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1、钙拮抗剂治疗高血压地位的 再认识,广东省人民医院心内科 广东省心血管病研究所 陈鲁原,我国高血压人群的一些流行特征,中国总体来说是高盐饮食国家 城乡居民平均每人每日盐摄入量为12 g（2002） 高血压患者中60左右为盐敏感者、容量性高血压 老年高血压患者众多，已超过8000万以上，多为单纯收缩期高血压 脑卒中仍是我国人群高血压主要并发症 我国单纯夜间高血压患病率约为10%，高于欧洲的7%,J Hum Hypertens，1989，3：283,卫生部：2002年中国居民营养与健康状况调查,高盐饮食会导致血压升高,来自动物试验、流行病学、人口迁移研究、干预试验、临床治疗试验和遗传学的研究结果一致
2、证明：“盐”与高血压密切相关,膳食高盐摄入是导致血压升高的原因之一,人口迁移研究,动物 试验,干预试验 临床治疗试验,遗传学,流行病学,He FG, et al. Current Opinion in Cardiology, 2007, 22:298305.,王文 主编. 盐与高血压. 2009: 1-3.,中国人食盐摄入量远高于WHO推荐的摄入量,人群,例数,检出例数,%,成人,青少年,高血压,正常血压,高血压,正常血压,341,200,289,83,149,55,259,53,20.5,58.7,28.7,34.1,家族史阳性,146,65,44.5,盐敏感者在我国人群中的分布,INTER
3、MAP: 尿Na+/K+排泄值,Zhou BF et al. J Hum Hypertens 2003;17:623630,盐敏感性高血压的临床特点,盐负荷后血压明显升高，限盐或缩容后血压降低 血压的昼夜差值缩小、夜间谷变浅；盐负荷后更加明显 血压的应激反应增强 靶器官损害出现早 有胰岛素抵抗表现 左心室重量增加,李玉明. 中华心血管病杂志 2003; 31(12): 955-7. Daniels SD, et al. Circulation 1990; 82(12): 1243-8.,“限盐” 是治疗高血压的重要干预措施,根据我国情况对改善膳食结构预防高血压提出以下建议: 减少钠盐 减少膳食
4、脂肪 注意补充钾和钙 ,中国高血压联盟,卫生部心血管病防治研究中心,中国高血压指南，2005,盐敏感性高血压对降压药物的反应,Weir等随机交叉试验 在高盐摄入阶段，CCB伊拉地平使盐敏感患者血压降低18.7/19.6 mm Hg，而在低盐摄入阶段，血压仅降低6.9/12.0 mmHg； 伊拉地平使非盐敏感患者在高盐摄入阶段，血压降低12.6/-7.6 mmHg；由此表明在高盐摄入状态下钙拮抗剂的降压效果非常突出 大规模多中心临床研究 （N=1,916) 在低盐阶段ACEI比CCB更显著地降低坐位SBP和DBP 在高盐阶段，CCB降低血压较ACEI更明显,Hypertension. 1997;
5、30:422 Am J Hypertens. 2000；13:1180-8,东亚患者对CCB比对其他降压药物有更好的血压反应；CCB的长效性在高质量降压中起重要作用,CCB在亚州高血压患者中的降压疗效,CCB:中国人群使用最多的降压药种类,ims chpa 2007q2 mat,台湾,大陆,香港,CCB 41%,CCB 46%,CCB 36%,我国高血压人群的一些流行特征,中国总体来说是高盐饮食国家 城乡居民平均每人每日盐摄入量为12 g（2002） 高血压患者中60左右为盐敏感者、容量性高血压 老年高血压患者众多，已超过8000万以上，多为单纯收缩期高血压 脑卒中仍是我国人群高血压主要并发症
6、 我国单纯夜间高血压患病率约为10%，高于欧洲的7%,J Hum Hypertens，1989，3：283,卫生部：2002年中国居民营养与健康状况调查,老年人高血压,65岁以上高血压患者的数量占该人群的三分之二以上 这是高血压控制率最低的一组人群 JNC - 7,*P=.01; P=.003; P=.03; &P=.02P=.004.,Risk Reduction %,0 5 10 15 20 25 30 35 40 45,38*,心血管病 死亡,脑卒中,所有原因 引起的死亡,所有致死/非致死 心脏终点,致死性 脑卒中,39,39,58&,37,Syst-China,中国老年收缩期高血压患者
7、,中华心血管杂志，1998；26：329-333,钙拮抗剂治疗老年收缩高血压随机试验,研究 药物 样本量 随访时间 结果 STONE(1996) 心痛定 1632例 30月 降中风, 降心血管事件及死亡 Syst-China(1987) 尼群地平 2379例 48月 降中风, 降心血管事件 CNIT (1986) 心痛定 683例 58月 降中风, 降心血管事件 Syst-Eur(1997) 尼群地平 695例 6年 降中风, 降心血管事件及冠心病 HOT(1998) 非洛地平 19193例 2.5年 降中风,降心血管事件及死亡 INSIGHT(2000) 拜新同 6321例 4年 降中风,降
8、心血管事件及死亡 STOP-2（1999） 非洛地平、 6614例 4年 降中风,心血管事件 Nordil（2000） 硫氮卓酮 10,881例 5年 心血管管事件与总死亡似/D,我国高血压人群的一些流行特征,中国总体来说是高盐饮食国家 城乡居民平均每人每日盐摄入量为12 g（2002） 高血压患者中60左右为盐敏感者、容量性高血压 老年高血压患者众多，已超过8000万以上，多为单纯收缩期高血压 脑卒中仍是我国人群高血压主要并发症 我国单纯夜间高血压患病率约为10%，高于欧洲的7%,J Hum Hypertens，1989，3：283,卫生部：2002年中国居民营养与健康状况调查,亚洲太平洋指
9、南(2002)中的卒中发病率,127.6,105.9,97.3,72.6,68.4,65.5,57.0,56.3,43.2,42.4,41.0,39.9,31.0,0,20,40,60,80,100,120,140,China,Japan,South Korea,Vietnam,Myanmar,Laos,Indonesia,USA,Cambodia,Malaysia,Singapore,Thailand,Philippines,Incidence per 100,000,Atlas of Heart Disease and Stroke. MacKay J & Mensah G.2004. G
10、eneva. WHO Figures (not adjusted for age).,缅甸,柬埔寨,脑卒中与心肌梗死发病率比较 (每1000人年),脑卒中 心肌梗死 Syst-Eur 13.7 8.0 Syst-China 20.8 2.4,中国心血管病报告2005,标化死亡率(1/10万),卒中和冠心病发病率持续增长,中国心脑血管疾病死亡率持续升高,0,30,60,90,120,150,1985,1990,1995,2000,2005,2010 (年),脑卒中,冠心病,各种高血压发生卒中的危险,MALE,FEMALE,NT=NORMOTENSIVES IDH=ISOLATED DIASTOL
11、IC HYPERTENSION SDH=COMBINED SYSTOLIC AND DIASTOLIC HYPERTENSION ISH=ISOLATED SYSTOLIC HYPERTENSION,Am J Hypentens;2001，14:241,P 0.005,ACEI,CCB,利尿剂,收缩压下降(mmHg), - 阻滞剂,0,-5,-10,-15,-20,NS,NS,CCB对收缩压的降压效果突出,Kazuo Eguchi, et al. AJH 2004; 17:112117,长效CCB降低24h收缩压显著优于ARB,76名高血压患者治疗16周后观察两类药物对患者24h动态血压控制情
12、况,氨氯地平 (n=38),P=0.008,缬沙坦 (n=38),24-h收缩压变化(mmHg),14,7,7mmHg,荟萃分析：对脑卒中事件的影响 长效CCB氨氯地平 vs. ARBs,氨氯地平较好,ARBs较好,IDNT VALUE CASE-J 所有试验 异质性P= 0.46,30/579 322/7649 60/2354 412/10,582,18/567 281/7596 47/2349 346/10,512,16% (8) P = 0.02,0.5,1.0,1.5,2.0,*厄贝沙坦、缬沙坦、坎地沙坦,ARBs,氨氯地平,试验,事件数 / 研究对象人数,异质性检验,危险比 (95%
13、可信区间),差别 (SD),Wang JG et al. Hypertension 2007; 50:333-339.,Relative risk estimates of stroke in 46 drug comparison trials,BMJ 2009; 338:16651683.,中国系列大型高血压临床研究,时间 试验名称 治疗药 心脑事件 Syst-China, STONE 钙拮抗剂 CINT （CCB） 1993 PATS 吲达帕胺 2000 FEVER CCB+ 利尿剂 2007 CHIEF CCB+ ARB ？ + Statin ？,31%,18%,4%,+1%,P=0.2
14、6,P=0.89,VS. 安慰剂,VS. ACEI,VS. ARB,VS. 利尿剂/受体阻滞剂,(%),Messerli FH, et al. Hypertension. 2006;48:359-361.,PREVENT (n=825) CAMELOT (n=1318) IDNT (n=1136),ALLHAT/Lis (n=18102) CAMELOT/Ena (n=1336),IDNT/Irb (n=1146) VALUE (n=15245),ALLHAT/Diu (n=24309) ASCOT (n=19257),2006年Hypertension杂志荟萃分析：,氨氯地平降低冠心病事件优
15、于ARB，与ACEI相当,Prognostic Effects of Benidipine in Patients With Vasospastic Angina: Comparison With Diltiazem and Amlodipine,27,Fukumoto, et al. J Cardiovas Pharmacol 51(3):253-257, March 2008.,n=148,n=313,n=111,Prognostic Effects of Benidipine in Patients With Vasospastic Angina: Comparison With Dil
16、tiazem and Amlodipine,Fukumoto, et al. J Cardiovas Pharmacol 51(3):253-257, March 2008.,钙拮抗剂治疗高血压的主要长处,高钠摄入不影响降压疗效 老年患者有较好降压疗效 抗动脉粥样硬化作用 我国有大量的临床研究证据 无绝对禁忌症 适用于合并外周血管病患者,JSH 2009,JSH2009去除了阻滞剂的一线治疗地位，形成五角形联用方案，并凸显了钙拮抗剂在联合用药中的地位,Hypertens Res ,2009 ,32 :32107.,联合方案：从ESC/ESH2007到JSH2009 两种药物联合参考方案,ACC
17、OMPLISH研究 主要终点的Kaplan Meier分析,Cumulative event rate,HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90),The first CV event / Time of death (day),p = 0,650,526,.0,0,0,2,Preliminary result in March 2008,recent large-scale trials for the ACEI/CCB combination. The ARB /CCB combination also appears to be rational and effecti
18、ve. These combinations can thus be recommended for priority use.,Box 6. Combination therapy,Journal of Hypertension 2009, 27:21212158,2009年欧洲高血压指南更新意见,我国高血压人群的一些流行特征,中国总体来说是高盐饮食国家 城乡居民平均每人每日盐摄入量为12 g（2002） 高血压患者中60左右为盐敏感者、容量性高血压 老年高血压患者众多，已超过8000万以上，多为单纯收缩期高血压 脑卒中仍是我国人群高血压主要并发症 我国单纯夜间高血压患病率约为10%，高于欧
19、洲的7%,J Hum Hypertens，1989，3：283,卫生部：2002年中国居民营养与健康状况调查,The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA) Blood Pressure Variability and Cardiovascular Outcomes,PS Sever, PM Rothwell, SC Howard, JE Dobson, B Dahlf, H Wedel, NR Poulter, for the ASCOT Investigators,
20、International Centre for Circulatory Health, Imperial College London and Stroke Prevention Research Unit, University of Oxford,ASCOT-Blood pressure variability: methods (based on over 1 million BP readings),单次随访BPV：每次随访记录3个血压值，用SD和三次测量的范围表示，单次随访变异系数CV用来衡量单次随访变异性的变化 随访期间BPV：用5年间10次随访平均血压的标准差(SD)和变异系数
21、CV(SD/均值)表示的 24h动态血压BPV：按照日间 vs 夜间和晨峰期间(0900-1100h 间最高SBP 减去0600-0800h间最低SBP)分层分析 11019名符合治疗中分析的标准，阿替洛尔组共发生350例卒中和704例冠脉事件，氨氯地平组分别为279例和611例,Rothwell PM, et al. The Lancet, 2010，375:895 - 905,Group distribution (SD and CV) of measures of SBP at baseline and at each follow-up visit in the two treatme
22、nt groups,Rothwell PM, et al. The Lancet, 2010，375:895 - 905,Average within-visit CV in the two treatment groups during follow-up,独立于SBP均值的变异系数,SBP变异系数,Stroke and coronary risk expressed by decile of measure of visit-to-visit SBP variability,Stroke Risk,Coronary Risk,Decile of measure,Decile of meas
23、ure,ASCOT-Blood pressure variability,血压变异性与脑卒中风险显著相关。 相邻两次就诊间的诊室血压波动对卒中和冠状动脉事件的预测力远远优于平均血压 钙拮抗剂治疗组血压随时间的波动显著小于阿替洛尔治疗组 应该考虑各类降压药物所引起不同的冠心病和脑卒中的获益是否来源于它们对收缩压变异性的不同影响,总 结,CCB亚洲证据 长效CCB 降24h血压优于其他药物 长效CCB 心血管获益证据明确 长效CCB 降低卒中风险证据明确 长效CCB 高钠摄入对效果无影响 高钠抑制RAS活性,亚洲高血压患者应优先选择 以长效CCB为基础的治疗方案,Thank you,贝尼地平,苄尼地平【外文名】Benidipine, Coniel【药理作用】为二氢吡啶类钙拮抗药。可舒张血管，能降低血压和增加冠脉流量，作用比硝苯地平强。口服后吸收迅速，但生物利用度较低，仅10左右在肝代谢，t1/2约2小时。口服，1日1次，每次24mg，早饭后服。. L-type/T-type calcium channel blocker,