高血压治疗的新进展.ppt

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1、高血压治疗的新进展,华中科技大学同济医学院附属协和医院 魏宇淼,抗高血压药物的获益及一线抗高血压药物,降低血压是预防心血管事件的基础，尽管不排除不同药物的降压外效应，但降低血压本身对心血管病事件的预防作用至少占80%的作用，其余20%的效应与不同药物降压外作用有关（ALLHAT研究与ASCOT研究） 控制高血压是降低其危害的最关键措施，控制血压可减少脑卒中事件40%，冠脉事件16%，心力衰竭50% 一线抗高血压药物主要包括钙拮抗剂、RAS阻滞剂、利尿剂及beta阻滞剂,钙拮抗剂,主要适应证及优势： 抗高血压的重要药物，具有明确的靶器官保护作用。尤其是脑血管病患者、心肌缺血患者、老年收缩期高血压

2、患者和东方人群 降压作用更强，副作用和禁忌证更少，联合使用范围更广 主要副作用或禁忌： 心动过缓（NDHP）、低血压、心肌抑制、头痛潮红、下肢水肿 钙拮抗性能的影响因素： 有无传导系统抑制作用、心肌抑制性及血管选择性、作用是否持久及对交感系统兴奋的影响,肾素系统抑制剂,主要适应证： 各阶段心力衰竭； 高血压，尤其是心血管病高危患者，包括糖尿病、代谢综合征及动脉粥样硬化证据的高危心血管患者； 心肌梗死，包括急性期、心梗后左室功能障碍 肾病，包括糖尿病肾病、非糖尿病肾病、蛋白尿、肾功能衰竭 主要副作用： 咳嗽、血管性水肿、氮质血症及肾功能损害、高钾血症、低血压、皮肤反应（免疫性皮疹、味觉紊乱、中性

3、粒细胞减少） 主要禁忌证： 妊娠、双侧肾动脉狭窄、血肌酐水平显著升高(3 mg/dl)或曾有无尿性肾衰竭、高血钾症、低血压、咳嗽或血管性水肿,利尿剂,优势适应证： 钠摄入过多和钠敏感是部分高血压形成的原因，尤其是老年患者和东方人群或黑人。因此，利尿剂适用于老年患者和东方人群 多种降压药物的使用会导致继发性水钠潴留，尤其是肾素系统抑制剂和血管扩张剂，因此利尿剂成为重要的联合用药 主要副作用或禁忌： 电解质丢失（低钾、低钠）、尿酸升高及痛风、糖脂代谢影响、神经内分泌激活、阳痿 使用注意： 很小剂量、长效制剂、长期维持,受体阻滞剂,优势适应证： BB降低血压在一线降压药物中并不占有优势，故与血压本身

4、密切相关的一类心血管事件如脑中风BB不占优势，但BB具有一系列的突出的心脏保护作用，如心肌缺血、心肌梗死、心力衰竭、心动过速、猝死预防，故对并发上述疾病的高血压患者，使用BB获益明显 主要副作用： 过度心脏治疗作用：心动过缓、传导阻滞、负性肌力 平滑肌痉挛：支气管痉挛、肢端发冷、疲乏 糖脂代谢干扰 中枢副作用：失眠、抑郁、阳痿 主要禁忌证： 支气管痉挛性疾病、心动过缓或二度以上房室传导阻滞、低血压、未控制的收缩性心力衰竭或休克、严重抑郁、活动的外周血管病及雷诺现象 使用注意： 尽可能使用高选择性、无内在拟交感活性、脂溶、长效制剂,心血管病高危高血压与我国高血压的人群特征,高血压的临床特征分类

5、中西方高血压并发症的区别 生活方式改变后多重心血管病危险因素的发展 我国心血管病尤其是冠心病处显著上升通道,高血压合并危险因素的患者人数迅速增加,危险因素：吸烟、糖尿病、肥胖(BMI 28)、 低HDL-C(HDL-C40mg/dl)、高TC(TC240mg/dl),2009年中国门诊高血压患者合并多重危险因素的状况,危险因素包括：吸烟、脂代谢异常、糖代谢异常、肥胖、缺乏体力活动,1992年人群中高血压患者合并多重危险因素的状况,CMCS 研究,0RF,0,10,20,30,40,50,60,70,1RF,2RF,=3RF,%,%,0,10,20,30,40,50,60,70,3.5,17.3

6、,34.2,45.1,23.6,38.0,25.0,13.4,0RF,1RF,2RF,=3RF,CONSIDER研究,心血管病事件与心血管高危与RAS关系密切,1Dzau VJ, et al. Circulation 2006;114:28502870; 2Figure adapted from Dzau V, Braunwald E. Am Heart J 1991;121:12441263; 3Yusuf S, et al. Lancet 2004;364:937952,心/脑血管死亡,终末期 肾病,肾病,大量 蛋白尿,微蛋白尿,内皮功能障碍,危险因素 高血压, 糖尿病, 肥胖, 吸烟,

7、年龄,动脉粥样硬化 左室肥厚,心梗 卒中,重塑,心室扩张 认知功能障碍,充血性心衰 继发性卒中,终末期心脏病， 脑损伤和痴呆,抗高血压药物的选择与联合,抗高血压药物可分为以阻滞水钠系统为主的抗高血压药物和阻滞肾素系统为主的药物，脑卒中、心力衰竭的发生与血压升高关系非常密切，使用CCB或利尿剂降低血压，即可显著预防其发病；冠心病、肾脏疾病及糖尿病的发生与RAS激活关系密切，使用阻滞RAS的药物可能更合适 阻滞水钠系统为主的抗高血压药物和阻滞肾素系统为主的药物有突出的协同作用，其中CCB和RASI，必要时增加利尿剂的联合是最佳的联合方式（ACOMPLISH研究）,原发性难治性高血压：因素分析,部分

8、患者即使联合治疗，仍然血压不能控制，此即难治性高血压，主要因素有： 高代谢负荷：这在肥胖、超重、代谢综合征、胰岛素抵抗、糖耐量异常和糖尿病的患者中较为突出，高热量摄入，低体力活动均促进胰岛素抵抗的产生，通过多种复杂的机制形成血压升高和治疗困难。这类患者同时易于形成动脉粥样硬化 容量超负荷：这在肾性高血压和盐敏感高血压患者中最为突出，部分高血压患者需要充分控制容量后血压才能满意下降,难治性高血压的治疗,继发性因素的排除 良好的随从性、足够的剂量、规范的联合治疗 利尿剂 醛固酮阻滞剂 减轻体重与限制饮酒,常用抗高血压药物,作用于容量的利尿剂： 一、噻嗪类及泮利尿剂：氢氯噻嗪、吲达帕胺、美托拉宗、呋

9、噻米、托拉塞米 交感抑制剂： 二、中枢肾上腺能阻滞剂：可乐定、甲基多巴 三、外周肾上腺素能拮抗剂：利血平 四、alpha阻断剂：特拉唑嗪、多沙唑嗪、酚妥拉明、乌拉地尔 五、beta阻滞剂：普萘洛尔、噻吗洛尔、阿替洛尔、美托洛尔、比索洛尔 六、alphabeta阻断剂：拉贝洛尔、卡维地洛 肾素系统阻滞剂： 七、ACE抑制剂：卡托普利、伊那普利、贝那普利、培哚普利、雷米普利、赖诺普利、喹那普利、福辛普利、群多普利、莫西普利、西拉普利、咪哒普利 八、AT1受体阻滞剂：氯沙坦、缬沙坦、伊贝沙坦、伊普沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦 九、肾素抑制剂：阿利吉仑 十、中性内肽酶（NEP）/ACE双重抑制剂

10、：奥马曲拉 扩张血管剂： 十一、钙拮抗剂：硝苯地平控释、非洛地平、氨氯地平、拉西地平、尼卡地平缓释 十二、直接血管扩张剂：肼屈嗪、米诺地尔 十三、钾开放剂：尼可地尔（一般用于冠心病）、吡那地尔、米诺地尔 十四、5HT受体阻断剂：酮色林 十五、内皮素受体拮抗剂：（用于治疗肺动脉高压）波生坦（全可立）、安贝生坦（凡瑞克） 十六、前列腺素制剂：（用于治疗肺动脉高压）前列地尔、依前列醇、贝前列素,几个新型抗高血压药物,肾素抑制剂：阿利吉仑 有血管扩张作用的阻滞剂：奈必洛尔 内皮素受体A拮抗剂: 达卢生坦 醛固酮拮抗剂：依普利酮 ACE-中性内肽酶双重抑制剂：奥马曲拉 血管紧张素受体-脑啡肽酶双重阻滞剂

11、 Ang II/ET1双重阻滞剂,降压药物的发展,直接 血管扩张剂,ACEI -阻滞剂,ARBs,中枢2 激动剂 非二氢吡啶类 钙拮抗剂 -阻滞剂,噻嗪类 利尿药,二氢吡啶类 类钙拮抗剂,1950 1957 1960s 1970s 1980s 1990s 2001,阿利吉仑是迄今作用最强、特异性最高、与肾素紧密结合的肾素竞争性抑制剂。 阿利吉仑通过与肾素分子的活性位点结合，阻断肾素裂解血管紧张素原为血管紧张素I，从而抑制RAS的作用。 阿利吉仑直接抑制肾素活性，因而不会出现反馈性的血浆肾素活性（PRA）升高。 阿利吉仑半衰期40小时，适合每日一次服药，持续平稳降低24小时血压。 主要排泄途径：

12、原型从粪便排泄，肝肾功能损害的患者无需调整剂量。,第一个用于临床的肾素抑制剂：阿利吉仑（aliskiren）,阿利吉仑单药治疗对DBP和SBP的降压作用，呈剂量依赖性,*P0.02 vs 安慰剂; *P0.005; *P0.0005 vs 安慰剂,Gradman AH, et al. 2005 (Study 2201),0,15,5,20,10,n=133,n=129,n=130,n=127,n=130,*,*,*,*,P=0.005,P=0.01,安慰剂,150,300,600,150,n=133,n=129,n=130,n=127,n=130,*,*,*,*,阿利吉仑 (mg),DBP,S

13、BP,厄贝沙坦 (mg),阿利吉仑 (mg),厄贝沙坦 (mg),安慰剂,150,300,600,150,6.3,9.3,11.8,11.5,8.9,5.3,11.4,15.8,15.7,12.5,8周时，与基线相比，平均坐位血压变化值 (mmHg),阿利吉仑与雷米普利的对照研究 （AGELESS研究）,血压控制率,Cardiovascular & Hematological Agents in Medicinal Chemistry, 2010. 8(1): 1-10.,单药对照,联合用药,阿利吉仑与缬沙坦的对照研究结果,*P0.0001 vs 安慰剂组; P0.0001 vs 阿利吉仑/缬

14、沙坦联合治疗组,12.8,20,15,10,5,0,8周时， 与基线相比，平均坐位血压的变化均值 (mmHg),4.6,13.0,17.2,*,*,n=455,n=430,n=453,n=438,4.1,9.0,9.7,12.2,*,*,n=455,n=430,n=453,n=438,2.5,3.2,*,4.4,4.2,*,Oparil S, et al. 2007 (Study 2327),DBP,SBP,阿利吉仑 300 mg,阿利吉仑/缬沙坦 300/320 mg,单一用药（300mg）与缬沙坦类似，联合用药明显提高降压效果,阿利吉仑单药治疗的耐受性与安慰剂组相当,Weir M, et

15、al. 2007 (Pooled analysis),AE，不良事件; SAE，严重不良事件。 *P0.05; *P0.01; P0.0001 vs 安慰剂组。,阿利吉仑ALTITUDE试验被提前终止 -ESC2012,ALTITUDE试验（诺华公司）是大型全球多中心、随机、双盲、对照研究，首次在特殊人群（8561名受试者），即高血压合并2型糖尿病和肾脏损害的心脑血管高危患者中对阿利吉仑进行了1年以上的观察，评估在最佳心血管治疗（其中包括ACEI和ARB）基础上联合应用阿利吉仑能否降低2型糖尿病患者心血管和肾脏事件的发生率。 2011年12月，诺华公司宣布因ALTITUDE试验中阿利吉仑治疗组

16、患者不良事件（非致死性卒中、肾脏并发症、高钾血症和低血压）增加且未观察到患者明显获益，根据数据监督委员会（DMC）建议，该研究被提前终止。 ESC建议，对于高心肾事件风险的2型糖尿病患者，不支持在标准治疗方案RAS抑制剂基础上加用阿利吉仑。,具有扩张血管作用的受体阻滞剂: 奈必洛尔（Nebivolol）,强效、可提高一氧化氮水平，有舒血管效应。比阿替洛尔、美托洛尔、比索洛尔等的1特异性更强；1 选择性是目前最强的，大约是比索洛尔的3.5倍 用途：降血压，不抑制心功能 降压谷-峰比90% 常用量：5mg，qd，连续使用不会有耐药性 对糖代谢影响小,奈必洛尔对肱动脉压及中心动脉压的作用,能同时显著

17、降低中心动脉压,Indian J Pharmacol. 2012 May-Jun; 44(3): 407411.,内皮素-1（ET-1）是具有强力血管收缩效应的内源性活性肽，主要通过作用于G蛋白偶联的内皮素受体（ETR），启动下游多种信号通路而发挥作用。 哺乳动物中有A和B两种亚型的ETR，其中A型ETR主要分布于血管平滑肌细胞，在血管张力和血压调节中起重要作用。 达卢生坦对A型ETR有高选择性、口服有效且作用时间长，因此可用于长期降压治疗。 达卢生坦每日剂量在300毫克以内有较好的耐受性，主要不良反应有外周水肿、头疼、鼻窦炎、头晕、鼻咽炎、胃肠炎等。,内皮素受体A拮抗剂: 达卢生坦（Daru

18、sentan）,随机双盲, 北美、南美、欧洲、新西兰等117 个中心，入选 379例 难治性高血压（治疗14周血压不达标）； 对照组(n=132)； 达卢生坦组：50 mg (n=81), 100 mg (n=81), or 300 mg (n=85) 每日一次； 平均临床收缩压、舒张压下降 对照组： 9 mmHg 5 mmHg 达卢生坦50 mg 17mmHg 10mmHg 达卢生坦100 mg 18mmHg 10mmHg 达卢生坦300 mg 18mmHg 11mmHg,达卢生坦对顽固性高血压有显著作用,Lancet. 2009. 374（9699）: 1423-1431.,不同剂量达卢生

19、坦对顽固性高血压的降压作用,收缩压下降幅度,舒张压下降幅度,The Journal of Clinical Hypertension. 2007. 9(10): 760-769,高选择性醛固酮拮抗剂： 依普利酮(Eplerenone),收缩压变化（mmHg）,舒张压变化（mmHg）,月,月,Hiromichi Suzuki等研究结果显示，,Ther Adv Cardiovasc Dis. 2012. 6(4):141-147,有代谢综合征,无代谢综合征,避免螺内酯的男性乳腺增生、肿痛副作用,作用于ACE-中性内肽酶双重抑制剂： 奥马曲拉(Omapatrilat),中性内肽酶(NEP)是一种带有

20、金属的酶。NEP可分解ANP，BNP，CNP，P物质和缓激肽等。 NEP抑制剂通过提高利钠因子的水平，延迟缓激肽失活，减少ET的生成，抑制ACE等途径降低血压。,血管紧张素受体-脑啡肽酶双重阻滞剂: LCZ696,新药LCZ696属于血管紧张素受体-脑啡肽酶双重阻滞剂，这是一类全新的降压药物。 一项研究比较了LCZ696和缬沙坦对轻中度高血压患者的降压效果。 1328名轻至中度高血压患者被随机、双盲分为LCZ696 100、200或400mg；缬沙坦80、160或320mg；AHU377 200mg，及安慰剂组，疗程为8周。 在LCZ696各剂量组与相应缬沙坦剂量组比较中，采用LCZ696治疗

21、后的平均坐位舒张压比缬沙坦有更显著的降低。 LCZ696耐受性较好，未报告有血管性水肿病例。在8周治疗期内，仅发生3例严重不良事件，经审查均与研究药物无关。无死亡病例。,Lancet 2010; 375: 1255-66,LCZ696的降低收缩压作用优于相当剂量缬沙坦,Lancet 2010; 375: 1255-66,Lancet 2010; 375: 1255-66,LCZ696的降低舒张压作用优于相当剂量缬沙坦,2004年Kowala报道：动物实验获阳性结果 2008年Neutel报道：PS433540的a期研究 PS433540 200mg/d BP 12.2/9.3mmHg PS433540 500mg/d BP 14.8/10mmH 2009年Neutel报道： PS433540的b期研究 PS433540 200mg/d BP 13.2/7.2mmHg 400mg/d BP 14.2/9.2mmHg 800mg /d BP 23.4/14.3mmHg PS433540 800mg/d vs 厄贝沙坦 300mg/d P0.01,Ang/内皮素1双重受体阻滞剂： PS433540,谢谢,