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1、,农 药 中 毒,农药 用来杀灭害虫、啮齿动物、真菌和莠草等为防治农业病虫害的药品。 主要包括杀虫剂（有机磷类 氨基甲酸酯 类 甲脒类 拟除虫菊酯类 ） 灭鼠药（毒鼠强 灭鼠灵等） 除草剂 （百草枯等）,农药使用的变迁 50年代 有机氯类杀虫药（滴滴涕、甲氧滴滴涕、六六六） 60年代 有机磷类农药 70年代 氨甲甲酸酯类 拟除虫酯类 甲脒类,.有机磷杀虫药中毒概况：,有机磷农药中毒占急诊中毒的49.1%，居各种中毒之首 在中毒死亡者中因服有机磷农药中毒致死者占83.6% 国外经验表明,推广急性有机磷农药中毒标准化及规范化治疗是降低死亡率的重要措施,.有机磷杀虫药理化性质,有机磷杀虫药呈油状或结
2、晶状，淡黄至棕色，稍有挥发性，有蒜味 难溶于水，不易溶于多种有机溶剂 酸性环境下稳定，在碱性条件下易分解失效 较易通过皮肤和黏膜、呼吸道及消化道吸收 有机磷的化学结构式,常见的有机磷杀虫剂,剧毒类 （LD5010mg/kg） 中度毒类 （LD50 在100 1000mg/kg）,高毒类 （LD50在10100mg /kg） 低毒类 （LD50 在1000 5000mg/kg）,甲拌磷（3911）,内吸磷（1059）,对硫磷（1605）,速灭磷,病因,1 生产中毒 2 使用中毒 3 生活性中毒,毒物的吸收和代谢,1 主要经胃肠道、呼吸道、皮肤和黏膜吸收 2 迅速分布全身各脏器。 以肝浓度最高，其
3、次为 肾、肺、脾等，肌肉和脑最少 3 部分OPI氧化后毒性反而增强 4 OPI6-12小时血中浓度达高峰 24小时由肾排泄 48小时后完全排出体外,体内胆碱酯酶的分布和作用,胆碱酯酶（体内） 真性 假性 乙酰胆碱脂酶 丁酰胆碱脂酶 存在于中枢神经系统灰质 存在于中枢神经白质 红细胞 血清、肝、 交感神经节 肠黏膜下层、 运动终板 腺体中 水解乙酰胆碱脂酶作用最强 水解丁酰胆碱脂酶 （难水解乙酰胆碱）,1 乙酰胆碱脂酶被OPI抑制后，在神经末梢恢复较快少部分在第二天基本恢复。 2 红细胞乙酰胆碱脂酶被抑制后，一般不能自行恢复，需待数月至红细胞再生后全血乙酰胆碱脂酶活力才能恢复。 3丁酰胆碱脂酶对
4、OPI敏感，但抑制后恢复较快,有机磷农药和胆碱酯酶结合示意图,中毒机制,有机磷杀虫药抑制胆碱脂酶,有机磷杀虫药 + 磷酰化胆碱酯酶 乙酰胆碱酯酶 乙酰胆碱 蓄积 降解受阻 胆碱能神经先兴奋后抑制,毒蕈碱样症状,烟碱样症状,中枢神经系统症状,胆碱能受体各亚型在体内的分布,受体名称 受体亚型 分 布 毒蕈碱(M）型受体 M1 腺体，胃黏膜 M2 心脏、中枢和外周神经元突触前膜 M3 腺体、平滑肌、脑 烟碱（N）型受体 N1（神经元型） 神经节后神经元胞体上、中枢 神经 N2（肌肉型） 运动终板（神经肌肉接头） 突 触后膜,临床表现,（一）急性中毒 急性胆碱能危象： 毒蕈碱样症状 烟碱样症状 中枢神
5、经系统症 局部损害,副交感神经,毒蕈碱样症状,副交感神经末梢兴奋 平滑肌痉挛 表现有瞳孔缩小，胸闷、气 短、呼吸困难，恶心、呕吐、腹痛、 腹泻。 括约肌松弛 表现有大小便失禁,腺体分泌增强 表现有大汗、流泪和流涎 气道分泌物增多 表现有咳嗽、气促，双肺有干性或湿性啰音，严重者发生肺水肿,烟碱样症状,乙酰胆碱在横纹肌神经肌肉接头处过度蓄积和刺激横纹肌纤维束颤动（面、眼睑、舌、四肢） 全身肌肉强直性痉挛 全身性紧束和压迫感肌力减退瘫痪 呼吸肌麻痹 呼吸衰竭 乙酰胆碱刺激交感节后纤维 释放儿茶酚胺 血管收缩，心率增快、血压升高、心律失常,中枢神经系统症状,受乙酰胆碱刺激后 出现头昏、头痛、疲乏、共济
6、失调、 烦燥不安、谵妄、抽搐和昏迷等,局部损害,皮肤损害 表现为过敏性皮炎、皮肤水疱或剥脱性皮炎 眼部损伤 表现为结膜充血和瞳孔缩小,（二）中间型综合征 1 发生在急性中毒胆碱能危象控制之后，迟发 性多发神经病之前。 2 发生于重度OPI中毒后24-96小时及复能药用量不足的患者。 2 与胆碱酯酶受到长期抑制，影响神经-肌肉接头处突触后乙酰胆碱受体失敏有关,3累及颈屈肌、四肢近端肌、脑神经（ ）支配肌和呼吸肌瘫痪 呼吸衰竭是主要致死原因。 表现不能抬头 上、下肢抬举困难 不能睁眼和张口 吞咽困难 声嘶 复视 咀嚼不能 转动颈部和耸肩力弱 伸舌困难 严重者膈肌和肋间肌麻痹,4 一般持续2-3天，
7、个别长达一个月 肌力恢复次序脑神经支配肌-呼吸肌-颈曲肌及肢体近侧肌,（三）迟发性多发性神经病 多在急性中毒症状消失后2-3周发生 出现感觉、运动型多发性神经病变表现 主要累及肢体末端,下肢瘫痪、四肢肌肉萎缩 与杀虫剂抑制神经靶酯酶并使其老化有关 下肢病变重于上肢病变，6-12个月逐渐恢复,（四)非神经系统损伤的表现 1 与剂量相关的不同程度的心肌损害 心电图 早搏、传导阻滞、ST-T改变 QT间期延长。严重者尖端 扭转型实性心动过速或室颤 致死 QT间期延长者的预后较无延长者差,心肌酶 不同程度增高 持续而极度增 高者预后不佳 病理 心肌间质充血、水肿、坏死或 心肌纤维断裂,2 肝脏损害 血
8、清转氨酶升高多见，少数严重患者肝脏肿大、黄疸。 3 肾脏损害 蛋白尿 血尿 尿2微球蛋 白增多，个别患者出现急性肾衰,4 急性胰腺炎和腮腺炎 往往为无痛性 出 现淀粉酶和脂肪酶的升高。 5横纹肌溶解症 发生横纹肌溶解 常伴有急性肺水肿并发呼吸肌麻痹、呼吸衰竭、心脏骤停和肾功能衰竭。,实验室检查,全血胆碱脂酶活力测定（ChE）（正常值100%） 轻度中毒：50%70% 中度中毒：30%50% 重度中毒：30%以下 毒物分析：呕吐物、首次洗胃液 尿中有机磷代谢产物的测定 对硫磷及甲基对硫磷-硝基酚 敌百虫三氯乙醇,诊断与鉴别诊断,毒物接触史：有口服或接触有机磷酸酯类杀虫剂史 典型的症状、体征：如瞳
9、孔呈针尖样、大汗淋漓、 腺体分泌增多、肌肉颤动和意识障碍等 实验室检查：全血胆碱酯酶活力测定，可确诊。 除外中暑、急性胃肠炎、脑炎 必须与拟除虫菊酯类中毒及杀虫脒中毒鉴别 了解有无其它杀虫剂混合中毒,OPI中毒治疗中的“反跳”现象,对象 口服乐果和马拉硫磷的患者 时间 数日至数周 症状 OPI急性中毒症状或肺水肿或突然死亡 原因 皮肤或体内残留的OPI重吸收或解毒药停用过早,中毒程度的判定,目的-决定解毒剂的首次剂量 轻度中毒：以M样症状为主， ChE活性70%50% 中度中毒：M样症状加重，出现N样症状， ChE活性50%30% 重度中毒：除上述症状外合并肺水肿，抽搐、昏迷， 呼吸肌麻痹和脑
10、水肿， ChE活性30%,治 疗,清除毒物 紧急复苏 应用解毒药 （1）胆碱酯酶复能药 （2）抗胆碱药 对症处理 血液净化治疗,清除毒物,离开现场 清理毒物,清洗皮肤,洗胃,导泻,注意： 洗胃时，2NaHCO3对敌百虫忌用（在碱性溶液中可以变成毒性大10倍的敌敌畏） 1:5000高锰酸钾对硫磷忌用（可被氧化为毒性更大的对氧磷或马拉氧磷）,紧急处理,重度中毒呼吸抑制：气管插管呼吸机辅助通气， 清除气道分泌物，保持气道通畅，给氧 脑水肿昏迷：甘露醇和糖皮质激素 肺水肿应用阿托品 心脏停搏时行体外心脏按压复苏,解毒治疗,解毒剂种类： 复能药（重活化剂） 抗胆碱药 复方制剂 解毒剂应用原则：早期、足量
11、 联合、重复,胆碱酯酶复能药,肟类化合物能使被抑制的胆碱酯酶恢复活性 常用药物：碘解磷定PAM-I，氯磷定PAM-CL 双复磷DMO4 ，双解磷TMB4 胆碱酯酶复能药对解除烟碱样毒性作用明显，对M样症状和中枢呼吸抑制作用无明显影响,胆碱酯酶复能药的作用原理,氯解磷定 作用强，毒性低，水溶性大，首 选药物 首次给药足量，指征外周N样症状消 失血液胆碱酯酶活性恢复50%-60%以上 碘解磷定 作用差，毒性小，水溶性小，次 选药物 双复磷 毒性大，水溶性大,对内吸磷、对硫磷、甲胺磷、甲拌磷、乙硫磷、肟硫磷疗效好 对敌敌畏、敌百虫疗效差 对乐果和马拉硫磷效果不明显 DMO4对敌百虫、敌敌畏疗效较碘解
12、磷定好,“老化” 的概念 磷酰化AChE的磷酰化基团上的一个 烷氧基断裂，生成更稳定的单烷氧基磷酰化乙酰胆碱酯酶AChE 24-48小时老化 此时即使使用复活药，也不能恢复酶的活性，必须等待新的乙酰胆碱酯酶出现，次过程可能需几周时间,抗胆碱药,1 M胆碱受体阻断药（外周性抗胆碱能药） 如阿托品 山莨菪碱 对N受体无明显影响 2N胆碱受体阻断药（中枢性抗胆碱能药） 如东莨菪碱 对中枢M和N受体作用强，对 外周M受体作用弱,抗胆碱药,阿托品能拮抗乙酰胆碱对副交感神经和中枢神经系统的作用。对抗毒蕈碱样症状和兴奋呼吸中枢。对烟碱样症状、恢复胆碱酯酶活力及晚期呼吸肌麻痹无效 应及时、足量、反复使用。严重
13、心动过速、高热慎用,阿托品化 指征：瞳孔较前扩大、口干、皮肤干燥、心率增快（90-100次/分）、肺部湿啰音消失。 阿托品中毒：瞳孔扩大，神志模糊，狂燥不安，抽搐，昏迷，尿潴留 治疗最理想是胆碱酯酶复能药、阿托品二药合用,复方制剂,解磷注射液 是一种既有较强的周围作用，又有中枢性的抗胆碱药及胆碱酯酶重活化剂组成的新型复方制剂阿托品3mg、氯磷定400mg、苯那辛3mg,解毒治疗方法,长 托 宁新型选择性抗胆碱药,通用名：盐酸戊乙奎醚注射液,长托宁抗胆碱作用的选择性,放射性配体受体结合实验 动物实验和临床试验 证实长托宁主要选择性作用于M受体亚型M1、M3，对M2无明显作用 长托宁主要作用部位：
14、脑、腺体和平滑肌等 对心脏或神经元突触前膜M2受体无明显作用,长托宁与阿托品的药代动力学比较,药物,达峰时间（h）,半衰期（h）,分布,排泄,长托宁,0.56,10.34,广泛,代谢产物（尿、胆）,阿托品,0.68,3.75,广泛,50原形，50代谢（尿）,与阿托品相比，长托宁起效快、疗效强；副作用小；作用时间长、给药次数少；病程短、用药总量少,长托宁救治有机磷中毒的用法用量,中毒程度,首次用药剂量（mg/人）,重复用药剂量（mg/人）,长托宁,氯磷定,长托宁,氯磷定,轻 度,12,01000,1,0500,中 度,24,10001500,12,5001000,重 度,46,15002500,
15、23,10001500,停药及出院标准,中毒症状基本消失和全血ChE活力恢复至60%以上（含60%）,可停药观察 停药1224小时,如ChE活力仍保持在60%以上,可考虑出院,对症治疗,保持呼吸道通畅，维持正常心肺功能 肺水肿时用阿托品，休克时用升压药，脑水肿时用脱水剂和糖皮质激素治疗 抗心律失常及营养心肌治疗 正确氧疗，必要时气管插管或气管切开应用人工呼吸机治疗,血液净化治疗,血液净化的适应证 重度中毒症状伴有异常生命体征 中毒药物、毒物达致死量者 药物或者毒物种类剂量不明，患者处于昏迷状态 原有肝肾疾病或药物、毒物损害了正常排泄途径 中毒临床症状重，一般治疗无效 已知延迟性毒性的毒物中毒，
16、即使未出现重度中毒症状者,（2）血液灌流 血液直接接触由半透膜包着的吸附物质，使得有毒物质被吸收 进行中要使用抗凝剂 血液灌流的吸附物质为：含活性炭，离子及非离子交换树脂等 要补充相关血液成分 血液灌流更有效地清除脂溶性有毒物质如有机磷杀虫剂等,氨基甲酸酯类杀虫药中毒,以呋喃丹最常用，又名卡巴呋喃或虫螨威 具有选择性强、作用迅速、对人畜毒性 低的特点。 发病机制：与胆碱脂酶形成可逆性的复合物，即氨基甲酰化，失去水解乙酰胆碱 活力，导致蓄积产生相应临床表现。,其氨基甲酰化ChE易水解，使ChE活性于4小时左右自动恢复，故临床症状很轻且恢复较快。,临床表现,通过呼吸道和皮肤吸收，中毒后2-6小时发病；口服发病较快，可在10-30分钟内出现症状。 （1）轻度中毒 头痛、头晕、乏力、视力模糊、恶心、呕吐、流涎、多汗、食欲减退和瞳孔缩小。,（2）中度中毒 除上述症状外还有肌纤维颤动。 （3）多器官功能损害,诊断,接触史 临床表现 血ChE活力降低,治疗,（1）清除毒物 （2）阿托品 轻度1-2mg 中度5mg 重度10mg 胆碱酯酶复能药禁用,