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1、林可霉素及其他抗生素,晏晨阳,林可霉素及克林霉素,林可霉素,克林霉素,抗菌谱,抗菌谱：较窄 作用强：G+球菌、厌氧菌 、敏感的 G+杆菌、 无效： G-杆菌、支原体,抗菌机制,与核糖体50S亚基结合，阻止蛋白的合成 注意：林可霉素 + 红霉素 拮抗作用,体内过程,克林霉素较林可霉素口服吸收完全，生物 利用度高，菌群作用强，不受食物影响。 分布全身组织和体液，骨组织浓度更高， 能通过胎盘和乳汁，炎症时脑脊液中可达有 效治疗浓度。 克林霉素在肠道中的作用可持续5天,临床应用,厌氧菌等引起的口腔、腹腔、妇科的感 染； 需氧G+球菌引起的呼吸道、骨及软组织、 胆道感染、败血症、心内膜炎等。 金葡菌引起
2、的骨髓炎为首选药。,不良反应,消化系统反应：引起恶心、呕吐 过敏反应：皮疹、多形性红斑 长期应用出现菌群失调，伪膜性肠炎 肝功损害：引起黄疸、高胆红素血症和转氨酶升高 血液系统：引起血细胞减少、粒细胞减少,其他抗生素,万古霉素简介,是微生物发酵产生的天然抗生素 是第一个临床应用的糖肽类抗生素,也是糖肽类抗生素的代表药物 有50年临床应用经验,是治疗MRSA/MRCNS (耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌)感染的一线用药 迄今国内未发现对万古霉素耐药的葡萄球菌,抗菌谱,对绝大多数革兰阳性菌有很好的体外抗菌活性，包括： 葡萄球菌属 链球菌属 肠球菌属 革兰阳性杆菌 棒状杆菌 厌氧菌 艰难梭菌 对革兰阴
3、性菌没有活性,抗菌素作用机制,稳可信属快效杀菌剂 稳可信具有三重作用机制 1.抑制细菌细胞壁的合成 抑制细菌细胞壁粘肽链合成的第二步 与五肽末端氨基酸分子结合，阻断转肽交叉连接 转糖作用发生障碍 2. 影响细菌细胞膜的通透性 3. 抑制细菌孢浆中RNA的合成,药代动力学,原型经肾脏排泄，体内几乎不代谢 肾小球滤过：90% 80%-90%的药物在24h内排泄于尿中 血清蛋白结合率：55% 平均消除半衰期：4-6h,不良反应,与输注速率相关的不良反应 80ug/ml） 耳鸣、眩晕、高频听力丧失、会话听力下降、头痛、眼球震颤、平衡与共济失调 常用方案未见血浓80ug/ml，故耳毒性罕见 肾毒性 谷浓
4、15ug/ml：肾损害发生率增高 但评价肾损害时需考虑低血症及其它药物引起的肾毒性 为可逆性，通常为一过性增高血清肌酐值0.5-2.0mg/ml 与氨基糖苷肾毒性相比，稳可信肾毒性潜在可能性较低,国内葡萄球菌对万古霉素始终保持100%敏感率,1998-2006全国细菌耐药监测结果,1、李家泰, Allan J Weinstein, 杨敏等. 中国细菌耐药监测研究. 中华医学杂志 2001;81(1):8-16 2-7. 国家细菌耐药性监测中心监测数据总结,RESIST研究中3100株耐甲氧西林葡萄球菌对12种抗生素的耐药率,RESIST研究中207株甲氧西林敏感葡萄球菌对12种抗生素的耐药率,
5、RESIST研究的结论,3307株葡萄球菌中： 除一株MRCNS，所有菌株对万古霉素保持100%敏感 无论对甲氧西林耐药还是对甲氧西林敏感的葡萄球菌对替考拉宁存在不同程度耐药，尤其是凝固酶阴性葡萄球菌 MRCNS对替考拉宁的耐药性高，其中耐甲氧西林溶血性葡萄球菌(MRSH)对替考拉宁的耐药率高达48.2% 对甲氧西林敏感的溶血性葡萄球菌(MSSH)对替考拉宁的耐药率达38.5%,利奈唑胺耐药情况,利奈唑胺上市不久就发生耐药的报道 总体来说,利奈唑胺对于葡萄球菌和肠球菌保持较高的抗菌活性,报导的耐药菌株多为肠球菌,也有少数关于利奈唑胺对葡萄球菌不敏感的报导。8,临床适应症,适用于耐甲氧西林金黄色
6、葡萄球菌(MRSA)及其他细菌所致的感染： 败血症 感染性心内膜炎 骨髓炎 关节炎 灼伤、手术创伤等浅表性继发感染 肺炎 肺脓肿 脓胸 腹膜炎 脑膜炎,万古霉素治疗金葡菌菌血症和 心内膜炎的临床疗效,9 Ann Int Med 115:674 10 JAMA 238:1756 11 J Antimicrob Chemo 14:Suppl D:73 12 J Infect Dis 147:137 13 NEJM 262:49-55 14 Ann Int Med 97:330-338 15 Antimicro Agents and Chemo 23:36 16 Ann Int Med 97:344
7、,替考拉宁治疗重症感染的疗效,17 J Infect Dis 1987;155(2):187-91 18 Int J Antimicrob Agents 1994;4(Suppl 1):S1-S30 19 Clin Drug Invest 1996;12:80-7,替考拉宁治疗金葡菌 心内膜炎的疗效,20 J Antimicro Chemo 27(Suppl B):43 21 Antimicrob Agents S1 24 ICC 1993, Abstract 1223,万古霉素和替考拉宁的疗效比较,同属于糖肽类抗生素，具有相似的化学结构和抗菌谱 替考拉宁临床使用少，但金葡菌和凝固酶阴性葡萄球
8、菌对替考拉宁更易产生耐药 替考拉宁较高的蛋白结合率（90-97%) ,使感染部位无法达到有效的的药物浓度，导致对严重感染疗效不确切，需加大剂量 替考拉宁常规剂量临床疗效不理想（尤其在心内膜炎），加大剂量往往导致副反应增加 大量研究表明，稳可信与替考拉宁在引起皮疹，肾功能障碍等副反应方面无统计学差异；但替考拉宁引起的血小板减少症的发生率显著高于稳可信 对葡萄球菌和肠球菌的MIC值仍然有明显的优势,万古霉素和利奈唑胺治疗院内肺炎 疗效相当,在利奈唑胺提交给FDA的临床报告中详细描述了治疗医院内肺炎的临床研究.该研究用万古霉素和利奈唑胺进行对照显示万古霉素可评价临床疗效为60%,利奈唑胺可评价临床疗
9、效57%,安 全 性,万古霉素和替考拉宁安全性的比较,万古霉素和利奈唑胺安全性的比较,高纯度的万古霉素具有良好的安全性,由于万古霉素制剂的纯度显著提高，目前临床大量应用万古霉素，证实其肾毒性很少见,包括调整剂量后用于肾功能受损的病人，同时万古霉素的肾毒性具有可逆性。而有数据表明，利奈唑胺引起的严重不良反应血小板减少的病例高达35%,在肾功能损伤的病人应用利奈唑胺引起的血小板减少达65%, 。,利奈唑胺引起骨髓抑制的机制,可能有两个不同的机制 氯霉素样骨髓抑制导致贫血 免疫介导的作用导致血小板减少,美国FDA多次对利奈唑胺发出警告,2005年向辉瑞公司发出警告信 指出其广告和宣传材料夸大其词，暗
10、示比对照药万古霉素效果好，实际并无证据 没有明确指出利奈唑胺有骨髓抑制、乳酸酸中毒和无羟色胺综合征等严重不良反应 擅自扩大适应症，应明确利奈唑胺只能用于规定情况下治疗肺炎和皮肤感染 2007年FDA向医生发出警告 治疗导管相关感染的研究表明利奈唑胺治疗首次用药后84天内的死亡率21.5%(78/363)，而对照组为 16.0%(58/363)，差异有统计学意义，要求停止用于治疗导管相关感染,治 疗 指 南,治疗指南：耐甲氧西林葡萄球菌,治疗指南：耐青霉素的肺炎链球菌,卫生部关于加强抗菌药物 临床应用管理的通知,耐甲氧西林葡萄球菌发生率高的医疗机构,如果进行异物植入手术(如人工瓣膜植入,永久性心
11、脏起博器放置,人工关节置换等),可选用万古霉素预防感染.,总 结,万古霉素、利奈唑胺和替考拉宁分子结构比较,万古霉素是微生物发酵产生的天然抗生素,属糖肽类抗生素. 利奈唑胺是人工合成的抗菌药,属于噁唑烷酮类抗生素. 替考拉宁是微生物发酵产生的抗生素,属于糖肽类抗生素,万古霉素、利奈唑胺和替考拉宁抗菌谱比较,万古霉素、替考拉宁和利奈唑胺的抗菌谱相似，都是窄谱抗生素，治疗革兰阳性菌感染 金葡菌，包括MRSA 链球菌，包括PRSP 凝固酶阴性葡萄球菌，包括MRCNS 肠球菌，有少数耐药菌株,万古霉素、利奈唑胺和替考拉宁适应症的比较,稳可信是治疗导管相关血源性感染的标准治疗,万古霉素、利奈唑胺和替考拉宁耐药问题比较,万古霉素应用50年国内未发现葡萄球菌和链球菌耐药，国内肠球菌的耐药率也很低 替考拉宁临床上有部分葡萄球菌和肠球菌耐药 利奈唑胺刚上市不久就发现临床有耐药菌株,小 结,万古霉素临床应用50年，国内应用10多年 变化的是耐药细菌不断增多的趋势 不变的是万古霉素对革兰阳性菌强大的抗菌活性 国内葡萄球菌中未见耐药菌株 肺炎球菌中未见耐药菌株 国内临床分离的肠球菌对万古霉素耐药少见 对于怀疑耐甲氧西林葡萄球菌感染的患者，应首选万古霉素等糖肽类抗生素，对于肾功能损害的患者，应根据肌酐清除率调整用药方案，监测肾功能,