. Circulation. 2002;106:1477-1482.,伊洛前列素,商品名：万他维 稳定的前列环素类似物，可雾化吸入，静脉及口服给药; 吸入伊洛前列素可快速降低肺血管阻力，增加心输出量; 吸入用伊洛前列素可适用于WHO心功能III-IV级患者及肺高压危象的抢救和治

17、疗; 建议伊洛前列素每次吸入剂量为10-20g，每日69次，但其长期疗效仍不确切; 一般耐受性较好，常见的副作用包括脸红及下颌疼痛,AIR 研究,Death until day 90: Iloprost: n=1 Placebo: n=4,贝前列素,具有口服活性的前列环素类似物; 空腹吸收迅速，30分钟后达峰浓度; 单用贝前列素治疗肺动脉高压的短期疗效肯定.。联合治疗：贝前列素+西地那非;贝前列素+波生坦。 最常见的副作用是头痛、颜面潮红、下颌疼痛及腹泻,1Ikeda D, et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2005;45(4):286-9,肺动脉高压和贝前列素钠欧

18、洲试验（ALPHABET）研究小组 J Am Coll Cardiol 美国心脏病学会杂志 2002; 39: 1496- 502.,ALPHABET 研究,口服贝前列素钠治疗肺动脉高压的效果：一个随机、双盲、安慰剂对照的临床试验 130名PAH患者，贝前列素钠（80g/次,每日四次），治疗12周,结果一：明显增加6分钟步行距离,结果二：明显降低Borg呼吸困难指数,曲前列素,一种新型的三苯环前列环素类似物，国内尚未上市； 皮下注射、静脉泵入、雾化吸入和口服等多种给药方式； 短期及长期疗效均得到证实； 口服剂型目前仍在进行III期临床试验,曲前列素,Simonneau G, Respir. C

19、rit. Care Med. 2002;165(6): 800-4.,曲前列素,IPAH,PAH,Barst RJ, et al.Eur Respir J 2006; 28:1195-1203.,内皮素受体拮抗剂,我国目前仅有波生坦上市； 适应证有IPAH、硬皮病相关PAH；先心病相关PAH和儿童肺动脉高压； 众多研究证实波生坦可显著改善PAH患者运动耐量、WHO心功能分级以及血流动力学指标，耐受性良好； 推荐用法是初始剂量62.5 mg bid，连用4周后加量至125 mg bid维持治疗； 建议治疗期间至少每月监测1次肝功能,到达临床恶化的时间,Channick R et al. 2001

20、. Rubin L et al. 2002.,波生坦对生存率的影响,波生坦对肺动脉高压各亚组患者的影响,1. McLaughlin VV, et al. ERJ 2005. 2. Rubin LJ, et al. NEJM 2002. 3. Channick RN, et al. Lancet 2001. 4. Gabbay E, et al. ATS 2004. 5. Gali N, et al. JACC 2003. 6. Denton, et al. ESWI 2005. 7. Sitbon O, et al. AJRCCM 2004. 8. Benza RL, et al. ISHLT

21、 2003. 9. Christensen DD, et al. Am J Cardiol 2004. 10. Sitbon O, et al. ESC 2004. 11. Rosenzweig EB, et al. JACC 2005. 12. Barst RJ, et al. Clin Pharmacol Ther 2003.,选择性内皮素受体拮抗剂,西他生坦：STRIDE 1 and 2 1,2 IPAH CTD-PAH CHD-PAH 100mg qd，肝功能异常发生率3-5% 与华法林有相互作用，华法林需减量 安立生坦：ARIES 1 and 2 3 IPAH，CTD-PAH，HIV

22、感染相关性PAH 5mg qd -10mg qd，肝功能异常发生率 0.8-3%,1 Barst RJ, et al. Am J Respir Crit Care Med 2004;169:4417. 2 Barst RJ, et al. J Am Coll Cardiol 2006;47: 204956 3 Galie N, et al.Circulation 2008;117:301019.,5型磷酸二酯酶抑制剂,西地那非 伐地那非 他达那非 我国目前尚未批准该类药物治疗肺动脉高 压的适应证,西地那非,许多非对照研究提示西地那非在IPAH、CTD和CHD相关PAH及CTEPH患者中有良好效

23、果1-3; FDA批准的剂量为20mg tid，最大效应剂量是80mg tid; 西地那非副作用大多为轻中度，与扩张血管相关（头痛、脸红、鼻出血）,1Bhatia S et al. Mayo Clin Proc 2003;78:1207-13 2Michelakis ED, et al.Circulation 2003;108:2066-9 3Ghofrani HA, et al. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:1139-41,SUPER-1SM研究6MWD,Galie et al, N Eng J Med 2005,SUPER-1SM研究PVR,Gal

24、ie et al, N Eng J Med 2005,伐地那非,推荐伐地那非治疗剂量为5mg qd,持续24周后加量至5mg bid； 我国研究首次证实伐地那非可有效改善肺动脉高压患者的运动耐量、心功能分级以及血流动力学指标，并且耐受性良好,伐地那非,他达拉非,每日服用1次的选择性5型磷酸二酯酶抑制剂； PHIRST研究显示他达拉非在40mg qd的剂量时可以改善患者的活动耐量、症状、血流动力学和到达临床恶化时间1,1Galie N, et al. Circulation 2009;119:28942903.,药物治疗原则,早期干预，患者功能状况可明显获益,Jean-Luc Vachiery,

25、 et al.Eur Respir Rev 2012; 21: 126, 313320,其他治疗,球囊房间隔造口术（ball atrial septostomy,BAS)：严重IPAH患者是BAS的主要适应征。但若基线状态下右房压20mmHg且静息空气状态下氧饱和度80%，则不能行BAS； 心肺移植或双肺移植：移植后5年生存率可达45%-50%； 肺动脉内膜剥脱术（pulmonary endarteractomy)：是CTEPH患者强烈适应征，有治愈的可能。,肺动脉高压病人日常生活中应该注意什么？,坚持适度活动，但务必要避免过度劳累 严禁暴饮暴食，控制液体入量（1500-2000ml/天） 严

26、禁妊娠 避免感染 良好心态，积极乐观的人生态度 低氧血症患者，尽可能吸氧,坚持每天测量体重。体重短时间内增加或出现 下肢浮肿时，增加利尿剂量(以速尿和氢氯噻嗪 为主，螺内酯一天最多2片，注意补钾） 学会自测血压和心率。及时发现异常，及时控 制 避免滥用钙离子 拮抗剂、-受体阻滞剂、ACEI或 ARB类扩血管药物，避免应用硝酸酯类扩血管药物 一旦病情加重，及时到有经验的医院治疗,病情加重的指标,McLaughlin,VV et al. JACC. 2009;53;1573-619.,症状加重时治疗,加强降低肺压力治疗 静脉点滴法舒地尔；吸入万他维；联合应用5型磷酸二酯 酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂

27、和前列环素类似物等 血压过低时，静脉点滴多巴胺，维持血压 在90/60mmHg以上 出现室性心律失常时，应用可达龙,学会常见异常的自我治疗,双下肢浮肿： 增加利尿剂量，同时补钾 胆红素突然增高 表明肝淤血加重，右心功能受损加重，需要加强 治疗，减少活动 转氨酶增高 可能为波生坦副作用，或存在其它导致肝损害的因素 出现室性心律失常或心房颤动，应用可达龙,学会常见异常的自我治疗,血红蛋白明显增高： 严重缺氧的表现，容易发生血栓栓塞，建议应用华法 令 无明显原因的腹痛，恶心 表明胃肠淤血加重，右心功能受损加重，需要加强 治疗，减少活动，必要时住院治疗,学会常见异常的自我治疗,血钾低 进食差，或利尿剂

28、加量而未及时补钾。易发生猝死 血钠低 过度限盐，或利尿过度，会引起腹胀、纳差、全身 无力,肺动脉高压未来治疗的方向,正在试验的新药,口服BAY63-2521：鸟苷酸环化酶直接激动剂（RIOCIGUAT） ACT-064992 ：组织型内皮素受体拮抗剂（Macitentan，即将上市) 口服曲前列尼尔二乙醇胺（Treprostinil diethanolamine）缓释片 ACT-293987：前列环素受体激动剂（ SELEXIPAG） 贝前列素缓释剂 埃他卡林：钾通道开放剂 伊马替尼：酪氨酸激酶抑制剂。抗细胞增值 RHO 激酶抑制剂：法舒地尔。,联合治疗,何时开始联合治疗？,选择何种联合方式？

29、,联合治疗的时机,联合治疗以往常被用于患者病情危重、需要行肺移植之前，以赢得肺移植的时机； REVEAL分析表明虽然缺乏大量证据支持，但目前联合治疗已经被很多医生采用。波生坦联合西地那非是目前最常用的联合治疗方案（约占70%）； 已有越来越多的临床试验设计为联合治疗的方式，将会影响未来的治疗模式,联合治疗的选择,ERA+prostanoids 波生坦联合依前列醇： BREATHE-2 1； 波生坦联合伊洛前列素：STEP 2； 波生坦联合曲前列素：TRIUMPH I 3,1Humbert M, et al. BREATHE-2. Eur Respir J 2004; 24: 3539. 2 M

30、cLaughlin VV, et al.Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 125763. 3McLaughlin V, et al.Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: A965.,联合治疗的选择,ERA+PDE-5 inhibitors 波生坦联合西地那非： EARLY亚组研究1 ； 波生坦联合他达那非：PHIRST-1 3； 西他生坦联合西地那非：B1321003 安立生坦联合西地那非/他达那非：ATHENA-1,1Galie N, et al. Lancet 2008; 371: 20932100. 2Gruen

31、ig E, et al. J Clin Pharmacol. 2009;49(11):1343-52. 3Galie N, et al. Circulation 2009; 119: 28942903.,联合治疗的选择,PDE-5 inhibitors + prostanoids 西地那非联合依前列醇： PACES 1 ； 西地那非联合曲前列素：TRIUMPH I 2,1Simonneau G, et al. Ann InternMed 2008; 149: 52130. 2McLaughlin V, et al. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: A9

32、65.,将来: 我们应该做什么？,确立更高的治疗目标 : 终止或逆转肺动脉重构减轻或消除肺动脉堵塞-改善或回复肺动脉血流恢复心功能 探讨肺血管病变始动因素是什么？ 做到早期发现危险因素，早期终止病变发展。,总结（一）,右心导管检查应在所有怀疑第一大类肺高压患者中施行，以明确诊断，指导治疗； 患者一旦诊断肺动脉高压建议开始给予支持治疗；有条件的患者可启动靶向治疗； 急性血管反应试验在第一大类的PAH患者中都应当进行，从而筛选出阳性患者获益于大剂量钙离子阻滞剂治疗；,总结（二）,WHO心功能分级级、急性血管扩张试验阴性的患者，应予以ERA或PDE-5抑制剂治疗。 急性血管反应试验阴性或者虽为阳性，但WHO功能分级级的患者可考虑ERA或者PDE-5抑制剂或前列环素类似物治疗； 肺动脉高压患者学会自我保健非常重要。,谢谢,