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1、第十一章 吩噻嗪类抗精神病药物的分析,第一节 基本结构与主要性质,一、基本结构,共同点： （1）硫氮杂蒽母核 （2）两个杂原子多环共轭体系，UV吸收 （3）S易被氧化成砜或亚砜 （4）与金属离子络合，生成有色物,2位为电负性较大的基团 10位为碱性侧链,不同点：,丙嗪,氯丙嗪,异丙嗪,氟奋乃静,一、结构分析,二、主要理化性质,性状：白色粉末，其盐酸盐易溶于水。 还原性： S被氧化生成砜或亚砜。 碱性：母核上氮碱性极弱，10位侧链烃胺（二甲胺基）或哌嗪基碱性较强。 与金属离子络合：利用S与金属离子络合。 紫外光谱特征：205nm、254nm、300nm,第二节 鉴别试验,一、化学法,（一）与生物
2、碱沉淀剂反应 10位含氮取代基有碱性，可与生物碱沉淀剂反应。测定生成物的熔点，可鉴别本类药物及其制剂。 如,盐酸氯丙嗪,三硝基苯酚,重结晶,熔点175179,（二）氧化显色反应,氧化剂：H2SO4、溴水、FeCl3、H2O2,一、化学法,如： 盐酸氯丙嗪+硝酸 红色，渐变黄色 盐酸异丙嗪+硝酸 红色 加热变橙黄色 盐酸异丙嗪+硫酸 樱桃红色 变深,一、化学法,（二）氧化显色反应,红色,（三）与钯离子配合呈色反应,一、化学法,不受氧化产物亚砜和砜的干扰，专属性强,（四）含卤素取代基反应,一、化学法,1.焰色反应,奋乃静2位的氯元素,显绿色,2. 氟元素,一、化学法,（四）含卤素取代基反应,与硝酸
3、银的沉淀反应 与二氧化锰等氧化剂的氧化还原反应,一、化学法,（五）氯化物的鉴别反应,1. 特征紫外吸收 三个峰：205、254、300nm附近 两个谷：220、280nm附近 被氧化则有四个吸收峰 可判断有无氧化物,二、光谱法,1. 特征紫外吸收 三个峰：205、254、300nm附近 两个谷：220、280nm附近 被氧化则有四个吸收峰 可判断有无氧化物,二、光谱法,1. 吩噻嗪 2. 一氧化产物 3. 二氧化产物,二、光谱法,二、光谱法 2. 红外分光光度法 三、色谱法 TLC HPLC,第三节 有关物质检查,吩噻嗪类药物的有关物质 残留的原料及中间产物 副产物 药物的氧化产物,一、盐酸氯
4、丙嗪及其制剂的有关物质检查,（一）合成路线 与有关物质 1.合成路线,一、盐酸氯丙嗪及其制剂的有关物质检查,（一）合成路线与有关物质 2.有关物质 中间产物：3-氯二苯胺、2-氯-10H-吩噻嗪,烷基化物,氧化产物,一、盐酸氯丙嗪及其制剂的有关物质检查,（二）有关物质检查方法 1.原料药有关物质检查 HPLC 采用主成分自身对照法 2.糖衣片有关物质检查 HPLC 3.注射液有关物质检查,二、奋乃静及其制剂有关物质检查,（一）合成路线与有关物质,二、奋乃静及其制剂有关物质检查,（二）有关物质检查方法 HPLC 限度：单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积0.5倍（0.5%），各杂质峰面积和不得
5、大于对照溶液主峰面积的2倍（2.0%）。,酸碱滴定法 分光光度法： 钯离子比色法 紫外分光光度法 色谱分析法：HPLC,第四节 含量测定,一、酸碱滴定法,（一）非水溶液滴定法 10位含氮取代有碱性，可采用本法测定本类药物及其盐酸盐原料药的含量。 如盐酸氯丙嗪的含量测定,一、酸碱滴定法,（二）乙醇-水溶液中的氢氧化钠滴定法 盐酸盐水溶液显酸性，在乙醇-水溶液中，可采用氢氧化钠滴定液测定其含量。 电位法指示终点 第一个等当点：H+ + Cl-+ NaOHH20+ NaCl 第二个等当点：BH+ + Cl-+ NaOHB + H20+ NaCl,1. 直接紫外法：如盐酸异丙嗪片 操作：取10片除去糖
6、衣后，精称，研细 称取粉未适量 加水、盐酸溶解 过滤，取滤液于249nm处测定,二、UV法,已知： 盐酸异丙嗪 =910,即可计算 优点：不需标准品 缺点：仪器精度要求高 测定中注意：避光、防止氧化。,二、UV法,2. 提取后紫外法（如盐酸氯丙嗪注射液） 本品置分液漏斗中，氨水碱化，乙醚提取 乙醚提取液 盐酸（0.1mol/L）萃取 稀释成0.005% 2541nm处测定,二、UV法,已知： 盐酸氯丙嗪 =915 讨论： 本品含有抗氧剂维生素C 不经提取可以选择299nm波长测定,二、UV法,3. 提取后双波长测定法 如盐酸氯丙嗪注射液（USP） 本品置分液漏斗中，氨水碱化，用乙醚提取 乙醚提
7、取液 用盐酸（0.1mol/L）萃取并稀释至一定刻度 对照溶液： 取盐酸氯丙嗪对照品用盐酸（0.1mol/L）配成8g/ml 测定：254nm、277nm处测定,二、UV法,（1）原理 在待测组分（a）的最大吸收波长（测定波长，1）处测定待测组分和干扰组分（b）吸收度的总和；另选一适当波长（参比波长，2）测定吸收度，并使干扰组分在测定波长和参比波长处的吸收度相等，即 ，而待测组分在这两个波长处吸收度的差值足够大。,（2）定量依据 样品在二波长下吸收度差值（A）：,吸收度差值（A）仅与待测组分的浓度有关，而与干扰组分无关，干扰组分的干扰被消除。,（3）必要条件 干扰组分在两个波长处吸收度相等 待
8、测组分在两个波长处吸收度相差足够大,氯丙嗪：入max 254nm、277nm无吸收 氧化产物：入254nm、277nm均有吸收 且氧化产物：A254（氧）=A277（氧）,二、UV法,4. 二阶导数分光光度法 盐酸氯丙嗪注射液 抗氧剂维生素C的二阶导数光谱近似为接近基线的一条直线，不干扰盐酸氯丙嗪的测定 因此盐酸氯丙嗪可从其二阶导数光谱量取峰266nm谷254nm距离，标准曲线法定量,红色max500nm左右,5. 钯离子比色法 吩噻嗪类药物与金属离子（如Pd2+） 在适当pH下形成有色络合物，比色测定,讨论： （1）钯离子试剂： PdCl2和十二烷基硫酸酯钯盐。 PdCl2形成络合物水中溶解
9、度小， 十二烷基硫酸酯钯盐络合物溶解大， 吸收强度大（约2倍）。 （2）本法优点：氧化产物不干扰。,5. 钯离子比色法,三、HPLC法,1. 反相高效液相色谱法 （1）特点 8090%反相色谱分离，最常用ODS 仅2550%硅醇基硅烷化 分离极性特别是碱性药物，裸露硅醇基和碱性药物吸附或离子交换，色谱峰拖尾，tR过长或死吸附。,三、HPLC法,（2）三种主要方法 a、加扫尾剂法 以ODS为固定相 流动相中加入扫尾剂 抑制或掩蔽游离硅醇基活性 最常用是三乙胺（TEA）,三、HPLC法,b、硅胶作固定相法 普通硅胶柱上 碱性成分与硅醇基相互作用 流动相：高浓度极性有机溶剂 碱性水相缓冲液 分离碱性药物,三、HPLC法,c、金刚烷基硅烷化硅胶作固定相法： 一根根短的烃链（乙基）连着的烃球（金刚烷）将硅胶表面上的硅醇基全部覆盖 使其不能与极性物质作用,三、HPLC法,2. 离子对色谱法 在流动相中加入与呈解离状态的待测组分离子电荷相反的离子对试剂，使之与待测组分离子形成离子对，增加待测组分在非极性固定相中的分配，从而改善其色谱保留与分离行为。 庚烷磺酸钠、十二烷磺酸钠,小结,掌握：吩噻嗪类药物的结构、性质和分析 测定方法 熟悉：吩噻嗪类药物的鉴别试验及有关物 质检测的方法 了解：吩噻嗪类药物的性状临床特性及其 体内药物分析,