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1、第三章 外周神经系统药物 Peripheral Nervous System Drugs,内容包括：,第一节 拟胆碱药 第二节 抗胆碱药 第三节 拟肾上腺素药 第四节 组织胺H1受体拮抗剂 第五节 局部麻醉药,第一节 拟胆碱药 Cholinergic Drugs,N1位于神经节突触后膜，可引起自主神经节的 节后神经元兴奋，肾上腺素释放增加。,M受体，心脏活动抑制（M2），平滑肌收缩（M3） ，腺体分泌增加（M1、M3） ，瞳孔缩小（M3）等。 老年痴呆（M1）,N2受体位于骨骼肌终板膜，可引起运动终板电 位，导致骨骼肌收缩。,拟胆碱药指一类作用与乙酰胆碱相似的药物,直接拟胆碱药：作用并兴奋Ac
2、h-受体 (M 受体/N 受体) 间接拟胆碱药：抑制Ach-E，使Ach水解受到 抑制，增加内源性Ach在突触间隙中的量,分类,M受体激动剂 胆碱酯酶抑制剂,M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。 M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。 M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。,一、M受体激动剂 muscarinic receptor agonists,ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副
3、作用。 ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。 ACh化学稳定性差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。,一）人工合成的乙酰胆碱类似物,乙酰胆碱（ACh）,方法要点： 亚乙基上增加一个甲基取代，水解。 乙酰基氨乙酰基，酯基稳定性。,胆碱酯类M受体激动剂的构效关系,五原子规则,氨甲酰基取代使酯键稳定,S-异构体的活性大大高于R-异构体,二）生物碱类M受体激动剂,毛果芸香碱 ， Pilocarpine ，叔胺类化合物。在体内以质子化的季铵正离子为活性形式。两个手性碳，3S-cis。,用途：具缩瞳、降低眼内压作用（M1，M3）。 用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼
4、液治疗原发性青光眼,毛果芸香碱的稳定性,水解和3-差向异构，失活,毛果芸香碱的衍生药物,方法一：制成前药，生物利用度，化学稳定性,方法二：氨甲酸酯类似物 ，不易水解失活，长效,三）选择性M受体亚型激动剂,西维美林 Cevimeline （M1/M3 ） 2000年上市，口腔干燥症 呫诺美林 Xanomeline （M1 ），槟榔碱衍生物 阿尔茨海默病,二、乙酰胆碱酯酶抑制剂 Acetylcholinesterase Inhibitors,乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱的机理 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,ACh的生物合成、贮存、释放和摄取,乙酰胆碱的生物合成及
5、降解,乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制,ACh-AChE 可逆复合物,失活,复活,乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制,乙酸酯,几十毫秒,可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯的明 叔胺类：盐酸多奈哌齐 其他类,溴新斯的明 Neostigmine Bromide 溴化-N,N,N-三甲基-3-(二甲氨基)甲酰氧基苯铵 N,N,N-三甲基-3-(二甲氨基)甲酰氧基苯铵,用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。,溴新斯的明的发现,第一个用于临床的抗胆碱酯酶药，选择性，毒性，中枢副作用。,结构特点,中枢作用，稳定性，口服，注射。,代谢,主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵，具有
6、与Neostigmine相似但较弱的活性。,与胆碱酯酶的相互作用过程,氨基甲酸酯,几分钟,同型药物,溴新斯的明 Neostigmine Bromide,溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide,苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide,地美溴铵 Demecarium Bromide,非经典的抗胆碱酯酶药-抗AD药,他克林 Tacrine ，1993,多奈哌齐 Donepezil ，1997,卡巴拉汀 ，2000 Rivastigmine,非经典的抗胆碱酯酶药-抗AD药,加兰他敏 Galantamine,石杉碱甲 Huperzine A,美曲膦酯 Metrifonate
7、,敌敌畏 Dichlorvos，DDVP,不可逆,第二节 抗胆碱药 Anticholinergic Drugs,M受体拮抗剂 N受体拮抗剂,一、 M受体拮抗剂,muscarinic receptor antagonists,作用：抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。 分类： 1）天然茄科生物碱类及其半合成类似物 2）合成M受体拮抗剂,一）茄科生物碱类M受体拮抗剂,阿托品 Atropine,东莨菪碱 Scopolamine,山莨菪碱 Anisodamine,樟柳碱 Anisodine,硫
8、酸阿托品 Atropine Sulphate,1、托品（莨菪醇）和托品酸（莨菪酸）酯化,结构特点：,2、莨菪醇：氢化吡咯+哌啶； 2个C*，内消旋化，无旋光性,3、莨菪酸：1个C*，2个光学异构体,天然：S-(-)-托品酸 托品酸在分离提取过程中极易发生消旋化， 故 Atropine为外消旋体。 左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍 左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强850倍，毒性更大 所以临床用更安全、也更易制备的外消旋体。,化学性质：,1、叔胺：碱性较强，pKa为9.8，水溶液可使酚酞呈 红色,2、酯键：pH3.5-4.0稳定，碱性下分解成莨菪醇和 消旋莨菪酸,3、Vitali反应,茄科生物碱类中
9、枢作用：氧桥，羟基,阿托品 Atropine,东莨菪碱 Scopolamine,山莨菪碱 Anisodamine,樟柳碱 Anisodine,阿托品的半合成类似物,东莨菪碱的半合成类似物,支气管 胃肠道,二）合成M受体拮抗剂,药效基本结构：氨基乙醇酯 酰基上的大基团：阻断M受体功能,合成M受体拮抗剂的结构通式,由阿托品结构改造得到：叔胺类和季胺类,合成M受体拮抗剂的构效关系,n=2,酯基 醚 也可去掉,-OH -H -CH2OH -CONH2,苯环或碳环,叔胺或季胺 取代基： 甲基 乙基 丙基 异丙基 或形成杂环,格隆溴铵,奥芬那君,丙环定,托特罗定,托吡卡胺,异丙碘铵,发展方向：,M受体亚型
10、选择性拮抗剂,哌仑西平 Pirenzepine,替仑西平 Telenzepine,M1，治疗胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎,奥腾折帕 Otenzepad,喜巴辛 Himbacine,M2 ，窦性心动过缓，心传导阻滞,索非那新 Solifenacin,达非那新 Darifenacin,M3 ，尿频、尿失禁,二、 N受体拮抗剂,nicotinic receptor antagonists,N1受体拮抗剂，神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。 N2受体拮抗剂，神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运
11、动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。,神经肌肉阻断剂 neuromuscular blocking agents,去极化型肌松药，与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。 非去极化型肌松药，和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。 双重作用,生物碱类N受体拮抗剂 氯筒箭毒碱 四氢异喹啉类N受体拮抗剂 苯磺阿曲库铵 甾类N受体拮抗剂 泮库溴铵,一、
12、生物碱类：氯筒箭毒碱,临床上第一个非去极化型肌松药，作用较强，但毒副作用大，已少用。,结构特点： 1）双季胺结构 2）季胺N相隔1012 个原子 3）N原子处在氢化异 喹啉环上并连有苄基,苯磺阿曲库铵 Atracurium Besylate,避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其它神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷蓄积中毒问题。 作用强度约为氯筒箭毒碱的1.5倍。 起效快（12 min），维持时间短（约半小时），不影响心、肝、肾功能，无蓄积性，是比较安全的肌松药。,二）季胺类,“软药”,软药（soft drugs）：指本身具有治疗作用的药物，能根据预见的代谢途径和可控制的速度进行代谢分布，在发挥它的
13、治疗作用后即代谢为无毒物质排出体外的药物。与之相对的是硬药。,硬药（Hard drugs）：指具有发挥药物作用所 必需的结构特征的化合物，该化合物在生物体内 不发生代谢或转化，可避免产生某些毒性代谢产 物。,Hofmann消除反应,Atracurium 的主要代谢方式： a: Hofmann消除反应 b: 酯水解反应,Atracurium的同型药物,Atracurium分子结构中有4个手性中心，以1R-cis，1R -cis的顺苯磺阿曲库铵（Cisatracurium Besilate）活性最强，为Atracurium Besilate的3倍，无引起组胺释放和心血管副作用，已用于临床。,Atr
14、acurium的同型药物,多库氯铵,米库氯铵,起效快 维持短 短效,起效慢 维持长 长效,安全,泮库溴铵 Pancuronium Bromide,5雄甾烷双季铵衍生物 无雄性激素作用 起效快，时间长，安全 大手术辅助药首选药物,三）甾类,Pancuronium Bromide的同型药物,维库溴铵 Vecuronium Bromide,罗库溴铵 Rocuronium Bromide,哌库溴铵 Pipecuronium Bromide,瑞帕库溴铵 Rapacuronium Bromide,第三节 拟肾上腺素药,肾上腺素受体激动剂 adrenergic receptor agonists,结构：,胺
15、 邻苯二酚,通常称为：,儿茶酚胺类 拟交感胺类,a1受体激动剂：升高血压和抗休克 外周a2受体激动剂：治疗鼻粘膜充血、止血和降低眼压 中枢a2受体激动剂：降血压 b1受体激动剂：强心和抗休克 b2受体激动剂：平喘和改善微循环，及防止早产 b3受体激动剂：尚在研究中，临床有望用于治疗糖尿病和肥胖症,临床用途,根据作用方式的分类：,直接作用药：激动受体 间接作用药：影响肾上腺素的释放 混合作用药, -受体激动剂 b -受体激动剂,根据受体选择性的分类：,-和b-受体激动剂 1-和2-受体激动剂 选择性1-受体激动剂 外周2-受体激动剂 中枢2-受体激动剂 具有苯乙醇胺或其类似物苯基咪唑啉的基本结构
16、。,-受体激动剂,1-和2-受体激动剂：副反应大 1-受体激动剂：强心药 2-受体激动剂：舒张支气管平滑肌，临床主要用于平喘。少数品种因对子宫平滑肌或周围血管平滑肌作用较强，临床也用于抗早产及血管痉挛性疾病。 氨基上的取代基为异丙基、叔丁基和环戊基。,-受体激动剂,一、天然拟交感胺,去甲肾上腺素 ,用于治疗休克时的低血压,肾上腺素 , ，用于过敏性休克、心脏骤停,多巴胺 多巴胺受体，1，强心利尿，抗休克,结构：儿茶酚胺,缺点：不稳定，不宜口服，作用时间短, ，用于防治低血压，哮喘、鼻塞,性质相对稳定，口服有效，时效较长,非儿茶酚胺结构,麻黄碱,二、构效关系研究,1.-苯乙胺的结构，苯环和胺基相
17、隔2个碳原子，活 性最强。,2.苯环上酚羟基的存在一般使作用增强，作用时间缩短，且：,3，4-二羟基3-酚羟基 4-酚羟基无羟基,肾上腺素,麻黄碱,间羟胺,3. 羟基的数目影响中枢选择性。,肾上腺素,麻黄碱,间羟胺,极性 外周作用,极性 外周作用,极性 外周作用 中枢副作用,甲基苯丙胺 甲基安非他命 冰毒,极性 拟交感胺作用 中枢兴奋作用 ,4. 氨基的-C上的羟基带来药物的光学活性， R S,5. 氨基上的取代基体积大小与受体选择性有关 a. N-双取代活性，毒性 b. 取代基体积，2受体选择性,，,肾上腺素,去甲肾上腺素,异丙肾上腺素,6. 苯乙醇胺的-C上引入甲基苯丙醇胺类,稳定性，作用
18、时间,更大的取代基，作用 ，毒性,拟交感胺，中枢作用,7. 用其他环代替苯环，外周作用保持，中枢副作用减低,三、拟肾上腺素药的稳定性,稳定性低,稳定性高,稳定性低,稳定性高,体内稳定性,体外稳定性,消旋化,自动氧化,四、典型药物,一）肾上腺素 ephedrine,(R）-4-2-(甲氧基）-1-羟基乙基-1，2-苯二酚,稳定性,分子结构中具有儿茶酚（邻苯二酚）结构，性质不稳定，接触空气或受日光照射，极易被氧化变质，生成红色的肾上腺素红，进一步聚合成棕色多聚物。 制备注射剂时应加抗氧剂，避免与空气接触并避光保存。 去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺等分子结构中也具有儿茶酚结构，也易被氧化变质。,
19、易氧化性,消旋化反应,肾上腺素水溶液在室温放置或加热后，易发生消旋化反应，使活性降低。 pH4以下消旋化反应速度较快。,代谢,合成：手性拆分,用途,肾上腺素对和受体均有较强的激动作用，主要用于治疗过敏性休克、心脏骤停的急救、支气管哮喘等。 肾上腺素口服无效，常用剂型为盐酸肾上腺素注射液。,地匹福林 Dipivefrin： 稳定性增强 透膜吸收改善 作用时间延长 治疗开角型青光眼,肾上腺素的前药化,二）盐酸麻黄碱 ephedrine hydrochloride,(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐,特点,属于混合作用型药物 苯环上不带有酚羟基，不受COMT的影响，虽作用强度较肾上腺素
20、为低，但作用时间比后者大大延长，且具有较强的中枢兴奋作用。 a-碳上带有一个甲基，空间位阻不易被MAO代谢脱胺，也使稳定性增加，作用时间延长。但a-碳上烷基亦使活性降低，中枢毒性增大。 有2个手性中心，4个光学异构体,麻黄碱的绝对构型为1R2S，是四个异构体中活性最强的，为临床主要药用异构体。 伪麻黄碱的绝对构型为1S2S，没有直接激动肾上腺素受体作用，只有间接作用，但中枢副作用也较小，有些复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂。,冰毒原料，麻黄素管理办法,混合作用型药物，对和受体均有激动作用，用于支气管哮喘，过敏性反应、低血压等。具有中枢不良反应。,用途,解释,外周作用,中枢作用,内容小结,拟胆碱药
21、,抗胆碱药,胆碱受体激动剂：,胆碱酯酶抑制剂：,M受体拮抗剂,N受体拮抗剂,简单构效关系、代表药,机制、分类、代表药,生物碱类：阿托品、结构、性 质、构效关系,合成类：结构通式、构效关系、 代表药,生物碱类：代表药，结构特点,合成类：异喹啉类、甾类、软药,拟肾上腺素药,结构类型、与药效及稳定性的关系 构效关系 稳定性：体内（COMT、MAO） 体外（自动氧化、消旋化） 典型药物：肾上腺素、麻黄碱,第四节 组胺H1受体拮抗剂 Histamine H1 Receptor Antagonists,组胺酸脱羧酶,Histamine,H1受体 支气管和胃肠道平滑肌痉挛，毛细血管扩张，管璧 通透性增加，腺
22、体分泌增多导致红肿，变态反应 H2受体 激活腺苷酸环化酶，产生环磷酸腺苷与钙离子激活 胃璧细胞的质子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶，溃疡 H3受体 分布在中枢，参与血压、心率和体温的控制,Histidine,分类,乙二胺类H1受体拮抗剂,具有如下基本结构，式中Ar可为苯基、对位取代苯基或噻吩基；Ar常为苯基或2-吡啶基，R及R常为甲基，也可环合成杂环。 抗组胺作用弱于其他结构类型，并具有中等程度的中枢镇静作用，还可引起胃肠道功能紊乱，局部外用可引起皮肤过敏。 代表药，表3-9,氨基醚类H1受体拮抗剂,第一代氨基醚类H1受体拮抗剂有明显的中枢镇静作用和抗胆碱作用，常见嗜睡、头晕、口干等不良反应，但胃肠道
23、反应的发生率较低。部分药物在常用量时就可治疗失眠。 对于两个芳基不同的氨基醚类手性药物，其S构型体的活性通常高于R构型体。 第二代氨基醚类，氯马司汀，司他斯汀，非镇静。,氨基醚类中非镇静性抗组胺药，对外周H1受体有较高的选择性，属于第二代抗组胺药。,氯马斯汀 Clemastine,司他斯汀 Setastine,丙胺类H1受体拮抗剂,与乙二胺类、氨基醚类、三环类等传统抗组胺药相比，丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，产生嗜睡现象较轻。 代表药，表3-11 第二代，不饱和类似物,N，N-二甲基-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐，又名扑尔敏。 S-构型的活性强，急性毒性小。 临床主要用于
24、过敏性鼻炎，皮肤粘膜的过敏，荨麻疹，血管舒张性鼻炎，枯草热，接触性皮炎以及药物和食物引起的过敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、多尿等。,马来酸氯苯那敏 Chlorphenamine Maleate,合成,烯丙酸基使其具有相当的亲水性而难以进入中枢神经系统，故无镇静作用。 E型（反式）异构体的活性大大高于Z型（顺式）体。,阿伐斯汀 Acrivastine,三环类H1受体拮抗剂,将上述各类分子中的两个芳环的邻位相互连结，即构成三环类。 代表药，表3-12,氯雷他定 loratadine,4-（8-氯-5,6-二氢-11H-苯并5,6-环庚烷1,2-b吡啶-11-亚基）-1-哌啶羧酸乙酯 为强效选择性H
25、1受体拮抗剂，但没有抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药。 与其他三环类抗组胺药的主要区别是，用中性的氨基甲酸酯代替了碱性叔胺结构，此变化被认为直接导致其中枢镇静作用的降低。,合成,哌嗪类 H1受体拮抗剂,除具有较强的H1受体拮抗剂作用外，又各有特点，有的有平喘效果；有的具有抗晕动作用；还有的具有钙离子通道阻断作用。 代表药，表3-13,盐酸西替利嗪 Cetirizine Hydrochloride,2-4-（4-氯苯基）苯基甲基-1-哌嗪基乙氧基乙酸二盐酸盐 由于Cetirizine易离子化，不易透过血脑屏障，进入中枢神经系统的量极少，属于非镇静性抗组胺药，是第二代
26、抗组胺药的代表药物之一。,合成,哌啶类H1受体拮抗剂,新型抗组胺药 优点：选择性外周H1受体拮抗剂，非镇静性 缺点：心脏毒性，咪唑斯汀除外 代表药，表3-14,咪唑斯汀 Mizolastine,2-1-1-（4-氟苯基）甲基-1H-苯并咪唑-2-基哌啶基-4-基甲基氨基嘧啶-4（3H）-酮,不具中枢镇静作用，优于其他第二代H1受体拮抗剂 双重作用：组胺H1受体拮抗剂；有效抑制其它炎性介质的释放。 不良反应极少，无显著的抗胆碱能样作用，对体重的影响极弱，特别是当剂量增加达推荐剂量的4倍也未发现明显的心脏副作用。 主要代谢途径为在肝中的葡萄糖醛酸化，不经450代谢，且其代谢物无抗组胺活性。,合成,
27、根据结构，分为六个结构类型 根据中枢作用，分为经典的和非镇静性的 以80年代为界限，分为第一代和第二代,研究方向： 改善中枢抑制的副作用 增加受体选择性,限制药物进入中枢和提高药物对H1受体的选择性，使设计和寻找新型抗组胺药的指导思想，并由此发展出了非镇静性（Nonsedative）H1受体拮抗剂。 前述的Clemastine（氨基醚类）、Acrivastine（丙胺类）、Loratadine（三环类）和Cetirizine（哌嗪类）都属于非镇静性H1受体拮抗剂。 Acrivastine和Cetirizine是通过引入亲水性基团使药物难以通过血脑屏障进入中枢，克服镇静作用的。而Clemasti
28、ne和Loratadine是对外周H1受体有较高的选择性，避免中枢副作用。其它的非镇静性抗组胺药大多属于哌啶类选择性外周H1受体拮抗剂。,第五节 局部麻醉药 Local anesthetics,定义 局部麻醉药是指当局部使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传递的药物 结构分类 酯类，酰胺类，氨基醚类，氨基酮类，氨基甲酸酯类，脒类等 发展过程体现了剖析活性天然产物分子结构，通过结构简化、作用优化、类型衍化，进行药物化学研究的思路,一、局部麻醉药的结构类型,一）酯类,两个酯基水解,均无局麻作用,甲氧羰基并非活性所必须的基团 苯甲酸酯是必要基团,莨菪烷双环结构并不是必须的,有局麻作用,打开四氢吡咯环，
29、保留苯甲酸酯结构,合成苯甲酸酯类,解决水溶性问题,Procaine Hydrochloride,二)酰胺类局部麻醉药,在前述酯类局麻药中，一个芳香酸通过酯键连结一个含氮侧链。用酰胺键来代替酯键，并将胺基和羰基的位置互换，使氮原子连接在芳环上，羰基为侧链一部分，就构成了酰胺类局部麻醉药的基本结构。 Lidocaine的发现源于人们对生物碱芦竹碱的化学结构研究 。 表3-16,三)氨基醚类局部麻醉药,普莫卡因 Pramocaine,奎尼卡因 Quinisocaine,四）氨基甲酸酯类局部麻醉药,地哌冬 Diperodon,卡比佐卡因 Carbizocaine,五）脒类局部麻醉药,非那卡因 Phen
30、acaine,二、局部麻醉药的结构与作用,局麻药结构包括三个部分：亲脂性芳香环；中间连接功能基；亲水性胺基 亲脂性芳环部分保证药物分子具有相当的脂溶性。亲水性胺基部分通常为叔胺结构（因其刺激性较轻），既保证药物分子具有一定水溶性以利转运，也提供了与Na+通道受点部位结合的结构基础 局部麻醉药通过稳定神经细胞膜上Na+通道，降低神经细胞兴奋性，从而阻断神经冲动传导,局麻药的解离与其作用,局麻药与受体结合作用及芳环取代基的影响,丁卡因和酰胺类可形成两性离子,三、局部麻醉药的构效关系,一）盐酸普鲁卡因 Procaine Hydrochloride,4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐，又名盐酸
31、奴佛卡因,四、典型药物,含有酯基，水解后麻醉作用消失。 在体内的代谢过程也主要为水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇。 酸、碱和体内酯酶均能促使其水解。在碱性溶液中比酸性溶液中更易水解。,不稳定性：水解、易被氧化,含芳伯氨基，显芳香第一胺类反应 在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐，加碱性-萘酚试液，生成猩红色偶氮颜料。 芳伯氨基的氧化是其变色的原因。 其氧化受pH和温度的影响。 酸性溶液中较稳定，碱性溶液中较易氧化。 温度高，氧化增多。 紫外光、空气中的氧、重金属离子均可加速其氧化变色。,对易水解、易氧化性加以改善，可增强并延长其局麻作用，表3-15 苯环上取代基变化：空间障碍和电性因素的综合效应
32、酯键变化：换以对水解作用较稳定的功能基，产生了酰胺类，氨基醚类，氨基酮类，氨基甲酸酯类，脒类等多种结构类型的局麻药 氨烷基侧链变化 ：主要为空间效应,二）盐酸利多卡因 Lidocaine Hydrochloride,N-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺盐酸盐一水合物 用作局部麻醉药。还静脉注射用于治疗室性心动过速和频发室性早搏，是治疗室性心律失常和强心苷中毒引起的心律失常的首选药物。还可用于顽固性癫痫、功能性眩晕症以及各种疼痛的治疗。,比普鲁卡因 作用强，维持长，毒性大。原因：,酰胺 两个甲基,比普鲁卡因更稳定，原因：,水解稳定性 氧化稳定性,代谢途径,内容小结,H1受体拮抗剂 临床应用 分类及代表药 马来酸氯苯那敏（结构，命名）,局部麻醉药 分类及代表药 基本骨架和构效关系 普鲁卡因、利多卡因（结构，命名，稳定性，合成）,